Ácidos nucleicos - DNA & RNA

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Carlos Capela 
Ácidos Nucleicos página 1 de 60 
ÁCIDOS NUCLEICOS 
ÁCIDOS NUCLEICOS ................................................ 1 
A. INTRODUÇÃO ......................................................... 4 
1. OS NUCLEÓTIDOS ......................................................... 4 
1.a. Estrutura dos Nucleótidos....................................................... 4 
1.A.I. AS BASES NITROGENADAS .............................................................. 4 
1.A.II. AS PENTOSES ................................................................................... 4 
1.A.III. O FOSFATO ...................................................................................... 4 
1.b. Principais funções dos Nucleótidos........................................ 4 
2. O DNA........................................................................... 4 
2.a. A Ligação Fosfodiéster ........................................................... 4 
2.b. A Estrutura do DNA................................................................ 4 
1.B.I. ESTRUTURA PRIMÁRIA .................................................................... 4 
1.B.II. ESTRUTURA SECUNDÁRIA – A DUPLA HÉLICE ............................... 4 
1.B.III. ESTRUTURA TERCIÁRIA................................................................... 4 
2.c. Organização do Material Genético Eucariótico .................... 4 
2.C.I. AS HISTONAS ................................................................................... 4 
2.C.II. OS NUCLEOSSOMAS......................................................................... 4 
2.C.III. NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO DO DNA................................................. 4 
3. O RNA........................................................................... 4 
3.a. A Estrutura do RNA ................................................................ 4 
3.A.I. ESTRUTURA PRIMÁRIA.................................................................... 4 
3.A.II. ESTRUTURA SECUNDÁRIA ............................................................... 4 
3.A.III. ESTRUTURA TERCIÁRIA................................................................... 4 
3.b. Tipos de RNA........................................................................... 4 
3.B.I. RNA RIBOSSÓMICO – RRNA........................................................... 4 
3.B.II. RNA DE TRANSFERÊNCIA – TRNA ................................................. 4 
3.B.III. RNA MENSAGEIRO – MRNA ........................................................... 4 
 
 
 
 
 
 
 
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B. METABOLISMO DOS NUCLEÓTIDOS ..................... 4 
1. BIOSSÍNTESE DOS NUCLEÓTIDOS................................. 4 
1.a. Síntese dos nucleótidos com purinas ...................................... 4 
1.A.I. SÍNTESE DE IMP .............................................................................. 4 
1.A.II. SÍNTESE DE AMP E GMP................................................................ 4 
1.A.III. SÍNTESE DOS NUCLEÓSIDOS DI- E TRIFOSFATO PÚRICOS................ 4 
1.A.IV. REGULAÇÃO DA SÍNTESE................................................................. 4 
1.b. Síntese dos nucleótidos com pirimidina ................................. 4 
1.B.I. SÍNTESE DO UMP ............................................................................ 4 
1.B.II. SÍNTESE DE CMP............................................................................. 4 
1.B.III. REGULAÇÃO DA SÍNTESE ................................................................ 4 
1.c. Formação dos desoxirribonucleótidos ................................... 4 
1.C.I. FORMAÇÃO DA DTMP..................................................................... 4 
1.d. Síntese das Coenzimas Nucleotídicas ..................................... 4 
1.D.I. NAD+ E NADP+ ............................................................................... 4 
1.D.II. FAD ................................................................................................. 4 
1.D.III. COA ................................................................................................. 4 
1.e. Inibidores ................................................................................. 4 
1.E.I. SULFAS ............................................................................................. 4 
1.E.II. METOTREXATO ............................................................................... 4 
2. CATABOLISMO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS E 
NUCLEÓTIDOS........................................................................ 4 
2.a. Catabolismo dos Ácidos Nucleicos, Nucleótidos e 
Nucleósidos ........................................................................................ 4 
 
2.b. Catabolismo das bases púricas ............................................... 4 
2.c. Catabolismo das bases pirimídicas ......................................... 4 
3. DOENÇAS ....................................................................... 4 
3.a. Alterações do metabolismo das purinas ................................. 4 
3.A.I. A GOTA ............................................................................................ 4 
3.A.II. A SÍNDROME DE LESCH-NYHAN ..................................................... 4 
3.A.III. IMUNODEFICIÊNCIA ASSOCIADA A DEFEITOS NA DEGRADAÇÃO DE 
NUCLEÓTIDOS DE PURINA ................................................................................ 4 
 
3.b. Alterações do metabolismo das pirimidinas ........................... 4 
3.B.I. ACIDÚRIA ORÓTICA HEREDITÁRIA ................................................ 4 
 
 
 
 
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C. BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS NUCLEICOS E 
TRANSFERÊNCIA DA INFORMAÇÃO GENÉTICA. .......... 4 
1. REPLICAÇÃO DO DNA .................................................. 4 
1.a. Iniciação .................................................................................. 4 
1.b. Elongação ................................................................................ 4 
1.c. Terminação .............................................................................. 4 
2. TRANSCRIÇÃO DO DNA................................................ 4 
2.a. Iniciação .................................................................................. 4 
2.b. Elongação ................................................................................ 4 
2.c. Terminação .............................................................................. 4 
2.d. Maturação do mRNA ............................................................... 4 
3. TRADUÇÃO – A SÍNTESE DE PROTEÍNAS ..................... 4 
3.a. Introdução ............................................................................... 4 
3.b. O código genético .................................................................... 4 
3.B.I. CARACTERÍSTICAS DO CÓDIGO GENÉTICO ..................................... 4 
3.c. Componentes necessários à tradução..................................... 4 
3.C.I. OS AMINOÁCIDOS: .......................................................................... 4 
3.C.II. O RNA DE TRANSFERÊNCIA:.......................................................... 4 
3.C.III. O RNA MENSAGEIRO: .................................................................... 4 
3.C.IV. RIBOSSOMAS: .................................................................................. 4 
3.C.V. FACTORES PROTEICOS: .................................................................. 4 
3.C.VI. FONTES DE ENERGIA ....................................................................... 4 
3.d. Etapas da Biossíntese Proteica:.............................................. 4 
3.D.I. ACTIVAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS:.................................................... 4 
3.D.II. INICIAÇÃO DA CADEIA: ................................................................... 4 
3.D.III. ELONGAÇÃO DA CADEIA:................................................................ 4 
3.D.IV.TERMINAÇÃO DA CADEIA POLIPEPTÍDICA:.................................... 4 
3.D.V. MODIFICAÇÕES PÓS-TRANSLACIONAIS ......................................... 4 
 
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A. INTRODUÇÃO 
 
São as moléculas com a função de armazenamento e expressão da informação 
genética. 
 
 
 
Existem basicamente 2 tipos de ácidos nucleicos: 
O Ácido Desoxirribonucleico – DNA 
O Ácido Ribonucleico – RNA 
Os ácidos nucleicos são macromoléculas formadas pela ligação tipo fosfodiéster 
entre 5 nucleótidos diferentes. Podem-se encontrar tanto na forma livre como 
associados a proteínas (histonas e protaminas). 
 
 
 
Cromossoma
Genes
Dupla Hélice de DNA
Sequência 
reguladora 
IntrõesExões
Transcrição do DNA 
Splicing do RNA
Tradução
RNA
Proteína
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1.OS NUCLEÓTIDOS 
São as unidades fundamentais dos ácidos nucleicos. Ligam-se uns aos outros 
através de ligações fosfodiéster, formando cadeias muito longas com milhões de 
resíduos de comprimento. 
Além de participarem da estrutura dos ácidos nucleicos, os nucleótidos actuam 
também como componentes na estrutura de coenzimas importantes no metabolismo 
oxidativo da célula, e como forma de energia química – ATP, por exemplo. 
Actuam ainda como activadores e inibidores importantes em várias vias do 
metabolismo intermediário da célula. 
 
 
1.a. Estrutura dos Nucleótidos 
 
Os nucleótidos são moléculas formadas por: 
• Uma pentose; 
• Uma base nitrogenada; 
• Um ou mais grupos fosfato. 
Ao conjunto formado pela pentose e pela base azotada dá-se 
o nome de Nucleósido. 
 
1.a.i. AS BASES NITROGENADAS 
Pertencem a 2 famílias de compostos, e são 5 no total: 
• Bases Púricas, ou Purinas (anel duplo): Adenina e Guanina; 
• Bases Pirimídicas, ou Pirimidinas (anel simples): Citosina, Timina e Uracilo. 
Tanto o DNA como o RNA possuem as mesmas bases púricas, e a citosina como 
base pirimídica. 
A timina existe apenas no DNA, e no RNA, é substituída pela uracilo – que possui 
um grupo metil a menos. 
Em alguns tipos de DNA virais e no RNA de transferência podem aparecer bases 
incomuns. 
As bases azotadas unem-se ao carbono 1 das pentoses por ligações covalentes. 
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1.a.ii. AS PENTOSES 
A adição de uma pentose a uma base nitrogenada produz um nucleósido. Os 
nucleósidos de A, C, G, T e U são denominados, respectivamente, Adenosina, Citosina, 
Guanosina, Timidina e Uridina. 
Se o açúcar em questão é a Ribose, temos um ribonucleósido, característico do 
RNA. 
Se o açúcar é a desoxirribose – 1 hidroxilo (-OH) a menos em C2 – temos um 
desoxirribonucleósido, característico do DNA. 
A ligação com a base nitrogenada ocorre sempre através do hidroxilo do carbono 
anomérico da pentose. 
 
