[SEMINÁRIO] Canais TRP e Dor

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DANIEL QUIROGA 
HELLEN GOIS 
JULIANA TEIXEIRA 
LOREN SANTOS 
MATEUS ABRANTES 
VICTOR BUENO 
 
 
 
CANAIS TRP E DOR 
 
 
Monografia apresentada no 
curso de graduação à 
Universidade Federal de Mato 
Grosso, 
 Faculdade de Medicina. 
 
 
 
CUIABÁ 
2013 
2 
 
LISTA DE FIGURAS 
Figura 01 Potenciais receptores em fotorreceptores de Drosophila..........................06 
Figura 02 Cronograma dos marcos de pesquisa dos canais TRP.............................07 
Figura 03: Classes de nociceptores periféricos..........................................................08 
Figura 04: Árvore filogenética dos canais TRP em humanos....................................10 
Figura 05: Canais TRP...............................................................................................11 
Figura 06: (A) Estrutura tetramérica proposta do TRPV1 na membrana plasmática e 
(B) single-channel recordings, demonstrando a sensibilidade do 
TRPV1........................................................................................................................12 
Figura 07: Capsaicina liga-se à parte intracelular do TRPV1, permitindo a entrada de 
Na+ e Ca++, o que deflagrará o PA...........................................................................13 
Figura 08: Canais TRP...............................................................................................14 
Figura 09: Nervos Espinais........................................................................................16 
Figura 10: Formação da bainha de mielina................................................................17 
Figura 11: Diâmentros dos diferentes tipos de axônios de nociceptores...................18 
Figura 12: Fibras nociceptivas reagem à diferentes estímulos..................................18 
Figura 13: Lâminas do corno dorsal da medula espinal.............................................19 
Figura 14: Medula Espinal e as fibras aferentes........................................................19 
Figura 15: Bainha de mielina no SNC........................................................................20 
Figura 16: crescimento diferencial da medula............................................................21 
Figura 17: Relação da medula com os nervos espinhais...........................................21 
Figura 18: 3 vias ascendentes da informação nociceptiva.........................................23 
Figura 19: Tálamo em secção transversal.................................................................24 
Figura 20: Núcleos do Tálamo...................................................................................25 
Figura 21: Regulação de estimulo nociceptivo por fibras não-nociceptivas...............27 
Figura 22: Controle descendente da dor....................................................................28 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
SUMÁRIO 
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 04 
1.1 Conceito, tipos e importância da Dor ............................................................... 04 
1.2 Descoberta dos canais TRP ............................................................................ 05 
2 ESTÍMULO E TRANSDUÇÃO ............................................................................... 07 
2.1 Estímulos nocivos ativam nociceptores ........................................................... 07 
2.2 A transdução dos estímulos nocivos ................................................................ 09 
3 CONDUÇÃO DO SINAL À MEDULA ESPINAL .................................................... 15 
3.1 Os sinais são conduzidos para o corno dorsal da medula espinal ................... 15 
4 A INFORMAÇÃO NOCICEPTIVA É TRANSMITIDA AO ENCÉFALO .................. 20 
 4.1 Cinco vias ascendentes importantes carreiam a informação nociceptiva........ 20 
 4.2 O papel dos núcleos talâmicos na interpretação dos sinais ............................ 23 
 4.3 O papel do córtex cerebral na interpretação dos sinais .................................. 26 
5 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 28 
 5.1 Importância farmacológica dos canais TRP no alívio da Dor ......................... 28 
 5.2 Considerações finais ....................................................................................... 30 
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
INTRODUÇÃO 
1.1. Conceito, importância e tipos de dor 
Na língua portuguesa, a palavra “dor” vem do latim “dolore”, que significa 
“sofrimento”; e, na língua inglesa, a palavra correspondente (pain) vem do grego 
“peiné”, que significa “pena”. Portanto, a dor pode ser definida como uma sensação 
desagradável, mas de grande importância uma vez que constitui um dos 
componentes essenciais de defesa do organismo. 
A dor fornece um rápido aviso ao sistema nervoso para iniciar uma resposta 
motora e, dessa forma, minimizar os prejuízos físicos. A falta da capacidade de 
sentir dor – como na rara condição de insensibilidade congênita à dor ou em casos 
de hanseníase com comprometimento da capacidade de sentir dor – pode causar 
sérios problemas à saúde, tais como: automutilações, autoamputações e perda de 
visão. 
Houve um debate acalorado e vigoroso sobre a natureza da dor até o século 
XX. Um lado defendia que um estímulo que normalmente ativava os órgãos dos 
sentidos, tal como o tato, iniciaria a dor se este estímulo fosse suficientemente forte 
para que as mesmas estruturas o entendessem como nocivo. Outro lado defendia a 
existência de uma classe especializada de órgãos do sentido específicos para a dor 
(FEIN, 2011). 
Dentro desse segundo grupo de pessoas, o alemão Friedrich Kiesow (1858 -
1940), usando um alfinete, descobriu na boca pontos sensível ao toque, mas não à 
dor, mesmo aplicando-se os mais fortes estímulos. São esses pontos: o centro da 
mucosa das bochechas, a parte posterior da língua e a metade inferior da úvula. Se 
é possível não sentir dor onde há tato, é porque cada uma dessas sensações devem 
partir de órgãos do sentido diferentes, concluiu Kiesow. A partir daí, no final do 
século XX, o debate foi definido e mostrado conclusivamente que existem órgãos 
especializados que detectam a dor. (FEIN, 2011; LENT, 2010) 
Atualmente os fisiologistas distinguem os termos nocicepção e dor. O primeiro 
refere-se aos sinais que chegam ao sistema nervoso central através da ativação de 
receptores sensoriais especializados, denominados nociceptores. Estes fornecem 
5 
 
