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Cromoproteínas: Estrutura e Função

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Cromoproteínas
- Definição:
	Cromoproteínas são hemoproteínas globulares, um grupo de proteínas que contém heme como radical prostético (não proteico) ligado. A função de cada grupo é devido ao ambiente criado pela estrutura tridimensional da proteína.
	Exemplos:
Citocromos: proteínas que contém heme e que auxiliam na cadeia respiratória mitocondrial.
Grupo Heme da Catalase: Parte do sítio ativo da enzima que degrada p H2O2.
Hemoglobina e Mioglobina: São as duas hemoproteínas mais abundantes dos seres humanos, os quais ligam o Oxigênio reversivelmente.
- Estrutura do Heme:
	É o grupo prostético das cromoproteínas, caracterizado por ser uma protoporfinina férrica constituída de 4 anéis pirrólicos. O ferro está no estado ferroso (+2), sendo ele capaz de realizar 5 ou 6 ligações, dependendo se o oxigênio estará ou não ligado.
	O heme se liga ao oxigênio, mas também se liga a cadeia lateral de um aminoácido histidina. Esse heme fica ancorado entre as 2 alpha-hélices : E e F da globulina, onde realizará 2 ligações covalentes, sendo uma para ancorar o heme com uma histidina proximal e outra para se liga ao oxigênio.
OBS: Enquanto a mioglobina é só um novelo terciário de globulina ligado a 1 heme, a hemoglobina são 4 novelos ligados a 4 hemes. Por isso,a mioglobina só carreia 1 O2 por vez, enquanto a hemoglobina carreia 4.
- Formação da Metemoglobina:
	É um tipo de hemoglobina, cujo ferro +2 se oxida em ferro +3 (sendo por razão de radicais livres, mutação, peróxido, óxido nítrico). Assim, esse tipo de hemoglobina é incapaz de se ligar ao oxigênio, se ligando preferencialmente ao OH-. 
	Se seu nível passar de 30% das hemoglobinas do corpo é prejudicial, e se passar de 50% a pessoa morre.
	O organismo se protege da metemoglobina convertendo-a novamente em hemoglobina com Fe3+ por ação da NADH- citocromo b5 redutase, que ao reduzir o NADH a NAD+, consegue realizar essa transformação.
OBS: Valor normal de saturação de hemoglobina por O2: acima de 95%. Esse valor é aferido pelo aparelho – Oxímetro de pulso.
	OBS: Na intoxicação por cianeto, que vai inibir o complexo 4 da CRM, a metaemoglobina tem uma importante atuação. Nesses casos de intoxicação por cianeto administra-se na seguinte ordem:
1º nitrito de amila (por inalação)
2º nitrito de sódio (EV)
3º tiossulfato de sódio (EV)
	Os nitritos oxidam a hemoglobina formando metaemoglobina que se liga ao cianeto livre, sequestrando-o, evitando assim que ele vá para a CRM. Forma então um complexo cianometaemoglobina (outro tipo de hemoglobina). Em seguida, o tiossulfato de sódio, que é um doador de enxofre, promove a conversão do cianeto em tiocianato, uma droga menos tóxica que pode ser eliminada pela urina.
	OBS: Para reverter o excesso de metemoglobina utiliza-se o azul de metileno, convertendo novamente em hemoglobina normal. Seu uso é indicado em pacientes com sintomas de hipóxia celular ou quando os níveis de metemoglobina excedem 30%.
	O azul de metileno é reduzido, pela enzima metemoglobina redutase e NADPH, a azul de leucometileno e esteste, por sua vez, reduz a metemoglobina a hemoglobina.
- Estrutura e Função da Mioglobina
	Local: Está presente no coração e no músculo esquelético.
	Função: Realiza transporte, mas principalmente atua como reservatório de oxigênio para que quando o tecido estiver em sofrimento seja utilizado. Então, no início de uma atividade física, quem cede oxigênio para o músculo é a hemoglobina, quando essa começa a falhar, a mioglobina assume a função de entregar o oxigênio.
	Característica: Corresponde a 1 subunidade da hemoglobina. Em sua estrutura apresenta alpha-hélices unidas, classificadas de A a H.