 
 
 
 
DNA RNA 
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1.a.iii. O FOSFATO 
A adição de um ou mais radicais fosfato à pentose, através de uma 
ligação tipo éster com o hidroxilo do carbono 5 da mesma, dá origem aos 
Nucleótidos. 
Os grupos fosfato são responsáveis pelas cargas negativas dos 
nucleótidos e dos ácidos nucleicos. 
A adição do segundo ou terceiro grupo fosfato ocorre em sequência, dando origem 
aos nucleótidos di e trifosfatados. A função principal destes nucleótidos di e 
trifosfatados é armazenar energia. 
 
 
1.b. Principais funções dos Nucleótidos 
 
• Metabolismo energético – os nucleótidos entram na constituição do ATP, que 
é a principal forma de energia química para as células. Este está envolvido na 
contracção muscular, no transporte activo e na manutenção de gradientes 
iónicos; 
• Unidades monoméricas dos Ácidos Nucleicos; 
• Mediadores fisiológicos – nucleósidos e nucleótidos servem como mediadores 
fisiológicos de processos metabólicos chave, como por exemplo, a adenosina é 
importante no controlo do fluxo sanguíneo; 
• Função de Percursor – alguns nucleótidos são percursores para a formação de 
cofactores; 
• Componente de Coenzimas – o AMP é um componente das coenzimas NAD+, 
NADP+, FAD, suas formas reduzidas, e coenzima A. 
• Intermediários activados – os nucleótidos também servem como 
transportadores de intermediários activados necessários para várias reacções. 
Por ex: a UDP-glicose é um intermediário chave para a síntese de glicogénio e 
de glicoproteínas; 
• Efectores Alostéricos – muitas das etapas reguladoras das vias metabólicas são 
controladas pelas concentrações intracelulares de nucleótidos. 
 
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2.O DNA 
Está presente no núcleo das células eucarióticas, nas mitocôndrias, nos cloroplastos, 
e no citosol das células procarióticas. 
Nas células germinativas e no óvulo fertilizado, dirige todo o desenvolvimento do 
organismo, a partir da informação contida na sua estrutura. É duplicado cada vez que a 
célula somática se divide. 
O DNA é um polidesoxirribonucleótido formado por milhares de nucleótidos 
ligados entre si através de ligações fosfodiéster 3’-5’. 
 
 
2.a. A Ligação Fosfodiéster 
 
Ocorre entre o fosfato do carbono 5 da pentose de um nucleótido e o hidroxilo do 
carbono 3 da pentose do nucleótido seguinte. A cadeia resultante é bastante polar, e 
possui: 
• Uma extremidade 5’ Fosfato, do carbono 5 da pentose, livre; 
• Uma extremidade 3’ Hidroxilo, do carbono 3 da pentose, livre 
Por convenção, as bases de uma sequência são sempre descritas da extremidade 5’ 
para a extremidade 3’. 
As ligações fosfodiéster podem ser quebradas enzimaticamente por enzimas 
chamadas Nucleases, que se dividem em: 
• Endonucleases – quebram ligações no meio da molécula; 
• Exonucleases – quebram ligações nas extremidades da molécula. 
 
 
2.b. A Estrutura do DNA 
 
1.b.i. ESTRUTURA PRIMÁRIA 
A estrutura primária é a sequência de nucleótidos que o formam. A sequência das 
bases é característica de um ácido nucleico, pois é nela que reside a informação 
genética. 
 
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1.b.ii. ESTRUTURA SECUNDÁRIA – A DUPLA HÉLICE 
Na dupla hélice do DNA, descrita pela primeira vez por Watson e Crick, as cadeias 
da molécula dobram-se em torno de um eixo comum e de modo antiparalelo – a 
extremidade 5’ de uma cadeia está emparelhada com a extremidade 3’ da outra cadeia. 
No tipo mais comum de hélice – “B” – o esqueleto hidrofílico dos fosfatos e 
pentoses fica na parte externa, enquanto que as bases hidrofóbicas, fixadas a este 
esqueleto, ficam no lado interno da estrutura. 
 
 
 
Existe uma complementaridade de Bases entre as cadeias da molécula do DNA. 
Assim, temos sempre emparelhadas: 
• Adenina com Timina → A-T 
• Citosina com Guanina → C-G 
 
 
 
As bases mantém-se emparelhadas devido à formação de pontes de hidrogénio, 2 
entre “A” e “T” e 3 entre “C” e “G”. 
 
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Existem 3 formas estruturais de DNA: 
A forma “B” – descrita por Watson e Crick em 1953 e já citada acima, é a forma 
mais comum; a hélice tem rotação para a direita, com 10 resíduos por volta e com 
planos de bases perpendiculares ao eixo helicoidal. 
A forma “A” – Obtida pela desidratação moderada da forma “B”, também possui 
rotação para a direita, mas possui 11 resíduos por volta e as bases estão num ângulo de 
20 graus em relação ao eixo helicoidal. 
A forma “Z” – A hélice nesta forma possui rotação para a esquerda e contém cerca 
de 12 resíduos por volta. 
A transição entre as formas de DNA pode desempenhar um papel importante na 
regulação da expressão genética. 
 
 
 
1.b.iii. ESTRUTURA TERCIÁRIA 
A molécula de DNA pode sofrer enrolamento no sentido da sua progressão e 
também dobras sobre si própria – embora de uma forma menos nítida do que as 
proteínas quando adquirem a estrutura terciária. 
Essas conformações designam-se por “supercoiling” que se poderá traduzir por 
sobre-enrolamento ou superenrolamento. 
A estrutura terciária do DNA encontra-se nos eucariotas, nosseus nucleossomas, 
situação em que o enrolamento se faz em torno das histonas. 
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O DNA pode formar superenrolamento para a direita (negativo) ou para a esquerda 
(positivo). O superenrolamento negativo comunica um “stress” torcional ao DNA que 
favorece a separação das cadeias. 
Nas células existem enzimas denominadas Topoisomerases que são capazes de 
conferir superenrolamento ao DNA (DNA-girase) e também de o desenrolar 
(Topoisomerase I). 
 
 
2.c. Organização do Material Genético Eucariótico 
 
O DNA total de uma célula mede em média 1 metro de comprimento. Para que um 
volume tão grande de material genético esteja compreendido dentro do núcleo da 
célula, o DNA interage com um grande número de proteínas com o objectivo da sua 
compactação. Estas proteínas exercem funções importantes na organização e 
mobilização deste material genético 
 
2.c.i. AS HISTONAS 
As histonas são pequenas proteínas básicas, ricas em lisina e arginina, e carregadas 
positivamente em pH fisiológico, às quais se associa a molécula do DNA. 
As suas cargas positivas, em associação com o catião Mg2+, facilitam esta ligação 
com o esqueleto negativo do DNA e estabilizam o conjunto. 
Existem 5 classes de histonas: H1, H2, H2B, H3 e H4. 
 
2.c.ii. OS NUCLEOSSOMAS 
São considerados as unidades estruturais dos 
cromossomas. 
São formados por 8 moléculas de histonas: 2 
H2, 2 H2B, 2 H3 e 2 H4, formando um octâmero 
regular sobre o qual se enrola a dupla cadeia do 
DNA, cerca de 2 voltas (146 nucleótidos por 
nucleossoma). 
Os nucleossomas são ligados entre si por 
Nucleossoma 
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segmentos de DNA “ligante” de aproximadamente 50 nucleótidos de comprimento, 
formando os polinucleossomas, ou nucleofilamentos. 
Após vários níveis de organização espacial, 
ancorados por vários tipos de proteínas, chegamos à 
estrutura final dos cromossomas. 
A histona H1 não participa da estrutura dos 
nucleossomas, mas sim liga-se ao DNA “ligante” e 
participa do processo de compactação das estruturas, 
formando os solenóides. 
 
 
 
 
 
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2.c.iii. NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO DO DNA 
 
 
 
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3.O RNA 
O RNA é criado a partir de um molde de DNA e é utilizado na expressão da 
informação genética. A síntese de uma molécula de RNA a partir de um molde de DNA 
chama-se transcrição. Nesta transcrição, modificações podem ocorrer sobre a molécula 
de RNA transcrita, convertendo-a de uma cópia fiel numa cópia funcional do DNA. 
Em relação ao DNA, o RNA possui uracilo no lugar da timina na sequência de 
bases. A pentose do RNA é a Ribose. 
O RNA é formado por uma cadeia única, com eventual emparelhamento de bases 
intracadeia. A molécula do RNA é muito menor que a do DNA. 
 