informações sobre a lesão tecidual ocasionada por estímulos nocivos, daí a origem 
da nomenclatura. Consequentemente, a dor é uma experiência emocional 
desagradável, que geralmente acompanha a nocicepção. (FEIN, 2011) 
A dor proveniente da sensibilidade visceral difere da somática. A primeira 
possui uma característica mais difusa, não permitindo uma localização precisa. Já a 
segunda possui uma característica mais localizada. Assim, podemos dizer que dói a 
ponta do dedo mínimo, mas não podemos dizer se dói a primeira ou a segunda alça 
intestinal. 
Além disso, os estímulos que determinam a dor somática são diferentes 
daqueles que deflagram a dor visceral. A secção da pele é dolorosa, mas o corte de 
uma víscera não o é. Ao contrário disso, a distensão de uma víscera é muito 
dolorosa, porém, em uma pele, esta ação não possui o mesmo efeito. Dessa forma, 
como a dor é considerada um sinal de alarme, o estímulo que causa dor em certa 
região é aquele que mais recorrentemente é capaz de lesá-la. 
Existe ainda um fenômeno denominado “dor referida”. Ele consiste em 
processos inflamatórios ou irritativos de vísceras e órgãos internos que apresentam 
manifestação dolorosa em determinados territórios cutâneos. Dessa maneira, 
processosirritativos do diafragma manifestam-se por dores e hipersensibilidade na 
região do ombro, bem como a apendicite pode causar hipersensibilidade cutânea na 
parede abdominal da fossa ilíaca direita. (MACHADO, 2005) 
A dor ainda pode apresentar-se de outras formas. Geralmente, afirma-se que 
para o estímulo doloroso existe uma resposta subjetiva em duas fases: a sensação 
em picada, de duração curta, seguida por uma segunda sensação em queimação, 
de duração longa. Portanto, uma pessoa que perfura seu dedo em um alfinete, ao 
procurar um objeto dentro de uma gaveta, primeiro sente a dor em picada após 
retirar a sua mão da gaveta, que possui uma curta latência, e logo em seguida sente 
dor em forma de queimação, que dura por um período muito maior (FEIN, 2011). 
1.2. Descoberta dos canais TRP 
A família dos canais de cátions do receptor de potencial transiente (do inglês 
TRP: transient receptor potential) é interessante, pois vários de seus membros foram 
6 
 
implicados na transdução de sinal do nociceptor. Porém, eles não foram inicialmente 
descritos em nociceptores. 
O primeiro canal TRP, chamado de TRP mutante, foi originalmente isolado da 
Drosophila melanogaster (mosca da fruta). Quando este era estimulado por uma 
fonte luminosa provocava a deflagração do potencial receptor, tanto nos canais 
chamados mutantes TRP quanto nos selvagens (Figura 1). (FEIN, 2011) 
 
Figura 01: Potenciais receptores em fotorreceptores de Drosophila. 
Fonte: (Fein, 2011) 
Observou-se que, enquanto o estímulo luminoso era aplicado, os canais 
selvagens mantinham a despolarização por mais tempo que os mutantes TRP, uma 
vez que estes se adaptavam ao estímulo através de um potencial transitório, daí a 
origem da nomenclatura (FEIN, 2011). 
Na sequência dos fatos, uma série de pesquisas envolvendo os canais TRP 
começaram a ser feitas em modelos animais, principalmente em mamíferos, por 
volta da década de 90 em vários receptores, incluindo os nociceptores. 
A figura 2 mostra um breve cronograma dos marcos da pesquisa nos estudos 
dos canais TRP no que diz respeito a dor. (CORTRIGHT, KRAUSE e BROOM, 
2007) 
7 
 
 
Figura 02: Cronograma dos marcos de pesquisa dos canais TRP. 
Fonte: (Cortright, D.N.; Krause, J. E.; Broom, D. C., 2007) 
O canal TRPV1 foi o mais estudado com relação à dor, dessa forma, os 
marcos das pesquisas relacionados a ele estão colocados do lado direito da figura 2. 
Os outros marcos de pesquisa (à esquerda da tabela) estão centrados ou na 
descoberta de outros canais da família TRP com capacidades de transdução 
sensorial ou com células do sistema imunitário. (CORTRIGHT, KRAUSE e BROOM, 
2007) 
 
 
 
 
8 
 
2 ESTÍMULO E TRANSDUÇÃO 
2.1 Estímulos nocivos ativam nociceptores 
 A percepção da dor é subjetiva e é influenciada por diversos fatores. 
Por exemplo, muitos soldados feridos não a sentem até que sejam removidos da 
batalha; atletas machucados frequentemente não estão cientes dela até que o jogo 
acabe. Assim, o estímulo puramente “doloroso” não existe, um estímulo sensorial 
que invariavelmente provoca a percepção da dor em todos os indivíduos. Portanto, 
dor não é a direta expressão de um evento sensorial, mas o produto do processo 
elaborado pelo cérebro de uma variedade de sinais neuronais (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2012) 
 Que seria, então, um estímulo nocivo? É aquele estímulo que tem o 
potencial de causar lesão aos tecidos. Danos aos tecidos podem resultar de 
estimulação mecânica forte, temperaturas extremas, privação de oxigênio e 
exposição a certos agentes químicos, entre outras causas (BEAR, CONNORS e 
PARADISO, 2007) 
No corpo, principalmente nos órgãos periféricos (pele, articulações e 
músculos), podemos encontrar receptores sensoriais especializados que são 
ativados por estímulos nocivos. Diferente dos receptores somatossensoriais para 
tato e pressão, muitos desses nociceptores são simplesmente terminações nervosas 
livres dos neurônios sensoriais primários, os quais são classificados em três 
principais classes: térmico, mecânico e polimodal (Figura 3). 
Nociceptores térmicos são ativados em temperaturas extremas, geralmente 
acima de 45°C ou menor que 5°C e possuem fibras AΔ. Nociceptores mecânicos 
são ativados mais efetivamente por pressão intensa aplicada na pele e também 
possuem fibras AΔ. Nociceptores polimodais podem ser ativados por estímulos 
mecânicos, químicos ou térmicos (quente ou frio) de alta intensidade. Esta classe de 
nociceptores é achada nas terminações de fibras C. 
9 
 