- Estrutura e Função da Hemoglobina:
	Local: Encontrada exclusivamente nos eritrócitos.
	Função: Transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos. (Essa função é facilitada pelo fato dessa célula não apresentar núcleo).
	Característica: Formada por 4 cadeias polipeptídica, sendo 2 Alpha e 2 Beta. Assim como a mioglobina tem como porção prostética o Heme.
 	Estrutura Quaternária da Hemoglobina:
A hemoglobina é um tetrâmero formado por 2 dímeros idênticos (Alpha e Beta).
A ligação entre os monômeros Alpha 1 e Alpha 2, que constituem um dímero é um tipo de ligação hidrofóbica forte. Já a ligação entre os Dímeros alpha e beta é ligação do tipo iônicas e pontes de hidrogênio fracas, que confere aos dímeros certa mobilidade.
	A ligação fraca entre os dímeros é que permite que a hemoglobina assuma suas estruturas tensa e relaxada. Para compreender isso é necessário lembrar que a hemoglobina pode ser ligar a 4 oxigênios. Quando a hemoglobina está sem oxigênio ela é chamada de desoxiemoglobina, essa por sua vez, está cheia de ligação entre os dímeros. Para o 1º oxigênio entrar é mais difícil, mas quando esse entra diminui o número de ligações entre os dímeros, facilitando assim a entrada do 2º oxigênio, que ao entrar também romperá ligações para o próximo, assim sucessivamente até que o 4º, de maneira que esse possui 300x mais facilidade para entrar que o 1º. Isso é o que classificamos como Cooperatividade positiva ou Interação Heme-heme. A entrada do oxigênio facilita a entrada do próximo, flexibilizando a entrega de oxigênio. Além disso, esse comportamento de afinidade também se expressa na liberação do oxigênio, onde o primeiro sairá mais facilmente do que o último.
	Essa Cooperatividade é explicada pelo fato de que ao entrar o 1º oxigênio no dímero desloca o ferro que estava num plano diferente da porfirina e o coloca para dentro do plano, o que causa uma mudança conformacional em toda a molécula facilitando progressivamente a ligação dos outros O2.
- Ligação do Oxigênio à Hemo e Mioglobina
	Ligação do Oxigênio à Mioglobina:
A mioglobina é capaz de se ligar a apenas 1 molécula de oxigênio, sendo essa uma ligação reversível.
É uma reação de equilíbrio simples, podendo ser desviada para direita ou para esquerda a medida que o oxigênio é adicionado ou removido do sistema.
Como foi dito, a mioglobina é um reservatório de oxigênio, uma vez que ele somente é adicionado ao sistema no baixo PO2, quando as necessidades do músculo são maiores.
No gráfico da mioglobina observa-se que se forma uma hipérbole, possuindo ela maior afinidade com O2 que a hemoglobina, uma vez que para atingir metade de saturação precisa de menor pressão do O2 necessária. Isso nos tecidos, porque nos pulmões os dois atingem a mesma afinidade.
	Ligação do Oxigênio à hemoglobina
A ligação do oxigênio com a hemoglobina ocorre com 4 moléculas de O2 para cada hemoglobina, sendo 1 O2 para cada monômero.
A sua curva é sigmoide, apresentando variabilidade de afinidade, sendo essa no tecido menor e nos pulmões maior para que nos pulmões ela capte oxigênio e leve para os tecidos, onde por ter baixa afinidade vai liberá-los, diferentemente da mioglobina, que tem alta afinidade em ambos. Assim, a mioglobina não é muito útil nesse processo de transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos, uma vez que chegando nos tecidos sua afinidade permanece alta e consequentemente não há liberação. Essa comparação pode ser realizada por meio de valores. No pulmão, 98% da hemoglobina fica saturada de hemoglobina, levando esse O2 para os tecidos onde libera 65%, ficando com 33% de saturação. Já a mioglobina libera 10% desse O2. Lembrando que esse comportamento da hemoglobina se deve a COOPERATIVIDADE.
Esse comportamento sigmoide se deve principalmente à cooperatividade dos sítios de ligação da hemoglobina.