 
3.a. A Estrutura do RNA 
 
3.a.i. ESTRUTURA PRIMÁRIA 
Tal como no DNA, a estrutura primária é a sequência de nucleótidos que o formam. 
 
3.a.ii. ESTRUTURA SECUNDÁRIA 
Contrariamente ao que acontece com a molécula de DNA, o RNA é formado por 
uma única cadeia polinucleotídica. No entanto, esta cadeia simples pode, em 
determinadas zonas, dobrar-se sobre si própria, devido à formação de pontes de 
hidrogénio entre as bases complementares. 
 
3.a.iii. ESTRUTURA TERCIÁRIA 
Além da estrutura secundária por pares de bases, as moléculas de RNA também 
formam outras pontes de Hidrogénio, gerando a estrutura terciária. 
 
 
3.b. Tipos de RNA 
Existem 3 tipos fundamentais de RNA, cada um com características estruturais e 
funcionais próprias: 
 
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3.b.i. RNA RIBOSSÓMICO – RRNA 
O rRNA é sintetizado no nucléolo, uma vez que é nessa zona que se encontram os 
seus genes codificadores. Após a sua síntese vai agregar-se a proteínas específicas 
sintetizadas previamente no citoplasma, dando origem às ribonucleoproteinas que 
entram na constituição dos ribossomas, os organelos responsáveis pela síntese proteica. 
Corresponde a cerca de 80% do total de RNA da célula. 
 
3.b.ii. RNA DE TRANSFERÊNCIA – TRNA 
É a menor molécula dos 3 tipos de RNA. Inclui na sua composição uma sequência 
de 3 bases designadas anticodão e tem como função estabelecer a correspondência 
entre os aminoácidos e os codões do mRNA, de modo a permitir a tradução da 
informação codificada no mRNA em proteínas. 
Possui um extenso emparelhamento de bases intracadeia, actuando no 
posicionamento dos aminoácidos na sequência prevista pelo código genético, no 
momento da síntese proteica. Está ligado de forma específica a cada um dos 20 
aminoácidos encontrados nas proteínas (proteicos comuns). 
Corresponde a cerca de 15% do RNA total da célula. 
 
 
Estrutura 
secundária 
Estrutura terciária 
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3.b.iii. RNA MENSAGEIRO – MRNA 
É a molécula resultante da transcrição do DNA. Actua como transportador da 
informação genética do núcleo da célula eucariótica para o citosol, onde ocorrerá a 
biossíntese proteica, através da leitura de 3 bases – o codão. 
Corresponde a apenas 5% do total de RNA da célula 
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B. METABOLISMO DOS 
NUCLEÓTIDOS 
 
 
1.BIOSSÍNTESE DOS NUCLEÓTIDOS 
Embora os animais ingiram ácidos nucleicos e consequentemente nucleótidos, nos 
seus alimentos, a sua sobrevivência não depende da absorção e utilização desses 
compostos, uma vez que o Homem e a maioria dos vertebrados podem sintetizar de 
novo nucleótidos de purina e pirimidina. Também conseguimos reutilizar aquelas de 
que já dispomos no nosso organismo, e que assim sofrem um “turnover” elevado. 
Existe um grande turnover do RNA e dos nucleótidos, mas não de DNA. O 
reaproveitamento de purinas, pirimidinas e nucleósidos envolve a sua conversão a 
nucleótidos, evitando assim à célula um gasto desnecessário de energia. 
Por outro lado, existe uma interconversão de nucleótidos de forma a manter uma 
concentração apropriada de percursores para a síntese de RNA, DNA e outros 
intermediários nucleotídicos. 
A síntese de novo tem como fontes: átomos de carbono, azoto e oxigénio, os 
aminoácidos glutamina, glicina e ácido aspártico, o CO2, a ribose-5-fosfato e o 
amoníaco (NH4). 
A síntese de novo de nucleótidos implica a síntese das pentoses (pela vias das 
pentoses fosfato) e das bases azotadas. 
As purinas e pirimidinas que não são reutilizadas são catabolisadas e os produtos 
resultantes excretados. Nos primatas, o produto de excreção final é o ácido úrico, 
enquanto que noutros mamíferos este é catalisado em alantoína. 
 
 
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1.a. Síntese dos nucleótidos com purinas 
 
 
 
As purinas são formadas a partir dos seguintes percursores: 
1. Glicina – C4, C5 e N7. 
2. Formilo (combinado ao THF) – C2 e C8. 
3. Glutamina – fornece o N para os N3 e N9. 
4. Ácido Aspártico – N1. 
5. CO2 – C6. 
 
 
 
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A síntese faz-se por um grande número de etapas. O primeiro nucleótido a formar-
se é o IMP, formando-se os outros a partir dele. 
 
1.a.i. SÍNTESE DE IMP 
As principais etapas são as seguintes: 
1. Formação da forma activada da ribose – o 5-fosforribosil-1-pirofosfato 
(PRPP) – por combinação da ribose-5-fosfato com o ATP. Esta reacção 
catalisada pela Ribose-5-fosfato Pirofosfocinase, é inibida pelo ADP, GDP, 
AMP e ácido 2,3-Bisfosfoglicérico. O ião Mg2+ e o grupo fosfato actuam 
como activadores. 
 
 
2. Formação da 5-fosforribosilamina, sendo o NH2 cedido pela glutamina. 
 
 
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3. Formação do ribótido de glicinamida, por combinação com a glicina. 
4. Transferência de um carbono, formando-se o ribótido da formilglicinamida. 
O formilo é transportado pelo ácido tetrahidrofólico (THF). 
5. Amidinação pela glutamina, formando-se o ribótidoda formilglicinamidina. 
A reacção faz-se na presença de ATP. 
6. Ciclização em ribótido do 5-amino-amidazol, com gasto de ATP. 
7. Carboxilação em ribótido do ácido 5-amino-imidazol carboxílico. 
8. Formação de uma amida por combinação com o ácido aspártico, formando-
se o ribótido do 5-amino-4-imidazol-succino carboximida. 
9. Transformação em ribótido da 5-aminoimidazol-carboxamida por perda de 
ácido fumárico. 
10. Formilação em ribótido da formil aminoimidazol-carboxamida e 
desidratação deste em IMP. 
 
 
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1.a.ii. SÍNTESE DE AMP E GMP 
O IMP combinando-se com ácido aspártico formando ácido adenilo-succínico. A 
energia para a síntese é fornecida pela hidrólise do GTP. O ácido adenilo-succínico 
hidrolisa-se, em seguida, em ácido fumárico e AMP. 
Para a síntese do GMP terá que ser introduzido um átomo de azoto no núcleo de 
purina do IMP. O IMP é, inicialmente, oxidado em XMP e, depois, este é aminado pela 
glutamina em GMP. 
 
 
1.a.iii. SÍNTESE DOS NUCLEÓSIDOS DI- E TRIFOSFATO PÚRICOS 
Os mononucleótidos AMP e GMP são convertidos em nucleósidos difosfato (ADP 
e GDP) pela transferência de um grupo fosfato de ATP. 
 
GMP/AMP + ATP → GDP/ADP + ADP Nucleósido-5-monofosfato cinase 
 
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O GDP é então convertido em GTP com gasto de outro ATP. 
 
GDP + ATP → GTP + ADP Nucleósido-5-difosfato cinase 
 
A conversão do ADP em ATP é feita maioritariamente por fosforilação oxidativa, 
mas também por reacções de glicólise e ciclo de Krebs. 
O ATP e o GTP são os percursores púricos necessários para a síntese dos ácidos 
nucleicos. 
 
1.a.iv. REGULAÇÃO DA SÍNTESE 
A síntese de nucleótidos de purina é controlada a vários níveis: 
• Os níveis de PRPP são regulados pelo AMP, GMP e IMP, do mesmo modo que 
a conversão do PRPP em 5-fosforribosilamina. 
• O AMP e GMP regulam a sua própria síntese a partir do IMP, ou seja, uma 
elevada concentração de AMP inibe a sua síntese, e uma concentração elevada 
de GMP inibe a do GMP. 
 
 
 
´ 
 
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1.b. Síntese dos nucleótidos com pirimidina 
 
 
 
Os percursores do núcleo pirimídico são C4, C5, C6 e N1 do ácido aspártico, N3 da 
glutamina e C2 do CO2. 
 
 
 
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1.b.i. SÍNTESE DO UMP 
Contrariamente à síntese de novo de nucleótidos de purina, este processo é mais 
simples devido à estrutura anelar simples das pirimidinas. 
1. Formação do Carbamil-fosfato (uma forma activada de azoto) através da 
condensação de CO2, amoníaco e ATP, numa reacção catalisada pela Carbamil 
fosfato sintetase II, tendo como coenzima a Biotina. 
 
 
 
2. O Carbamil-fosfato, reage com o ácido aspártico formando o ácido carbamil-
aspártico. 
3. Este ácido desidrata-se dando ácido di-hidro-orótico que é desidrogenado por 
um enzima com NAD+ dando ácido orótico. 
 