 
Figura 03: Classes de nociceptores periféricos. (KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
Ao contrário da maioria dos outros receptores do corpo, os nociceptores se 
adaptam muito pouco e algumas vezes não se adaptam. De fato, em certas 
circunstancias, a excitação das fibras dolorosas fica progressivamente maior, à 
medida que o estímulo persiste, em especial a dor lenta persistente nauseante. 
Pode-se compreender prontamente a importância dessa ausência de adaptação dos 
receptores para dor, pois isso possibilita que a pessoa fique ciente da presença de 
estímulo lesivo, enquanto a dor persistir (HALL e GUYTON, 2011). 
Como dito anteriormente, essas três classes são distribuídas amplamente 
pelo corpo e frequentemente trabalham em conjunto. Por exemplo, ao bater o 
martelo no polegar, uma “primeira” dor aguda é sentida imediatamente, seguida 
posteriormente por uma dor mais prolongada, e algumas vezes por uma “segunda” 
dor de ardência. A dor aguda rápida é transmitida por fibras AΔ que carregam 
informações de nociceptores térmicos e mecânicos. A dor difusa lenta é transmitida 
por fibras C que são ativadas por nociceptores polimodais. Este assunto será melhor 
abordado na seção 3 desta monografia. 
Há ainda uma quarta classe de nociceptores, os chamados nociceptores 
silenciosos, que são encontrados nas vísceras. Esta classe de receptores 
normalmente não é ativada por estimulação nociva; pelo contrário, a inflamação e 
vários agentes químicos reduzem dramaticamente o seu limiar de disparo. Presume-
se que sua ativação contribui para o aparecimento de hiperalgesia secundária e 
sensibilização central1, duas proeminentes síndromes de dor. 
 
1 Para maiores esclarecimentos acerca dessas duas síndromes consulte o trabalho: ROCHA, Anita Perpétua 
Carvalho et al. Dor: aspectos atuais da sensibilização periférica e central. Rev. Bras. Anestesiol. [online]. 2007, 
vol.57, n.1 [cited 2013-08-20], pp. 94-105. 
 
10 
 
2.2 A transdução dos estímulos nocivos 
 Dada a variedade de estímulos (mecânicos, térmicos e químicos) que 
podem dar origem à sensações dolorosas, a transdução dos sinais nocivos é um 
tanto complexa. Assim, na membrana do nociceptor existem proteínas específicas 
para a transdução do estímulo nocivo em um potencial elétrico despolarizante. 
 Desde a identificação molecular do receptor de capsaicina, agora conhecido 
como TRPV1, os canais de potencial receptor transitório (TRP) tem ocupado um 
importante lugar no entendimento da função do nervo sensorial no contexto da dor. 
Por isso, merece uma posição de destaque neste presente trabalho. 
 A superfamília TRP multigênica codifica proteínas integrais de membrana 
que funcionam como canais iônicos. A família TRP é subdividida em sete 
subfamílias (Figura 4): TRPC (canônica), TRPV (vanilóides), TRPM (melastatina), 
TRPP (policistina), TRPML (mucolipina), TRPA (anquirina) e TRPN (tipo NOMPC); 
esta último sendo encontrado apenas em invertebrados e peixes. Canais TRP são 
amplamente expressos em diferentes tecidos e tipos celulares, onde estão 
envolvidos em diversos processos fisiológicos. Muitos TRPs são canais catiônicos 
não-seletivos, apenas alguns são altamente seletivos à Ca2++, outros são 
permeáveis à íons Mg2++ altamente hidratados. Esta família de canais mostra uma 
variedade de mecanismos de ligação, como modos de ativação partindode ligantes 
específicos, voltagem e mudanças na temperatura a modificações covalentes de 
resíduos nucleofílicos. A ativação dos canais TRP causa despolarização da 
membrana celular, a qual ativa canais iônicos voltagem-dependentes, resultando em 
uma mudança da concentração intracelular de Ca2++ e consequente deflagração do 
PA (NILIUS e OWSIANIK, 2011) 
11 
 
 
Figura 04: Árvore filogenética dos canais TRP em humanos. TRPC2 é um pseudogene em humanos 
e TRPNs não são presentes em mamíferos, assim, utilizou-se TRPC2 de rato e TRPN1 de peixe para 
mostrar as relações entre todas as subfamílias. (Nilius e G., 2011) 
 A arquitetura básica dos canais TRP é similar à família dos canais K+, tendo, 
inclusive trabalhos que exploram a relação estrutura-função entre essas famílias 
(KALIA e SWARTZ, 2013). Os canais TRP são estruturados em 6 domínios 
transmembrana, possuindo um poro que é formado entre o quinto (S5) e sexto (S6) 
segmento (Figura 5). S5, S6 e os loopings de conexões formam o poro central de 
condução catiônica, ao passo que S1-S4 e os terminais N e C possuem domínios 
regulatórios que controlam a abertura do canal. Vários canais possuem repetições 
de anquirina, família de proteínas adaptadoras que medeiam a união de proteínas 
integrais de membrana ao citoesqueleto, no domínio terminal N (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2012) (KALIA e SWARTZ, 2013). 
 
Figura 05: Canais TRP. (KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
12 
 
 Estas considerações básicas acerca da superfamília TRP possibilitam, 
agora, a abordagem específica de canais TRP relacionados à dor, o que demandou 
a utilização de técnicas de fluorescência e avanços na área farmacológica 
molecular. Os estudos atuais convergem para cinco canais, TRPA1, TRPM8, 
TRPV3, TRPV1, TRPV2. Neste trabalho utilizaremos o canal TRPV1 para 
demonstrar a importância da família TRP na transdução dos estímulos nocivos 
(JORDT, MCKEMY e JULIUS, 2003) (CORTRIGHT, KRAUSE e BROOM, 2007) 
(STUCKY, E, et al., 2008). 
2.2.1 TRPV1 
 A identificação dos canais TRPV1, o primeiro canal TRP descoberto em 
mamíferos, foi o maior catalisador que lançou os campos das pesquisas da 
transdução somatossensorial e dolorosa para o nível molecular, tendo a descoberta 
de mais membros das famílias TRP como consequência. 
 Os canais TRPV1 fazem parte da subfamília TRPV (vanilóide), a qual abriga 
seis membros divididos em dois grupos: TRPV1-V4 e TRPV5 e TRPV6. TRPV1-
TRPV4 são os chamados termo-TRPs que são ativados diretamente mediante 
aquecimento e sistemas heterólogos de expressão (RAMSEY, DELLING e 
CLAPHAM, 2006). São encontrados em nociceptores de diâmetro pequeno a médio, 
os quais possuem fibras C em seus axônios. 
 Especificamente, o TRPV1 é o receptor para capsaicina, o principal 
ingrediente da pimenta, que provoca a sensação de queimação dolorosa. No 
entanto, além da capsaicina, o TRPV1 pode ser ativado em temperaturas extremas, 
pH baixo (característica de tecido inflamado), voltagem e vários lipídeos (Figura 6) 
(TOMINAGA e TOMINAGA, 2005). 
 