	OBS: A hemoglobina Fetal tem sua afinidade entre a mioglobina e a hemoglobina do adulto. A HbF tem que ter mais afinidade que a HbA porque ele respira pela placenta, chegando menor aporte de O2. 
- Efeitos Alostéricos na Ligação com a Hemoglobina
	Existem fatores que vão interferir na ligação do oxigênio com a hemoglobina. São eles:
Cooperatividade positiva ou Interação Heme-heme: O efeito da ligação da primeira molécula de oxigênio à hemoglobina confere afinidade crescente para a ligação das outras e assim por diante.
Ligação da Hemoglobinacom o CO2: A maior porcentagem de CO2 é eliminado pelos tecidos na forma de Bicarbonato, enquanto que uma pequena parcela é eliminada pelo Hemoglobina na forma de Carbamil-hemoglobina, osto é, ligado a grupos Alfa-amino (corresponde de 15 a 20% do transporte de CO2). Essa ligação estabiliza a forma Tensa da Hemoglobina, diminuindo a afinidade com o O2. 
Ligação ao Monóxido de Carbono (CO): Se liga fortemente à hemoglobina formando a Carboxihemoglobina. Essa ligação permite que a Hb permaneça na sua configuração relaxada, assim ela se liga ao O2, mas altera seu comportamento, mudando para uma hipérbole, similar à mioglobina. Assim, não consegue liberar o O2 nos tecidos. Nesses casos deve-se intubar o paciente, passa sangue para ele ou Hiperbárica (terapia em que o paciente fica em uma pressão bem maior que a atmosférica, assim consegue deslocar CO para fora da hemoglobina).
Efeito Bohr: É uma defesa do organismo. Quando a Hb leva o O2 para o tecido e esse está com muito CO2, consequentemente está ácido, ou seja, tem excesso de H+. Nesse momento, a Hb libera esse O2 para esse músculo que está em sofrimento, para isso ela precisa diminuir sua afinidade modificando assim sua curva de dissociação (desloca para direita). Então, Efeito Bohr é a alteração na curva de O2 pela mudança de pH. No pulmão acontece o contrário: em virtude do pH no pulmão ser maior do que no tecido, teremos uma maior ligação entre o oxigênio e a hemoglobina.
OBS: A forma tensa da Hb possui maior afinidade por H+ do que a forma relaxada, e esses H+ reagem com aminoácidos que contêm NH2, transformando-os em NH3, favorecendo a formação de ligações iônicas que estabilizam a forma Tensa.
HbO2 + H+ ------------ HbH+ + O2
	 -----------
Efeito do 2,3 BPG: A glicólise somente da hemácia, onde 1,3 BPG viraria 3-fosfoglicerato ocorre um desvio para a formação de 2,3 BPG, que tem como função expulsar o O2 da hemoglobina. Esse formará um bolsão entre os dímeros expulsando o O2 nos tecidos. 
Em anêmicos, e em indivíduos com efisema crônico ou que moram em altas altitudes apresentam altos níveis de BPG, para facilitar a entrega de O2.
	Formas de Ação: 
1ª ação direta do 2,3 BPG nas propriedades alostéricas da HB.
2ª gera uma queda do pH intra-eritrócito, causada pela elevação da concentração do 2,3 BPG, que desvia a curva para a direita devido ao efeito Bohr. Sendo assim, diminui a afinidade da Hb ao oxigênio porque torna o ambiente ácido, e ao torna-lo ácido desloca o O2 dali.
	OBS: A HbF tem menor quantidade de 2,3 BPG que a Hb materna, sendo assim tem maior afinidade com o O2.
- Anemia Falciforme:
	É uma doença hereditária caracterizada pela alteração dos glóbulos vermelhos do sangue, tornando-os parecidos com uma foice, daí o nome falciforme. Essas células têm sua membrana alterada e rompem-se mais facilmente, causando anemia. A hemoglobina, que transporta o oxigênio e dá cor aos glóbulos vermelhos, é essencial para a saúde de todos os órgãos do corpo. Essa condição é mais comum em indivíduos da raça negra.

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