 
 
4. O ácido orótico recebe a ribose do PRPP, dando ácido orotidílico. 
5. Seguidamente, o ácido orotidílico descarboxila-se em UMP. 
Carlos Capela 
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1.b.ii. SÍNTESE DE CMP 
O UMP para se converter em CMP necessita de se transformar, primeiro, em UTP 
(pela acção de cinases). Este, aminando-se pela glutamina na presença de ATP, origina 
o CTP. 
A formação e a presença de TMP é bastante rara. 
 
 
 
1.b.iii. REGULAÇÃO DA SÍNTESE 
Devido, ao seu papel de regulador 
alostérico da Carbamil fosfato sintetase II, o 
CTP intervêm decisivamente no controlo do 
metabolismo dos nucleótidos pirimídicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Carlos Capela 
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1.c. Formação dos desoxirribonucleótidos 
 
Os desoxirribonucleótidos são formados a partir da redução do anel de ribose pela 
Ribonucleósido difosfato redutase que catalisa a redução dos ribonucleótidos 
difosfatados. 
Esta enzima utiliza como dador de hidrogénio na redução da ribose uma proteína, a 
Tioredoxina, com SH quando reduzida e S-S quando oxidada. A tioredoxina oxidada 
passa a reduzida pela acção do NADPH, reacção catalisada pela tioredoxina redutase. 
Desta forma, há uma manutenção de desoxirribonucleótidos necessários para a 
síntese de DNA. 
ADP, GDP, CDP e UDP são catabolisados respectivamente em dADP, dGDP, 
dCDP e dUDP. 
 
 
 
 
1.c.i. FORMAÇÃO DA DTMP 
O uracilo não é componente do DNA porque este contêm timina (uracilo metilado). 
O dUMP é metilado pelo N5-N10-metileno-THF que actua como dador de electrões e de 
carbono, reacção catalisada pela Timidilato sintetase. 
 
Carlos Capela 
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Carlos Capela 
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1.d. Síntese das Coenzimas Nucleotídicas 
 
Os coenzimas FAD, NAD+, NADP+ e Coenzima A têm uma base nucleotídica. 
Cada um destes coenzimas tem um resíduo de AMP como parte da molécula que, no 
entanto, não está directamente envolvido na parte funcional da molécula. 
 
1.d.i. NAD+ E NADP+ 
A síntese de NAD+ e NADP+ inicia-se a partir da condensação de Nicotinamida 
com PRPP. A nicotinamida ou é ingerida ou deriva do Triptofano. A carência de 
Nicotinamida provoca o Pelagra. 
 O PRPP reage com a nicotinamida para formar o nicotinamida-mononucleótido 
que, recebendo um AMP do ATP, se transforma em NAD+. Este pode ser fosforilado 
em NADP+, pela NAD+ quinase. 
 
 
Carlos Capela 
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O NAD+ e o NADP+ são transportadores de equivalentes redutores. O NAD+ é uma 
coenzima nas reacções (geralmente catabólicas) em que os equivalentes redutores são 
utilizados na síntese de ATP e actua como aceitador de 2 e- e um protão H+, 
provenientes de um dador ou substrato que é oxidado. O NADP+ é utilizado em 
reacções (geralmente anabólicas) em que os equivalentes redutores serão aproveitados 
em reacções de síntese e actua de forma análoga ao NAD+. 
 
1.d.ii. FAD 
A síntese do FAD faz-se a partir da vitamina B2 (Riboflavina) que sofre 2 
fosforilações pelo ATP. 
 
 
Carlos Capela 
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1.d.iii. COA 
A síntese de CoA faz-se a partir de uma outra vitamina do grupo B, o ácido 
pantoténico. 
 
 
Carlos Capela 
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1.e. Inibidores 
 
Actualmente, muitos fármacos são fabricados para inibirem uma enzima específica, 
numa via metabólica. Esta aplicação é mais facilmente observada com fármacos 
antivirais, antibacterianas e antitumorais, que são administradas ao paciente, sob 
condições de toxicidade limitada. Tal toxicidade é, frequentemente, inevitável porque, 
existem poucas vias metabólicas críticas que são inerentes/particulares ao tumor, ao 
vírus ou à bactéria. Assim, os fármacos que destroem estes organismos, frequentemente 
matarão as células hospedeiras. 
Uma característica de que se pode tirar vantagem é o tempo comparativamente mais 
curto de geração, dos organismos indesejáveis. Eles são muito mais sensíveis aos 
antimetabólitos e, em particular, àqueles que inibem as enzimas envolvidos na 
replicação. Antimetabólitos são compostos com alguma diferença estrutural do 
substrato natural. Como exemplo temos: 
 
1.e.i. SULFAS 
A quimioterapia moderna teve o seu início com compostos de fórmula geral R-SO2-
NHR’. A Sulfanilamida, o membro mais simples da classe, é um agente anti-bacteriano 
porque compete com o ácido p-aminobenzóico (PABA), que é necessário para o 
crescimento bacteriano. 
 
 
 
A bactéria não pode absorver ácido fólico (uma vitamina essencial para o 
hospedeiro), por isso deve sintetizá-la. Como a sulfanilamida é um análogo estrutural 
do ácido p-aminobenzóico, a dihidropteroato sintetase bacteriana é levada a fazer um 
intermediário contendo sulfanilamida, que não pode ser convertida a ácido fólico. 
Assim, a bactéria é privada de ácido fólico necessário para o crescimento e divisão. 
Como o homem requer ácido fólico da dieta diária, a sulfanilamida não é perigosa 
nas doses quedestroem a bactéria. 
Carlos Capela 
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1.e.ii. METOTREXATO 
A biossíntese de purinas, bases heterocíclicas necessárias para a síntese de RNA e 
DNA, requer ácido fólico, que serve como uma coenzima na transferência de unidades 
de carbono de vários aminoácidos dadores. 
Metotrexato (ácido 4-amino-N10-metil fólico) é um análogo estrutural do ácido 
fólico. O seu mecanismo de acção é baseado na competição com o dihidrofolato (DHF) 
pela dihidrofolato redutase. Este liga-se 1000 vezes mais fortemente que o substrato 
natural e é um potente inibidor competitivo da enzima. A síntese de TMP para na 
presença de metotrexato devido à falha na reacção de transferência de um carbono (a 
Timidilato sintetase é particularmente sensível à presença de N5-N10-metileno-THF). 
Como a divisão celular depende de TMP e de outros nucleótidos, a célula não se pode 
multiplicar. 
Um problema é que as células humanas que se dividem rapidamente, como as da 
medula óssea e da mucosa intestinal, são sensíveis à droga pelas mesmas razões. 
Também, o uso prolongado leva a uma amplificação do gene para a dihidrofolato 
redutase, com níveis aumentados da enzima e crescimento preferencial de células 
resistentes ao metotrexato. 
Aminopterina (ácido 4-amino fólico) funciona de maneira similar ao metotrexato, 
uma vez que é estruturalmente análoga ao ácido fólico, inibindo, assim, a dihidrofolato 
redutase. 
 
 
Carlos Capela 
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2.CATABOLISMO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS 
E NUCLEÓTIDOS 
 
 
2.a. Catabolismo dos Ácidos Nucleicos, 
Nucleótidos e Nucleósidos 
 
As Nucleoproteínas são, primeiramente, cindidas por proteases em proteínas e 
ácidos nucleicos. A digestão de ácidos nucleicos e o seu catabolismo tecidular faz-se 
por vias relativamente semelhantes. 
O processo inicial é a despolimerização por nucleases em nucleótidos. Estas são 
ribonucleases ou desoxirribonucleases. 
Os nucleótidos resultantes são desfosforilados por nucleotidases. As nucleotidases 
cindem os nucleótidos formados por fosforólise, em pentose-1-fosfato e respectiva 
base. 
 
 
 
Carlos Capela 
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2.b. Catabolismo das bases púricas 
 
O catabolismo das purinas leva no homem à formação de ácido úrico. 
O catabolismo faz-se por desaminação das bases púricas livres ou das bases 
integradas em nucleótidos ou nucleósidos, seguindo-se uma oxidação dos produtos 
formados. 
 
 
 
Por desaminação, os nucleótidos de adenina origina a hipoxantina, enquanto os 
nucleótidos de guanina a xantina. A hipoxantina é oxidada a xantina, e esta, pela 
xantina oxidase, oxida-se a ácido úrico, um produto final exclusivo da degradação da 
purina em seres humanos. 
A xantina oxidase é uma enzima que tem, como, coenzima, o FAD e contém ferro e 
molibdénio, e requer oxigénio como substrato. 
Carlos Capela 
Ácidos Nucleicos página 35 de 60 
Como o ácido úrico não é muito solúvel em meio aquoso, existem condições 
clínicas nas quais níveis elevados de ácido úrico resultam em depósito de cristais de 
urato de sódio, principalmente nas articulações. 
Na maior parte das espécies, o ácido úrico não é o produto final da excreção do 
metabolismo púrico sendo descarboxilado oxidativamente em alantoína pela acção da 
uricase. Esta enzima encontra-se no fígado e rins dos mamíferos mas não se encontra 
no Homem e nos primatas. 
 