Figura 06: (A) Estrutura tetramérica proposta do TRPV1 na membrana plasmática e (B) single-
channel recordings, demonstrando a sensibilidade do TRPV1. (Tominaga e Tominaga, 2005) 
13 
 
 Antes de prosseguir para a descrição breve dos ativadores do TRPV1 e 
seus sítios de ligação, cabe, aqui, uma importante observação: deve-se tomar 
cuidado porque estes atuais sítios de ligação são antagônicos aos sítios de 
fechamento e abertura do canal (gating) os quais, também, propiciarão mudanças 
nas propriedades alostéricas da proteína. Isto é importante porque, por exemplo, a 
capsaicina, mesmo em concentrações insuficientes para a ativação do canal, pode 
sensibilizar os receptores TRPV1 para prótons e calor. Similarmente, prótons podem 
sensibilizar os receptores TRPV1 para capsaicina e calor. Isso ocorre pois TRPV1 é 
um canal de múltiplos estados dos quais variam entre a taxa limite de fechado e 
aberto, os quais podem depender de voltagem, temperatura e uma variedade de 
agonistas (ROSENBAUM e SIMON, 2007). 
 Como dito anteriormente, os receptores TRPV1 são ativados por 
vanilóides como a capsaicina (Figura 7). Em potenciais de repouso negativos, essa 
ativação resulta no influxo de cálcio e sódio, despolarizando, assim, a célula; 
estudos demonstram que, para uma completa ativação deste canal, são necessárias 
a ligação de, ao menos, duas moléculas de capsaicina. (SZALLASI, GOSO, et al., 
1993) (HUI, LIU e QIN, 2003). Há boas evidências de que o sítio de ligação da 
capsaicina é intracelular nos TRPV1. Uma delas é que quando adicionado no meio 
extracelular, as formas membrano-impermeáveis de capsaicina estão inativas, mas 
são ativadas quando aplicadas intracelularmente (JUNG, HWANG, et al., 1999). 
 
Figura 07: Capsaicina liga-se à parte intracelular do TRPV1, permitindo a entrada de Na+ e Ca++, o 
que deflagrará o PA. (ANAND & BLEY, 2011) 
 A sensação de dor é aumentada pelo meio extracelular ácido durante a 
isquemia ou inflamação. Essa acidificação possui dois efeitos primários na função do 
14 
 
TRPV1. Primeiro, os prótons extracelulares aumentam a afinidade por calor ou 
capsaicina enquanto agonistas do TRPV1, em parte porque diminuem o limiar de 
ativação do canal para ambos estímulos. Segundo, os prótons extracelulares 
podem, eles mesmos, serem vistos como agonistas já que pH menor que 6.0 leva o 
canal a abrir-se em temperatura ambiente. Acredita-se que os prótons extracelulares 
atuam, primariamente, aumentando a probabilidade da abertura do canal, em vez de 
alterar a condutância ou a interação direta com o TRPV1 (BAUMANN e 
MARTENSON, 2000) (TOMINAGA, CATERINA, et al., 1998). Além disso, foi 
mostrado, por meio de experimentos, que os prótons somente ativam os canais 
quando eles são adicionados em solução extracelular, sugerindo que o portão de 
ativação do próton está localizado na parte extracelular da molécula. (JORDT, 
TOMINAGA e JULIUS, 2000) (WELCH, SIMON e REINHART, 2000). 
 A aplicação de rampas de temperatura revelou que o TRPV1 atua como um 
termômetro molecular. Em um potencial de repouso de -60 mV, o influxo aumenta 
abruptamente em torno de 43°C (temperatura chamada “temperatura de transição”). 
Caso mantida essa temperatura (ou maior) os canais passam a dessensibilizar-se 
(ROSENBAUM e SIMON, 2007). O limiar de temperatura é reduzido em pH baixo e 
também na presença de capsaicina. (TOMINAGA, CATERINA, et al., 1998) 
(GUENTHER, REEH e KRESS, 1999). Cabe ressaltar a importância dos demais 
canais TRP na transdução dos estímulos térmicos, como mostrado na Figura 8. 
 
Figura 08: Canais TRP. (Kandel, Schwartz, et al., 2012) 
15 
 
 Apesar de muitos canais desempenharem papéis importantes na 
sensibilidade mecânica, existem poucas evidências definitivas para um mecanismo 
de transdução mecânica definitiva. Recomenda-se a leitura dos artigos de revisão de 
Cortright, et al., 2007 e Christensen, et al., 2007, bem como os estudos neles 
citados. 
 As últimas décadas propiciaram algumas ideias acerca da transdução dos 
estímulos nocivos. Primeiro, a genética humana e a biologia molecular revelaram 
que canais Na+ específicos são expressos seletivamente pelos nociceptores, e a 
mutação dos genes que codificam estes canais resulta na insensibilidade à dor 
congênita, apesar de preservar outras modalidades somatossensoriais. Segundo, a 
descoberta das funções dos canais TRP, como a resposta sensorial à faixas de 
temperaturas, e o entendimento de que a capsaicina e outras moléculas podem 
ativar esses canais (KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012). 
 Como os estímulos mecânicos nocivos são transduzidos permanece um 
mistério, e definir a natureza dos canais iônicos envolvidos na mecanotransdução do 
estímulo nocivo é um importante desafio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
3 CONDUÇÃO DO SINAL À MEDULA ESPINAL 
3.1 Os sinais são conduzidos para o corno dorsal da medula 
Após a transduçãodos estímulos nos canais nociceptivos, ocorre o potencial 
de receptor e em seguida o potencial de ação no axônio do receptor estimulado. 
Este potencial levará a informação sensitiva para o sistema nervoso central, 
especificamente na medula espinal. Esta célula que carrega a informação à medula 
é chamada de neurônio de primeira ordem, ou neurônio primário. Estas células 
primárias são classificadas de acordo com seu diâmetro, estrutura, velocidade de 
condução e ainda pela intensidade e qualidade da dor. 
As fibras aferentes primárias são carreadas à medula espinal através dos 
nervos espinais. Estes nervos são mistos, pois carregam tanto as fibras sensitivas 
como as fibras motoras. Próximo à medula, o nervo se divide em dois ramos, um 
ventral e outro dorsal. As fibras ventrais são axônios dos neurônios motores, as 
fibras dorsais são axônios sensitivos, incluindo às fibras que levam os sinais da dor. 
O corpo celular dos neurônios sensitivos localiza-se fora da medula espinal, em uma 
projeção do ramo dorsal do nervo espinal, chamada de gânglio sensitivo. A partir do 
gânglio sai outra ramificação do corpo celular. Os neurônios sensitivos são pseudo-
unipolares. 
 
Figura 09: Nervos Espinais 
Fonte: Slides Profª Juliane, Nervos Espinais 
As fibras que levam a informação a ser modulada na medula espinal podem 
ser mielinizadas ou amielinizadas. A mielina é formada pelas células de Schwann 
que circundam o axônio. Essas células formam uma dupla camada de membrana 
denominada mesaxônio, a qual se enrola várias vezes em volta do axônio 
expulsando o citoplasma entre as voltas, formando, por fim, a bainha de mielina. 
17 
 
Essas bainhas se interrompem em intervalos regulares chamados Nódulos de 
Ranvier, os quais estão separados por internódulos. Os nódulos de Ranvier 
constituem a região onde se encontram os canais de sódio e potássio, e são apenas 
nesses nódulos que os impulsos são propagados. As fibras mielinizadas, então, 
aumentam a condutância da fibra e logo após são subitamente interrompidas na 
região do nódulo de Ranvier, onde a condução é mais lenta. Portanto, quando 
ocorre a passagem do impulso elétrico através dessa complexa disposição, tem-se a 
aparência de uma propagação saltatória. (MACHADO, 2005) 
 
Figura 10: Formação da bainha de mielina 
Fonte: http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-nervoso/sistema-
nervoso-23.php 
Neurônios sensoriais que propagam todos os tipos de estimulações dolorosas 
possuem fibras tanto mielinizadas como amielinizadas. A maioria dos livros atuais 
considera que apenas as fibras nervosas de diâmetros menores e mais lentas, fibras 
C e Aδ, transportam os sinais aferentes dos nociceptores. Algumas literaturas e 
pesquisas recentes sugerem que uma fração substancial dos nociceptores pode 
conduzir na faixa de velocidade de condução da fibra Aβ. Fibras Aδ são de diâmetro 
intermediário (2 a 6 μm), mielinizadas, sua velocidade de condução é intermediária, 
modulando a primeira fase da dor, mais aguda ou semelhante à pontada. Fibras Aβ 
são fibras de diâmetro grande (maior que 10 μm), mielinizadas e de condução 
rápida, responsáveis por sensações inócuas. Fibras C são fibras de diâmetro 
pequeno (0,4 a 1,2 μm), amielinizadas e de velocidade de condução lenta, 
responsáveis pela segunda dor ou dor difusa, queimação persistente. (FEIN, 2011) 
18 
 
 
Figura 11: Diâmetros dos diferentes tipos de axônios de nociceptores 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
 
Figura 12: Fibras nociceptivas reagem à diferentes estímulos 
 KLAUMANN, P. et al, 2008. 
As fibras sensoriais nociceptivas terminam no corno dorsal da medula, que 
pode ser dividida em seis lâminas. Os neurônios nociceptivos do corno dorsal estão 
localizados nas lâminas mais superficiais: a lâmina marginal (lâmina I) e a 
substância gelatinosa (lâmina II). A maioria desses neurônios recebem conexões 
diretas de fibras Aδ e C. A lâmina II é formada quase que exclusivamente por 
interneurônios, tanto inibitórios quanto excitatórios, esses interneurônios fazem 
sinapses com aferências de fibras C e com outros interneurônios que fazem 
conexão indireta de fibras Aδ e Aβ. A lâmina IV recebe aferências direta dos axônios 
Aβ. As fibras Aδ fazem conexão direta com as lâminas I, II e V. 
19 
 
 
Figura 13: Lâminas do corno dorsal da medula espinal 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
A medula espinal é responsável pela modulação da informação que o axônio 
transporta, ela é composta pela substancia branca e pela substancia cinzenta. A 
substância branca contém fibras, a maioria mielínica, enquanto que a substancia 
cinzenta possui corpos celulares e fibras amielínicas. Na medula, a substância 
cinzenta localiza-se por dentro da branca e apresenta a forma de uma borboleta, ou 
de um ¨H¨. Nela distinguem-se de cada lado, três colunas que aparecem nos cortes 
como cornos, que são as colunas anterior, posterior e lateral. A coluna lateral só 
aparece na medula torácica e parte da medula lombar. No centro da substância 
cinzenta localiza-se o canal central da medula (KLAUMANN, P. 2008). 
 
Figura 14: Medula Espinal e as fibras aferentes 
PERKINS 
 
 
 
20 
 
4. A INFORMAÇÃO NOCICEPTIVA É TRANSMITIDA AO ENCÉFALO 
4.1. Cinco vias ascendentes importantes carreiam a informação nociceptiva 
A informação nociceptiva é transmitida da medula ao encéfalo através de 5 
vias ascendentes principais, que são os tratos espinotalâmico, espinorreticular, 
espinomesencefálico, cervicotalâmico e espinohipotalâmico (KANDEL, SCHWARTZ, 
et al., 2012). 
Os tratos são estruturas formadas no interior do SNC compostas por um 
conjunto de fibras nervosas com origem, trajeto e destino semelhantes. Estas fibras 
podem ser amielínicas, quando não possuem a bainha de mielina, ou mielínicas, 
quando possuem a bainha de mielina (MACHADO, 2005.). 
É importante ressaltar que a bainha de mielina no SNC possui uma origem 
diferente do SNP. Enquanto no SNP a bainha de mielina é produzida pelas células 
de Schwann, no SNC a bainha é produzida por oligodendrócitos. Estas células 
emitem vários prolongamentos para diferentes axônios, aonde irão se enrolar 
produzindo o segmento internodal de mielina, responsável pelo impulso saltátorio do 
potencial de ação e com consequente maior velocidade do impulso nervoso. (ROSS; 
PAWLINA, 2012) 
 