 
 
 
 
Carlos Capela 
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2.c. Catabolismo das bases pirimídicas 
 
O catabolismo das pirimidinas, que ocorre principalmente no fígado, leva a 
produtos finais altamente solúveis, o que contrasta com a produção a partir das purinas 
de ácido úrico e de urato de sódio que são pouco solúveis. 
No que se refere à citosina e uracilo, estes são catabolisados em β-alanina, a qual 
pode ser eliminada pela urina, incorporada no ácido pantoténico ou catabolisada a ácido 
acético. 
No que se refere à timina esta é catabolisada em Ácido β-aminoisobutírico, que na 
maior parte vai-se transformar em ureia, além disso origina algum ácido propiónico. 
 
 
Carlos Capela 
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3.DOENÇAS 
 
3.a. Alterações do metabolismo das purinas 
 
Existem várias doenças associadas a alterações no metabolismo dos nucleótidos de 
purina entre as quais se destacam: a Gota, a síndrome de Lesh-Nyan e a 
Imunodeficiência. 
 
3.a.i. A GOTA 
A Gota é caracterizada pelos níveis elevados de ácido úrico no sangue e urina 
devido a várias anormalidades metabólicas que levam à produção aumentada de 
nucleótidos púricos pela via de novo. A maioria dos sintomas clínicos resulta da baixa 
solubilidade do ácido úrico em ambientes aquosos. Cristais de urato de sódio 
depositam-se nas articulações (cartilagem e membranas sinoviais) e no tecido renal 
intersticial. 
Estudos de pacientes com gota demonstraram que uma heterogeneidade e 
multiplicidade de defeitos são a causa da produção aumentada de ácido úrico. Em 
alguns casos, os defeitos bioquímicos ainda não foram determinados. 
Exemplos de defeitos bioquímicos que resultam numa síntese aumentada de 
nucleótidos incluem os seguintes: 
1. Actividade aumentada da PRPP sintetase, que resulta num aumento dos 
níveis intracelulares de PRPP. O PRPP, age como um efector alostérico positivo 
da glutamina-PRPP amidotransferase, levando ao fluxo aumentado da via de 
novo, uma vez que a actividade da etapa limitante é acentuadamente aumentada; 
2. Diminuição parcial da actividade da HGPRTase, tem duas vertentes com 
respeito à via de novo para a síntese de nucleótidos de purina. Primeiro, como 
há diminuição na recuperação de hipoxantina e guanina, o PRPP não é 
consumido na reacção catalisada pela HGPRTase. O PRPP pode activar a 
glutamina-PRPP amidotransferase. Segundo, com a diminuição da recuperação 
de hipoxantina e guanina, IMP e GMP não são formados por essa via, assim, a 
regulação da etapa da glutamina-PRPP amidotransferase por IMP e GMP como 
efectores alostéricos negativos fica comprometida. 
Carlos Capela 
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3. Deficiências da glicose-6-fosfatase. Em pacientes que tem deficiência de 
glicose-6-fosfatase (doença de von Gierke e doença de armazenamento de 
glicogénio tipo I) também ocorre, frequentemente, hiperuricémia e gota. A 
perda da actividade da glicose-6-fosfatase resulta na acumulação de glicose-6-
fosfato (principalmente nos hepatócitos), sendo posteriormente desviada para a 
via das pentoses fosfato, no que resulta um aumento de ribose-5-fosfato e 
consequentemente o nível de PRPP intracelular é aumentado. O PRPP é um 
efector alostérico positivo da glutamina-PRPP amidotransferase. 
 
Estes exemplos demonstram que factores que aumentam a actividade da etapa 
limitante na síntese de novo de nucleótidos de purina levam a um aumento da síntese e 
degradação a ácido úrico. 
Existem diferentes abordagens para o tratamento da gota que incluem colchicina, 
drogas anti-hiperuricémicas e alopurinol (um análogo da hipoxantina). O alopurinol é 
um inibidor eficiente da xantina oxidase que o converte em oxipurinol, que, por sua 
vez, se liga fortemente à enzima inactivando-a, resultando uma diminuição dos níveis 
de ácido úrico. 
 
 
 
Em pacientes que não possuem deficiência na HGRTPase, o tratamento com 
alopurinol inibe a xantina oxidase, aumentando, assim, as concentrações de hipoxantina 
e xantina. Essas bases púricas são, então, recuperadas para formar IMP e XMP. Estas 
reacções consomem PRPP e geram inibidores da glutamina-PRPP amidotransferase. O 
efeito global do alopurinol é a diminuição quer da formação de ácido úrico quer da 
síntese de novo de nucleótidos de purina. 
 
Carlos Capela 
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3.a.ii. A SÍNDROME DE LESCH-NYHAN 
A síndrome de Lesch-Nyhan é caracterizada clinicamente por hiperuricémia, 
produção excessiva de ácido úrico e problemas neurológicos, que podem incluir 
espasticidade, retardomental e auto-mutilação. 
Esta doença está associada a uma deficiência severa ou total da actividade da 
HGPRTase. O gene para a HGPRTase está no cromossoma X, assim, a deficiência é 
virtualmente limitada a homens, sendo as mulheres portadoras. 
O papel da HGPRTase é catalisar reacções nas quais hipoxantina e guanina são 
convertidas a nucleótidos. Assim, a hipoxantina e guanina não são recuperadas, levando 
ao aumento intracelular de PRPP e diminuição dos níveis de IMP ou GMP. Ambos os 
factores promovem a síntese de novo de nucleótidos de purina, mas sem a regulação 
apropriada da via. 
Ainda não está compreendido porque é que um defeito severo na via de recuperação 
leva a problemas neurológicos? Argumenta-se que os produtos da degradação das 
purinas (hipoxantina, xantina e ácido úrico) podem não ser tóxicos para o sistema 
nervoso central (SNC). No entanto, é possível que esses metabólitos sejam tóxicos para 
o SNC em desenvolvimento ou que a falta dessa enzima leve a um desequilíbrio nas 
concentrações de nucleótidos de purina em épocas críticas de desenvolvimento. Se a 
actividade da IMP desidrogenase no cérebro fosse extremamente baixa, a falta de 
HGPRTase poderia levar ao decréscimo dos níveis intracelulares de GTP devido ao 
decréscimo da recuperação de guanina. Como o GTP é percursor da tetrabiopterina, um 
cofactor necessário para a biossíntese de neurotransmissores; e é necessário em outras 
funções como a transdução de sinal através de proteínas-G e na síntese proteica; baixos 
níveis de GTP durante o desenvolvimento poderiam ser o factor desencadeador das 
manifestações neurológicas observadas. 
Tratamento de pacientes com alopurinol diminui a quantidade de ácido úrico 
formado, aliviando alguns dos problemas causados pelos depósitos de urato de sódio. 
Entretanto, como os pacientes com Lesch-Nyhan tem uma redução acentuada na 
actividade da HGPRTase, a hipoxantina e a guanina não são recuperadas, o PRPP não é 
consumido e, consequentemente a síntese de novo de nucleótidos de purina não é 
interrompida. Não existe tratamento para os problemas neurológicos. Estes pacientes, 
geralmente, morrem de insuficiência renal, resultante dos elevados depósitos de urato 
de sódio. 
Carlos Capela 
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3.a.iii. IMUNODEFICIÊNCIA ASSOCIADA A DEFEITOS NA 
DEGRADAÇÃO DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA 
Duas doenças distintas com imunodeficiência são associadas a defeitos na 
adenosina desaminase (ADA) e purina nucleósido fosforilase (PNP), respectivamente. 
Estas enzimas estão envolvidas nas vias de degradação que levam à formação de ácido 
úrico. Adenosina e desoxiadenosina são os substratos para a ADA, enquanto os 
substratos para a PNP são a inosina, guanosina, desoxiinosina e desoxiguanosina. 
Uma deficiência da ADA é associada a uma imunodeficiência severa combinada, 
envolvendo as funções dos linfócitos T e B. Deficiência da PNP é associada a uma 
imunodeficiência envolvendo as funções dos linfócitos T, com poucos efeitos sobre as 
funções dos linfócitos B. Em ambos os casos desconhece-se o mecanismo através do 
qual a falta destas enzimas leva à disfunção imunológica. No entanto, em pacientes com 
a falta de ADA, as concentrações intracelulares de dATP e S-Adenosil-Homocisteína 
estão grandemente aumentadas. Várias hipóteses foram levantadas para explicar as 
consequências bioquímicas da falta de ADA: 
1. Altos níveis de dATP inibem a actividade da ribonucleótido redutase e, como 
consequência inibem a síntese de DNA; 
2. A desoxiadenosina inactiva a S-adenosil-homocisteína hidrolase, levando à 
diminuição da quantidade de S-adenosilmetionina necessária para a metilação 
de bases do RNA e do DNA; 
3. Níveis aumentados de adenosina resultam num aumento de cAMP. 
 