Figura 15: Bainha de mielina no SNC 
http://www.sobiologia.com.br/conteudos/Histologia/epitelio28.php 
As fibras nervosas ascendem pela medula agrupadas em 3 funículos da 
substância branca, que são o anterior, lateral e posterior. A medula por sua vez pode 
ser dividida em 31 segmentos sem delimitação evidente, sendo a ligação com o 
nervo espinhal correspondente que determinará o segmento medular. São 8 
segmentos cervicais, 12 torácicos, 5 lombares, 5 sacrais e 1 coccígeo. E devido ao 
21 
 
crescimento diferencial entre medula e coluna que a partir do 4ª mês cresce mais 
rapidamente, a medula não ocupa todo o canal vertebral e ocorre o afastamento dos 
segmentos medulares das vértebras correspondentes. (MACHADO, 2005) 
 
Figura 16: crescimento diferencial da medula 
MACHADO, 2005 
 
 
Figura 17: Relação da medula com os nervos espinhais 
MACHADO, 2005 
O trato espinotalâmico é formado por axônios de neurônios presentes nas 
lâminas I e V-VII, estes passam para o lado contralateral e ascendem pela 
substância branca ântero-lateral, terminando no tálamo. Esta via quando lesada 
resultará em uma diminuição da sensibilidade do lado contralateral (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2003) 
O trato espinorreticular é formado por axônios das lâminas VII e VIII, estes 
ascendem pelo quadrante ântero-lateral da medula espinal e terminam na formação 
reticular e tálamo. A maioria das fibras não cruza o plano mediano. (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2003) 
22 
 
O trato espinomesencefálico é formado por axônios das lâminas I e V, que 
se projetam pelo quadrante ântero-lateralda medula até a formação reticular e 
substância periaquedutal. A partir daí pelo trato espinoparabraquial para os núcleos 
parabraquiais, e daí para o sistema límbico, com isso acredita-se que o trato 
espinomesencefalico esteja envolvido no componente emocional da dor. (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2003) 
O trato cervicotalâmico tem origem nos neurônios presentes nos núcleos 
cervical lateral na substância branca dos segmentos C1 e C2 da medula, estes 
núcleos recebem informação dos neurônios nociceptivos das lâminas III e IV. Os 
axônios cruzam para o lado contrateral e ascedem para o tálamo, ou também podem 
fazê-lo através da coluna dorsal para os núcleos cuneiforme e grácil do bulbo. 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2003) 
O trato espino-hipotâlamico é formada por axônios das lâminas I, V e VIII 
que vão para os centros supra-espinais de controle autonômico, podendo estar 
relacionado com respostas neuroendócrinas e cardiovasculares complexas. 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2003) 
Outra importante via que neste caso transmite a informação nociceptiva da 
face e cabeça é a trigemial. A informação chega ao tálamo através dos nervos 
cranianos, principalmente, o trigêmeo (IV par de nervos cranianos) que envia 
projeções para o núcleo espinal do trigêmeo presente no tronco encefálico, onde 
decussam e ascendem ao tálamo. (BEAR, CONNORS e PARADISO, 2007) 
 
Figura 18: 3 vias ascendentes da informação nociceptiva 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
23 
 
 
4.2 O papel nos núcleos talâmicos na interpretação dos sinais 
4.2.1 Tálamo in Situ 
O tálamo é um par de estruturas com formato ovalado, posicionado 
medialmente, e que forma parte da parede lateral do terceiro ventrículo. Esse é 
composto por vários núcleos, que recebem aferências de diferentes estruturas 
corticais e subcorticais. Ele funciona como um “portão” para o córtex. Estímulos 
sensoriais, com exceção dos olfatórios, são transmitidos através do tálamo antes de 
chegar ao córtex. Todas as eferências do cerebelo e do gânglio basal passam pelo 
tálamo. Ele também transmite impulsos do sistema límbico ao córtex (RUBIN, 
SAFDIEH, 2007). 
 
Figura 19 - Tálamo em secção transversal – RUBIN; SAFDIEH, 2007 
24 
 
4.2.2 Os núcleos do Tálamo 
 
Figura 20 - Núcleos do Tálamo - RUBIN; SAFDIEH, 2007
Legendas: 
CM – Centromedial 
LD – Dorsolateral 
LP – Póstero-lateral 
MD – Medial Dorsal 
VA – Ventral Anterior 
VI – Ventral Intermédio 
VL – Ventral Lateral 
VPL – Ventral Póstero-
lateral 
VPM – Ventral Póstero-
medial 
O tálamo contém vários núcleos que participam do processamento dos sinais 
nociceptivos. Existem duas áreas de maior importância nesse caso: os grupos de 
núcleos lateral e medial (RUBIN; SAFDIEH, 2007). 
O grupo lateral compreende os núcleos Ventral Póstero-lateral, Ventral 
Póstero-medial e Póstero-lateral. Esses três grupos recebem entradas de sinais 
através do trato espinotalâmico dos neurônios especificadamente nociceptivos nas 
lâminas I e V do corno dorsal. Acredita-se que o tálamo lateral é responsável pelo 
processamento da informação da localização específica de uma lesão, geralmente 
representada por uma dor consciente e aguda. Comprovando essa visão, neurônios 
dos núcleos talâmicos laterais contém pequenos campos receptivos, da mesma 
forma que os neurônios espinais pré-sinápticos (KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
 Lesões no trato espinotalâmico e suas conexões talâmicas causam uma 
forma severa de dor: Dor Central. Um infarto em uma pequena parte do tálamo 
ventral póstero-lateral produz a sensação de uma dor espontânea de queimadura, e 
que são percebidas como se estivessem sendo originadas em diversas partes do 
25 
 
corpo. Estimulação severa do tálamo também pode causar dores intensas 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
 O grupo de núcleos mediais do tálamo compreende os núcleos centro-laterais 
e o complexo intralaminar deste. Sua principal via de entrada são os neurônios da 
lâmina VII e VIII do corno dorsal. O caminho até esses núcleos parece ter sido a 
primeira projeção espinotalâmica evidente na evolução dos mamíferos, e ficou 
conhecido como trato paleoespinotalâmico. Algumas vezes esse é também 
chamado trato espinoreticulotalâmico por conta de suas conexões indiretas através 
da formação reticular do tronco cerebral. As projeções do tálamo lateral para os 
núcleos ventral póstero-lateral e para os núcleos mediais são as mais desenvolvidas 
nos primatas, e recebem o nome de trato neoespinotalâmico. Muitos dos neurônios 
do tálamo medial respondem principalmente a estímulos nocivos (KANDEL, 
SCHWARTZ, et al., 2012) 
4.3 O papel do córtex cerebral na interpretação dos sinais 
 Neurônios de diversas áreas do córtex respondem a estímulos nociceptivos. 
Aqueles que fazem parte do córtex somatossensorial possuem campos receptivos 
pequenos e podem não contribuir para a percepção da dor. Já os neurônios dos 
giros do cíngulo e insulares são bastante seletivos e sensíveis a estímulos de dor. O 
giro do cíngulo está associado ao sistema límbico e parece estar envolvido no 
processamento de estados emocionais relacionados à dor. O córtex insular recebe 
projeções diretas do tálamo, mais especificadamente dos seus núcleos mediais e 
Ventral póstero-mediais. Esse está mais envolvido com as respostas autonômicas à 
dor (XIE; HUO; TANG, 2009). 
 Pessoas com lesões no córtex insular são capazes de sentir e caracterizar 
aspectos específicos da dor. No entanto, elas se tornam incapazes de manifestar 
respostas emocionais. Isso pode representar que o córtex insular é responsável pela 
integração dos componentes sensoriais, emocionais e cognitivos da dor (XIE; HUO; 
TANG, 2009). 
 Existe a convergência de fibras que levam sinais nociceptivos e os não-
nociceptivos. Em teoria, a ativação de neurônios não-nociceptivos fecham os 
“portões” para transmissão de sinais nociceptivos. O movimento de balançar a mão 
26 
 
após uma pancada ou de uma queimadura diminui a sensação de dor. Esse 
conhecimento pôde trazer uma base no desenvolvimento de novas terapias, como 
os estímulos elétricos transcutâneos do nervo para diminuição da dor. No entanto, 
para que a dor seja diminuída em determinado local, o estímulo de fibras não-
nociceptivas deve ser feito no mesmo local afetado (KANDEL, SCHWARTZ, et al., 
2012). 
 
Figura 21: Regulação de estímulo nociceptivo por fibras não-nociceptivas 
(KANDEL, SCHWARTZ, et al., 2012) 
 Várias outras partes endógenas do cérebro podem realizar a regulação da 
dor. Uma das formas efetivas de diminuir a dor é estimular a região periaquedutal 
cinza. Esse estímulo é bastante específico. Os animais ainda respondem ao toque, 
pressão e a alterações de temperatura na área em que há analgesia, mas eles 
sentem menos dor. A estimulação desse local pode também bloquear os reflexos 
espinais de retirada chamados numa estimulação nociva (BEAR, CONNORS e 
PARADISO, 2007) 
 A matéria cinzenta periaquedutal estimulada influencia os Núcleos de Raphe 
do bulbo, que por sua vez tem a capacidade de modular o fluxo de informação 
nociceptiva através dos cornos dorsais da medula espinal (BEAR, CONNORS e 
PARADISO, 2007) 
27 
 
 
Figura 22: Controle descendente da dor 
(BEAR, CONNORS e PARADISO, 2007) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
5 CONCLUSÃO 
5.1 Importância farmacológica dos canais TRP no alívio da Dor 
Em uma tentativa de disponibilizar medicamentos que realmente atuem no 
foco da dor e que sejam mais eficazes que opiáceos e anti-inflamatórios não-
esteroides, realizaram-se diversas pesquisas com o objetivo de inibir canais TRP. 
Apesar de essas estruturas representarem fundamental importância na nocicepção, 
delimitar as propriedades específicas de cada um dos 28 tipos de canais TRP 
identificados até o presente momento (BREDERSON, J.D. et al, 2013) tornou a 
tarefa de inibir a dor conduzida por eles uma tarefa difícil. 
A possibilidade da geração de analgesia, principalmente em pacientesacometidos por dores crônicas, é muito atrativa quando se analisa o desempenho 
dos canais TRP, pois pode-se inibir a dor em dermátomos específicos, ao se atingir 
diretamente os gânglios sensitivos. No entanto, a partir dos estudos realizados, tem-
se uma significante gama de efeitos colaterais advindos das substâncias inibidoras 
utilizadas. 
Um dos principais canais, o TRPV1, é sensível à capsaicina, ao calor e à 
acidez. Vários estudos envolvendo essa substância, que provê o ardor da pimenta 
vermelha, foram entusiastas da utilização de sua propriedade de “dessensibilização”, 
a qual torna a área exposta insensível a novos estímulos (BREDERSON, J.D. et al, 
2013). O tipo de dessensibilização dependerá da concentração da capsaicina, o 
tempo de aplicação e absorção da mesma pela derme (TOUSKA, MARSAKOVA, et 
al., 2011). Há um certo número de maneiras pelas quais a capsaicina pode resultar 
em dessensibilização das fibras aferentes do TRPV1, como a dessensibilização 
rápida aguda (para evitar repetições, adotamos a seguinte abreviação: DRA), 
taquifilaxia de longa duração e, eventualmente, a retirada das fibras nervosas 
epidérmicas (FNEs). Ambos tipos de dessensibilização ocorrem na área em que foi 
feita a aplicação; entretanto, o período de tempo para cada uma varia. A DRA ocorre 
dentro dos primeiros 20 s depois da ligação do agonista ao TRPV1, ao passo que a 
taquifilaxia e a retirada das FNEs ocorrem ao longo de períodos superiores à 72 h 
após a aplicação (O'NEILL, BROCK, et al., 2012). 
29 
 