É possível que cada um destes mecanismos contribua para o efeito total sobre a 
disfunção imunológica. No entanto, não existe uma explicação adequada para a 
especificidade dos efeitos somente sobre os linfócitos B e T. 
Tratamento de crianças com deficiência de ADA, inclui transfusão de sangue, 
transplantes de medula óssea, terapia de reposição da enzima com ADA-polietileno 
glicol (ADA-PEG) e, mais recentemente, terapia genica. 
Cada um dos tratamentos tem vantagens e desvantagens. Transfusões sanguíneas 
produzem problemas de “excesso de ferro” e segurança da fonte. Transplante da 
medula óssea, embora seja curativo, requer um doador compatível. A terapia com 
reposição da enzima com ADA-PEG tem sido até ao momento o tratamento mais bem 
sucedido, mas requer monitoriamento constante e injecções frequentes de ADA-PEG e 
Carlos Capela 
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há um custo considerável envolvido. A terapia genica é a esperança para o futuro, 
consiste na transferência do gene ADA para células com deficiência de ADA. 
 
 
Carlos Capela 
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3.b. Alterações do metabolismo das pirimidinas 
 
Existem várias doenças devidas a alterações no metabolismo dos nucleótidos de 
pirimidina, entre os quais se destaca a Acidúria Orótica Hereditária. Contudo, as 
anormalidades clinicamente detectáveis não são muito frequentes, ao contrário do que 
acontece com as purinas, pelo facto dos produtos de catabolismo serem muito 
hidrossolúveis. 
 
3.b.i. ACIDÚRIA ORÓTICA HEREDITÁRIA 
Resulta de um defeito na síntese de novo de nucleótidos de pirimidina. Esta doença 
genética é caracterizada por anemia severa, retardamento no crescimento e elevados 
níveis de excreção de ácido orótico. A base bioquímica para a acidúria orótica é um 
defeito numa ou ambas actividades (orotato fosforribosiltransferase ou OMP 
descarboxilase) associadas à UMP sintetase, uma proteína bifuncional. É uma doença 
muito rara (somente 15 pacientes são conhecidos), mas a compreensão das bases 
metabólicas dessa doença levaram a um tratamento bem sucedido. Os pacientes 
recebem uridina, que leva não somente à reversão do problema hematolágico, mas 
também à diminuição da formação de ácido orótico. A uridina é captada pelas células e 
convertida, pela uridina fosfotransferase, a UMP, que é convertido a UDP e, então, a 
UTP. O UTP formado a partir da uridina exógena, por sua vez, inibe a carbamil-fosfato 
sintetase II, a principal etapa reguladora da via de novo. Como resultado, o ácido 
orótico produzido através da via de novo é acentuadamente diminuído para níveis 
essencialmente normais. UTP também é substrato para a síntese de CTP. De facto, a 
uridina exógena desvia o metabolismo da UMP sintetase deficiente e fornece, para as 
células, UTP e CTP necessários para a síntese de ácidos nucleicos e outras funções 
celulares. 
O tratamento bem sucedido da acidúria orótica hereditária com uridina fornece 
dados, in vivo, sobre a importância da etapa da Carbamil-fosfato sintetase II, como um 
ponto de regulação da síntese de nucleótidos de pirimidina no homem. 
 
 
Carlos Capela 
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C. BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS 
NUCLEICOS E TRANSFERÊNCIA 
DA INFORMAÇÃO GENÉTICA. 
 
 
1.REPLICAÇÃO DO DNA 
O DNA genómico de cada célula contêm em si a capacidade de se auto-replicar, 
resultando a formação de 2 moléculas filhas rigorosamente idênticas à molécula 
original. 
De facto, a replicação do DNA corresponde à copia integral de cada uma das 
cadeias constituintes do genoma da célula original através da polimerização ordenada 
dos nucleótidos em obediência à regra de complementaridade de bases que desta forma 
conduz à produção das 2 moléculas filhas. A polimerização dá-se a partir dos quatro 
percursores de DNA que são os nucleósidos trifosfato de desoxirribose. 
A reacção de polimerização dos percursores consiste no ataque nucleofílico do 
fosfato ligado ao carbono 5’ da respectiva pentose ao grupo hidroxilo em posição 3’ do 
nucleótido imediatamente precedente, dando origem à formação de ligações 
fosfodiéster que se vão estabelecendo sucessivamente entre os resíduos que constituem 
os elosda cadeia polinucleotídica. Em cada uma destas reacções é libertado um grupo 
pirofosfato formado por 2 fosfatos. 
Esta reacção é catalisada pelas DNA polimerases (enzimas de Kornberg) que, 
embora variando entre si, apresentam diversas propriedades comuns, nomeadamente: 
• Utilizam como percursores desoxirribonucleósidos trifosfatados; 
• Dependem do ião Mg2+ para a sua actividade; 
• Necessitam de um molde de DNA; 
• Catalisam a polimerização ordenada dos percursores, de forma sequencial e 
unidireccional, já que a reacção se processa exclusivamente na direcção 5’→3’. 
 
 
 
Carlos Capela 
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A replicação é um processo semi-conservativo, já que cada uma das novas 
moléculas resultantes deste processo é constituído por uma cadeia proveniente da 
molécula original de DNA molde e por uma cadeia complementar e anti-paralela 
neosintetizada. 
 
 
 
A replicação inicia-se num único sítio bem definido da molécula, o sítio de 
iniciação da replicação, designado por origem. As 2 cadeias do DNA são copiadas em 
paralelo e de forma simultânea, até ao ponto de terminação da replicação, também este 
correspondendo a uma região bem definida do genoma. 
Na replicação ou duplicação distinguem-se 3 etapas: iniciação, elongação e 
terminação. 
 
 
1.a. Iniciação 
 
Nos organismos superiores existem, em geral, múltiplos sítios de iniciação da 
replicação, ou origens, de modo que o DNA nuclear seja, completamente duplicado no 
período correspondente à fase de síntese do ciclo celular (6-8 horas). Cada unidade de 
replicação é designada por replicão. 
 
 
Carlos Capela 
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Existem proteínas dotadas de grande afinidade para o DNA e especificidade para as 
sequências características de cada origem, que determinam a iniciação da replicação 
sendo por isso designada por primers. 
O primer é um fragmento de RNA catalisado por uma RNA polimerase específica, 
designada por Primase. Este facto é bastante lógico, já que o RNA pode ser sintetizado 
sem um iniciador, enquanto a síntese do DNA o requer. 
O primer de RNA e as moléculas de proteína da forquilha de replicação constituem 
o primossoma. 
A Girase e a Helicase são duas enzimas que abrem caminho. Estas 2 enzimas 
preparam a molécula de DNA para a replicação: 
• A DNA-girase vai introduzir um ponto de torção logo adiante da progressão da 
bifurcação. Trata-se de uma Topoisomerase – estas enzimas, essenciais no 
metabolismo do DNA, não necessitam de um factor para fornecer energia, o que 
significa que a reacção intermediária conserva a energia da ligação fosfodiéster; 
• A Helicase, uma enzima que destabiliza a hélice por ruptura das pontes de 
hidrogénio, liga-se à cadeia de DNA na forquilha de replicação, e promove o 
desenrolamento à custa de energia fornecida pelo ATP. 
As regiões monocatenárias expostas do DNA molde são estabilizadas por uma 
proteína específica – proteína de ligação ao DNA ou “binding protein”. É este 
complexo (DNA monocatenário e proteína de ligação) que constitui o substrato para a 
DNA polimerase. 
 
 
 
Replicão 
Topoisomerase 
Helicase 
Binding proteins 
DNA Polimerase 
Ligase 
Primossoma 
Primase 
Cadeia leading 
Cadeia lagging 
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1.b. Elongação 
 
A copia de DNA molde é então iniciada com a síntese de um fragmento de RNA 
catalisada pela primase. O fragmento de RNA sintetizado vai ser o iniciador, sendo a 
cadeia polinucleotídica sintetizada a partir do grupo 3’ OH do ultimo ribonucleótido do 
primer, ao qual se vêm ligar o resíduo 5’ fosfato do primeiro desoxirribonucleótido da 
cadeia de DNA que será elongada por cópia do molde. Esta reacção catalisada pela 
DNA polimerase que, nesta fase, desloca a primase do sistema. Após o inicio da síntese 
da cadeia de DNA, estas sequências iniciadoras de RNA são removidas pela DNA 
polimerase e substituídas por desoxirribonucleótidos. 
O processo dá-se simultaneamente sobre as duas cadeias molde do DNA, afastadas 
uma da outra. Uma dessas cadeias oferece um molde, cuja orientação 3’→5’ é propícia 
ao crescimento da neocadeia na direcção 5’→3’ por polimerização sequencial dos 
nucleósidos trifosfato, denominando-se de cadeia “leading” ou condutora, por dirigir o 
processo de replicação. Aqui a replicação é contínua. 
Na cadeia orientada 5’→3’, denominada cadeia “lagging” ou atrasada, o processo 
de replicação é mais complexo, uma vez que é iniciado apenas à mediada que essa 
cadeia vai sendo libertada pelo próprio processo de cópia da cadeia condutora. Isto 
deve-se ao facto da DNA polimerase actuar apenas em sentido 5’→3’. Assim a 
replicação da cadeia atrasada resulta da adição de pequenos fragmentos sintetizados no 
sentido 5’→3’, denominados fragmentos de Okazaki, em homenagem ao seu 
descobridor. A cada fragmento de Okazaki corresponde um primer diferente que será 
depois removido e substituído por DNA, por acção da DNA polimerase. Esta enzima 
funciona como uma enzima de reparação das cadeias de DNA. 
O crescimento simultâneo das duas cadeias neosintetizadas vai, assim, progredindo, 
obrigando o afastamento das duas cadeias de DNA molde, designando-se por forquilha 
de replicação o ponto de progressão do fenómeno. 
 