DRA envolve, primeiro, a ligação da capsaicina no TRPV1, o que não só ativa 
as fibras aferentes periféricas (FAPs) muito menos as vias da dor, mas resulta na 
liberação de neuropeptídios dos terminais da fibra C na periferia. Isso inclui CGRP e 
SP, que estão envolvidos na inflamação neurogênica local. Uma vez liberados, os 
terminais são esgotados e o nervo pode tornar-se dessensibilizado. (O'NEILL, 
BROCK, et al., 2012) 
Segundo, os canais iônicos voltagem-dependentes são inativados, o que 
resulta em uma dessensibilização rápida, de curta duração. Como consequência, 
PAs não poderão ser gerados. (TOMINAGA e TOMINAGA, 2005) (SIMONE, 
NOLANO, et al., 1998). Acredita-se que a dessensibilização das fibras seja um 
mecanismo de proteção contra o influxo excessivo do cálcio, o que leva à morte 
celular excitotóxica. A ativação do TRPV1 e a entrada de íons Ca++ para os nervos 
ativam um número de enzimas, as quais podem levar à sensibilização. Entretanto, 
um efeito secundário é a ativação de outras enzimas dependentes de Ca++, como a 
proteína fosfatase 2B/calcineurina, que possivelmente provoca a taquifilaxia. A 
calcineurina desfosforila o TRPV1 através de um sítio chave, possivelmente o 
Thr370, e, assim, diminui a sensibilidade à agonistas como a capsaicina. (O'NEILL, 
BROCK, et al., 2012) 
Ainda na dessensibilização de longa duração, ocorre a promoção do período 
refratário dos neurônios sensitivos das fibras C (que carreiam a dor de “queimação”), 
ao diminuir a liberação da substância P, peptídeo que age na neurotransmissão de 
repostas inflamatórias (CHANCELLOR, DE GROAT, 1999). Essa descoberta é 
demonstrada em um experimento no qual se administra a Resiniferatoxina, um 
análogo ultrapotente da capsaicina, ao nervo isquiático e safeno antes de uma 
incisão plantar em um rato (KISSIN; et al, 2002). Após o procedimento, observou-se 
que o espécime apresentou hipoalgesia mecânica (dois dias) e termal (oito dias). 
Teve-se algum sucesso também em outros estudos, como o de Rami et al., de 2006, 
em que se comparou a administração da substância com a de um placebo em 
humanos. 
É resultado generalizado, todavia, a deflagração de uma relativa hipertermia 
(variável de acordo com o análogo de capsaicina utilizado). Um estudo relevante é o 
de Gavva et al., de 2008, no qual tentou-se aliviar a dor da extração molar. Nesse 
30 
 
teste um dos pacientes voluntários apresentou uma resposta hipertérmica de 40,2 
ºC, tendo que abortar o tratamento. Pode-se observar, também, a baixa eficiência de 
alguns testes, principalmente pela aplicação tópica de capsaicina, como relatado por 
Bley, de 2012. 
Outro ponto a ser ressaltado é o perigo ao qual o paciente pode ser exposto 
ao estar insensível a estímulos térmicos externos. Identifica-se tal situação nos 
estudos envolvendo o canal TRPV3, sensível a altas temperaturas, especialmente 
nas pesquisas de Moqrich et al., de 2005, na qual ratos com os canais TRPV3 
inibidos foram imersos em água >48ºC e expostos à uma placa quente (55ºC), 
apresentando resposta deficitária à temperatura excessiva. 
Também existem outros canais sendo estudados, com moléculas 
antagonistas já bem definidas e em processo de avaliação clínica, como o TRPA-
1(polimodal, excitado por estímulos mecânicos, térmicos, osmóticos e químicos) e 
TRPM8 (sensível a baixas temperaturas). (BREDERSON, J.D. et al, 2013) 
5.2 Considerações Finais 
O estudo da dor, em especial dos canais TRP, é extremamente importante, 
pois tem por objetivo solucionar os casos mais difíceis de dor crônica. Atualmente, 
deparamo-nos com condições clínicas que estão além dos analgésicos 
correntemente utilizados, as quais submetem os pacientes a dores agonizantes. 
Visto isso, a relação entre as informações já obtidas e a complexa cadeia de 
eventos envolvida no processamento da dor é essencial. Só assim, é possível o 
desenvolvimento de substâncias atenuantes desse estímulo que, apesar de 
indispensável para a vida, pode tornar-se insuportável. Nesse âmbito, os canais TRP 
trazem as soluções adequadas para a inibição dessas sensações. 
Essa importante estrutura aqui abordada tem relevância tanto na transdução 
do estímulo externo quanto na sua condução à medula, principalmente, já no 
sistema nervoso central. Isso se dá pelo fato de que os canais TRP, associados à 
nocicepção, têm seus estímulos conduzidos por fibras específicas para cada tipo de 
dor, ativadas em tempos diferentes ao das outras fibras aferentes somáticas, devido 
às características perceptivas inatas desses receptores. 
31 
 
Tem-se, também, é claro, que atentar para as áreas de processamento da 
dor, as quais definem a diferença entre um simples estímulo somatossensorial de 
uma sensação dolorosa. Esse estímulo especial é conduzido através de cinco tratos 
medulares específicos e tem por destino final os núcleos talâmicos e o córtex 
cerebral. Através de mecanismos ainda pouco conhecidos, o organismo que sofreu 
o estímulo pode interpretar tal informação tanto inconsciente quanto 
conscientemente, respeitando-se as limitações perceptivas inerentes a cada ser 
vivo. 
Após a análise dos eventos descritos acima, percebe-se que a interrupção da 
via dolorosa em pontos estratégicos de sua condução pode inibir a informação, a 
dor. Um método pouco invasivo e, teoricamente, muito eficiente, é justamente o 
bloqueio da recepção do estímulo externo, pela oportuna descoberta dos canais 
TRP. As pesquisas são sólidas e os resultados pré-clínicos cada vez mais positivos, 
devendo ser incentivadas substancialmente pelas entidades científicas da saúde. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
32 
 
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	4.2 O papel nos núcleos talâmicos na interpretação dos sinais
	4.2.1 Tálamo in Situ
	4.2.2 Os núcleos do Tálamo
	4.3 O papel do córtex cerebral na interpretação dos sinais
	RAMI, H. THOMPSON, M. STEMP, G. FELL, S. JERMANN, J. STEVENS,A. SMART, D. SARGENT, B. SANDERSON, D. RANDALL, A. GUNTHORPE, M. DAVIS, J. Discovery of SB-705498: apotent, selective an dorally bioavailable TRPV1 antagonists suitable for clinical developm...