 
 
 
 
 
Carlos Capela 
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1.c. Terminação 
 
A replicação da cadeia de DNA termina com a ligação do último 
desoxirribonucleósido trifosfato à cadeia neosintetizada. A terminação, distinta da 
reacção de condensação catalisada pelas DNA polimerases, é catalisada por enzimas 
designadas por DNA ligases. 
É importante ainda referir que esta terminação é condicionada pelo factor ρ, que 
corresponde a um tripleto de bases, que dá a informação de que a replicação está 
concluída. 
 
 
 
 
 
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2.TRANSCRIÇÃO DO DNA 
A concentração de RNA celular está relacionada com a maior actividade metabólica 
do tecido em causa. 
Os RNAs existem nas células exclusivamente como subprodutos directos dos genes. 
Eles são sempre sintetizados por cópia de regiões específicas e bem delimitadas do 
DNA, que constitui o genoma de cada espécie, obedecendo a sua síntese ao princípio da 
complementaridade de bases. 
Este fenómeno, em que a informação contida em segmentos do DNA genómico é 
transferida para moléculas da mesma natureza, que reflectem a própria sequência 
nucleotídica dos genes designa-se por Transcrição. Este consiste essencialmente na 
polimerização orientada e sequencial dos percursores de RNA que são os nucleósidos 
trifosfato de ribose. 
A sequência de ribonucleótidos numa molécula de RNA é complementar à 
sequência de desoxirribonucleótidos de uma das cadeias da molécula de DNA. A cadeia 
que é transcrita para a molécula de RNA é denominada cadeia molde de DNA ou 
cadeia -. A outra cadeia é frequentemente referida como cadeia codificadora ou cadeia 
+. Ela é assim chamada porque apenas difere do RNA na medida em que neste a timina 
é substituída pelo uracilo. 
A transcrição dos genes processa-se sob a acção de enzimas designadas por RNA 
polimerases, dependentes do DNA, que catalisam a condensação orientada e sequencial 
dos ribonucleótidos por cópia da cadeia molde de DNA, baseada na complementaridade 
estrutural das bases. A reacção ocorre entre o grupo 3’ OH do resíduo de ribose do 1º 
nucleósido trifosfato percursor e o grupo 5’ fosfato do nucleósido trifosfato seguinte, 
com a formação de uma ligação fosfodiéster, resultando no crescimento da cadeia de 
RNA no sentido 5’→3’. 
Existe uma grande diversidade de RNA polimerases, como as RNA polimerases I, 
II e III, que são responsáveis pela síntese dos rRNA, mRNA e tRNA, respectivamente. 
Existem alguns vírus que podem fazer uma síntese em direcção contrária à 
transcrição, ou seja, formar DNA a partir de RNA do hospedeiro. Este processo, 
catalisado pela enzima transcriptase inversa é designado portranscrição inversa. 
Na transcrição existem 3 etapas distintas: iniciação, elongação e terminação. 
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2.a. Iniciação 
 
A copia de cada gene é iniciada pela RNA polimerase ao nível do 1º nucleótido que 
irá ser copiado em RNA. É designado por Nucleótido +1 (Nt+1). 
A transcrição inicia-se em regiões do DNA designadas promotores que são 
reconhecidas pela RNA polimerase tendo esta enzima um papel fundamental no 
desenvolvimento e abertura da cadeia de DNA. Estas regiões promotoras têm 
particularidades estruturais, verificando-se que, na maior parte dos casos, a mesma 
sequência de nucleótidos está presente nos diversos genes – sequências de consenso. 
Existem ainda factores de transcrição, nomeadamente o factor σ, que se liga às 
regiões promotoras e estimulam a ligação da RNA polimerase ao local promotor. 
A iniciação da transcrição dá-se efectivamente quando os dois primeiros 
ribonucleósidos trifosfatados são posicionados e condensados entre si, sob a acção da 
RNA polimerase. 
 
 
2.b. Elongação 
 
Esta etapa consiste na polimerização sequencial de resíduos ribonucleótidos 
ordenados segundo a sequência de DNA molde, por complementaridade de bases. O 
superenrolamento do DNA induzido pela abertura localizada resultante da RNA 
polimerase é resolvido, durante a elongação, através da acção de Topoisomerases. 
 
 
2.c. Terminação 
 
A terminação da síntese da molécula de RNA é determinado por uma sequência da 
molécula de DNA, um sinal que é reconhecido por uma proteína de terminação, o 
factor ρ. Após a terminação da síntese da molécula de RNA, a enzima separa-se da 
cadeia molde. 
 
 
 
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2.d. Maturação do mRNA 
 
A cadeia de RNA mensageiro neo-
sintetizada não pode ser considerada como 
definitiva para a síntese de proteínas 
designando-se nesta fase de RNA pré-
mensageiro. Neste existem 2 tipos de 
sequências nucleotídicas: 
• Exões – codificam aminoácidos; 
• Intrões – intercalados entre os exões, 
sem significado proteico. 
Por um mecanismo designado por 
splicing, realizado por uma grande complexo, 
o spliceossoma, os intrões são removidos por 
acção das maturases, seguida da reparação 
dos cortes pelas ligases. 
As etapas de processamento do mRNA envolvem adição de um cap à extremidade 
5’ e a poliadenilação da extremidade 3’. Após estas transformações o mRNA é 
considerado maturo e pronto para a tradução. 
RNA Polimerase 
Hélice de DNA Promotor 
Stop Sequência 
Iniciação 
Terminação 
Elongação 
Adição de um cap 
PoliAdenilação 
RNA Splicing 
RNA Mensageiro 
maturado 
exões
intrões 
spliceossomas
cauda poliA
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3.TRADUÇÃO – A SÍNTESE DE PROTEÍNAS 
 
 
3.a. Introdução 
 
A biossíntese de proteínas também é chamada tradução, uma vez que envolve a 
tradução bioquímica da informação de uma linguagem de 4 letras e estrutura dos ácidos 
nucleicos numa linguagem de 20 letras e estrutura das proteínas. 
Em suma, a biossíntese proteica é resultado do processo de tradução da informação 
contida no material genético da célula; as proteínas são, portanto, a expressão da 
informação genética. 
O processo de tradução requer um Código Genético, através do qual a informação 
contida numa sequência de nucleótidos de um ácido nucleico é expressa na forma de 
uma sequência específica de aminoácidos de um peptído. 
Uma alteração na sequência original de nucleótidos leva a uma alteração na 
sequência de aminoácidos, potencialmente causando uma doença – as vezes letal – no 
organismo. 
 
 
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3.b. O código genético 
 
O código genético dos seres vivos, hoje conhecido, funciona como uma linguagem 
baseada em 4 “letras” – ou bases de nucleótidos –, que forma “palavras” de três letras 
que, dependendo da maneira como são agrupadas, formam as “sentenças” – ou 
peptídos. 
Estas “palavras” de 3 letras são denominadas Codões, e são possíveis 64 codões 
diferentes. 
Os codões são expressos na linguagem do mRNA, sempre no sentido 5’→3’, e cada 
codão pode ser traduzido num aminoácido específico. 
3 Codões sinalizam o término da sequência polipeptídica, e são designados por 
codões de terminação: UGA, AUG e UAA 
O codão AUG codifica a Metionina e, a iniciação de uma cadeia polipeptídica, 
sendo designado por codão de iniciação. 
Podem ocorrer mutações pontuais, em consequência da alteração de uma das bases 
de um codão, que podem levar a: 
• Mutação silenciosa – Quando o codão alterado codifica o mesmo aminoácido; 
• Mutação em “missense” – Quando o codão alterado codifica um aminoácido 
diferente; 
• Mutação em “nonsense” – Quando o codão alterado sinaliza o termino da 
cadeia 
 
3.b.i. CARACTERÍSTICAS DO CÓDIGO GENÉTICO 
• Especificidade – Um codão específico codifica sempre o mesmo aminoácido 
• Universalidade – O código genético é válido para qualquer ser vivo, ou seja um 
dado mRNA de uma espécie ao ser traduzido em células de outra espécie, iria 
originar sempre a mesma proteína. Contudo encontram-se na mitocôndria 
alguns codões que codificam aminoácidos diferentes, quando comparados com 
o código genético mitocondrial, devendo por esta razão dizer-se que o código 
genético citoplasmático é universal. 
• Redundância – Um mesmo aminoácido pode ter mais de um codão que o 
codifica. Contudo um codão codifica sempre o mesmo aminoácido, pelo que se 
diz que o código genético não é ambíguo. 
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• Linearidade – A leitura do código genético é feita sem sobreposições ou 
pausas; se 1 ou 2 nucleótidos são delectados, a leitura torna-se completamente 
diferente a partir do ponto da deleção. Esta mutação denomina-se “frameshift”, 
ou mutação localizada. 
 
 
 
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3.c. Componentes necessários à tradução 
 
São vários, entre eles: 
 
3.c.i. OS AMINOÁCIDOS: 
Devem estar presentes todos os 20 aminoácidos proteicos comuns no momento da 
síntese, inclusive os essenciais. 
 
3.c.ii. O RNA DE TRANSFERÊNCIA: 
São as moléculas “bilingues” do processo, e estão ligadas de forma específica aos 
aminoácidos nas suas extremidades 3’. 
Possuem o anticodão ou a sequência de bases complementar e anti-paralela ao 
codão do mRNA. 
Cada aminoácido pode ser transportado por mais de uma molécula de tRNA. 
São em número de cerca de 50 tRNA no ser humano, para 64 codões diferentes. 
A hipótese “wobble”, ou de oscilação, tenta explicar como um tRNA pode 
reconhecer mais que um codão; nesta hipótese, o emparelhamento da primeira base do 
anticodão (5’) não é necessariamente feita do modo tradicional. Assim, nesta posição, a 
G pode emparelhar com a C ou U, e o U com a A ou G, por exemplo. 
 
3.c.iii. O RNA MENSAGEIRO: 
Produzido a partir de um molde de DNA no núcleo da célula, vai ao citosol para ser 
traduzido numa sequência polipeptídica 
Traz a sequência de codões que define o número e o posicionamento dos 
aminoácidos da cadeia polipeptídica 
Cada molécula de mRNA corresponde – quase sempre – a uma cadeia polipeptídica 
(monocistrônicos). 
 
3.c.iv. RIBOSSOMAS: 
São organitos formados por uma complexa associação entre proteínas e RNA 
Ribossómico, localizados no citosol na forma livre ou associados ao retículo 
endoplasmático, quando sintetizam proteínas que serão “exportadas” da célula. 
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São formados por 2 subunidades, uma maior e outra menor, cujas características são 
expressas em termos de coeficientes de sedimentação, ou “S” (de Svedberg). 
O ribossoma eucariota é formado por uma subunidade 60S e outra 40S; o 
procariota, por uma subunidade 50S e outra 30S. 
 
 
 
Compõem um ribossoma: 
• rRNA – 3 moléculas no procariota, 4 moléculas no eucariota. 
• Proteínas ribossómicas – Desempenham várias funções na tradução. 
• Sítio “A” e “P” –São locais de ligação para as moléculas de tRNA, e estendem-
se por ambas as subunidades: 
o Os sítios A e P cobrem juntos dois codões vizinhos; 
o Na tradução, o sítio A – de aminoacil – é ocupado pelo Aminoacil-tRNA 
correspondente ao codão posicionado, e especifica o próximo 
aminoácido a ser adicionado à cadeia peptídica em formação; 
o O sítio P – de peptidil – é ocupado pelo Peptidil-tRNA, ligado à cadeia 
peptídica que está sendo sintetizada. 
 
 
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3.c.v. FACTORES PROTEICOS: 
São factores de iniciação, elongação e libertação da cadeia polipeptídica que está 
sendo sintetizada. 
 
3.c.vi. FONTES DE ENERGIA 
A adição de cada aminoácido à cadeia polipeptídica que está sendo sintetizada 
utiliza 2 moléculas de ATP e 2 de GTP como fonte de energia. 
Outras moléculas de ATP e GTP são necessárias nos processos de iniciação e 
libertação da cadeia sintetizada. 
 
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3.d. Etapas da Biossíntese Proteica: 
 
3.d.i. ACTIVAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS: 
Refere-se à ligação dos aminoácidos ao(s) seu(s) tRNA específico(s). 
Esta ligação é catalisada pelas Aminoacil-tRNA Sintetases, enzimas que 
reconhecem os aminoácidos e os seus tRNA específicos com grande especificidade. 
A reacção ocorre em 2 etapas, e é dependente de energia. Na primeira etapa, o 
aminoácido liga-se ao AMP, obtido a partir da hidrólise do ATP, com libertação de PPi. 
Na segunda etapa, o AA-AMP liga-se à extremidade 3’ do tRNA, libertando o AMP e 
energia. 
 
 
 
 
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3.d.ii. INICIAÇÃO DA CADEIA: 
Depende da presença da subunidade ribossomal 40S, do mRNA, do tRNA com o 
anticodão de iniciação AUG (metionina), e de uma série de proteínas denominadas 
“factores de iniciação”, ou eIF, no mínimo, em número de 9, nos eucariotas. 
Etapas: 
a) O eIF-2 liga-se especificamente com uma molécula de GTP e com o Met-
tRNAi; 
b) A subunidade ribossomal 40S liga-se ao eIF-3, que a separa e a mantém 
separada da subunidade 60S, que por sua vez se liga ao eIF-6, com o mesmo 
propósito; 
c) O complexo formado em (a) liga-se ao complexo 40S formado em (b), com a 
ajuda de vários outros factores de iniciação, e este novo complexo associa-se ao 
mRNA – complexo de pré-iniciação; 
d) A associação do complexo de pré-iniciação com o factor de iniciação eIF-5 e 
com a subunidade 60S do ribossoma dá origem ao complexo de iniciação 
propriamente dito. O GTP é hidrolisado e os outros factores de iniciação são 
libertados; 
e) O complexo de iniciação é, portanto, formado por um ribossoma 80S associado 
aos eIF-5 e eIF-4, ao mRNA correctamente posicionado, e ao tRNA de 
iniciação também posicionado no sítio P, com o sítio A vazio. 
 
3.d.iii. ELONGAÇÃO DA CADEIA: 
Depende dos “factores de elongação” e do complexo de iniciação 
Etapas: 
a) O Factor de Elongação eEF-1 dirige a selecção do tRNA correcto para o 
posicionamento no local A do complexo de iniciação. Este posicionamento 
depende ainda da hidrólise de 1 GTP, e ocorre com posterior libertação do eEF-
1; 
b) Há a formação da ligação peptídica entre os 2 aminoácidos adjacentes; 
c) A enzima peptidiltransferase, componente da subunidade ribossómica 60S, faz 
a transferência da metionina inicial do sítio P para o aminoácido do sítio A, 
formando um dipeptidil-tRNA; 
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d) O ribossoma move-se – às custas do GTP – na direcção 5’→3’ uma distância de 
3 nucleótidos, com a ajuda do eEF-2, ou translocase, posicionando o péptido no 
sítio P e libertando o sítio A para o posicionamento de um novo aminoácido; 
e) O tRNA livre é libertado, e o processo repete-se até a tradução completa do 
mRNA. 
 
3.d.iv. TERMINAÇÃO DA CADEIA POLIPEPTÍDICA: 
O aparecimento de um codão de terminação – UAG, UGA ou UAA – determina a 
ligação de um “Factor de Libertação”, ou eRF, associado ao GTP. 
Este factor de libertação determina a quebra da ligação entre o último AA e seu 
tRNA. 
A dissociação do eRF do ribossoma depende da hidrólise do GTP. 
 
 
Ribossoma 
unidade pequena (40S) 
Ribossoma 
unidade grande (60S) 
Aminoácido 
tRNA iniciador 
Iniciação 
Terminação 
Elongação 
Polipéptido 
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3.d.v. MODIFICAÇÕES PÓS-TRANSLACIONAIS 
Várias modificações podem ser impostas à cadeia polipeptídica após a sua 
biossíntese. As principais modificações são: 
• Redução do Tamanho: Conversão de proteínas inactivas e zimogênios nas suas 
formas activas, por remoção de sequências de aminoácidos catalisadas por 
endoproteases específicas. 
• Alterações Covalentes: Fosforilação, glicosilação, hidroxilação, etc. 
• Algumas proteínas são ainda endereçadas a organelos. 
 
 
 
 
Polipéptidos 
Polissoma 
Ribossomas 
	Ácidos Nucleicos
	A - Introdução
	1 - Os Nucleótidos
	2 - O DNA
	3 - O RNA
	B - Metabolismo dos Nucleótidos
	1 - Biossíntese dos Nucleótidos
	2 - Catabolismo dos Àcidos Nucleicos e Nucleótidos
	3 - Doenças
	C - Biossintese dos Ácidos Nucleicos e Transferência da Informação Genética
	1 - Replicação do DNA
	2 - Tanscrição do DNA
	3 - Tradução-A Síntese de Proteinas