Cicatrização

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CICATRIZAÇÃO (11/9)
Descrever os eventos da cicatrização e explicar se tais eventos ocorrem em qualquer tipo de tecido. 
	- Hemostasia: Vasoconstrição e agregação plaquetária -> tampão plaquetário.
	- Inflamação: Afeta de modo decisivo as etapas seguintes. A redução do estímulo inflamatório resulta em quimiotaxia diminuída e fagocitose alterada, favorecendo o aparecimento de infecções e redução na deposição de colágeno. 
	- Proliferação: Envolve granulação, contração e epitelização.
	- Granulação: A matriz rica em colágeno tipo III provê o substrato para macrófagos, fibroblastos e novos vasos sanguíneos que provém nutrientes para o crescimento. A vitamina C age como coenzima para maior força e resistência das fibras de colágeno.
	- Contração: reduz de modo significativo a área a ser coberta por epitélio. Pode ser inibida por enxerto de pele. 
	- Epitelização: cobertura total da ferida por células epiteliais. Presença e tipo de curativos, temperatura, pH, corpos estranhos, dessecção e infecção podem interferir. 
	- Maturação/Remodelagem: Deposição de colágeno para amadurecimento da cicatriz, ocorrendo redução de atividade celular e do número de vasos sanguíneos ao final. 
Citar os fatores extrínsecos e intrínsecos que interferem no processo de cicatrização.
	Extrínsecos: duração da operação; operação de emergência (aumenta o risco de infecção). 
	Intrínsecos: idade; doenças concomitantes (imunodepressão); diabetes (vasculopatias); obesidade; tempo de internação pré-operatória; infecção à distância; desnutrição (vitamina C, proteínas, cobre e vitamina K). 
Ligamento periodontal é dependente do colágeno. 
Diferenciar as etapas de cicatrização entre uma ferida aguda e uma ferida crônica.
	Nos ferimentos agudos, o processo de reparação ocorre normalmente, de maneira ordenada e ao seu tempo (fase inflamatória, fase proliferativa e fase de maturação), e evoluem para atingir a restauração permanente da estrutura e sua função.
	Nos ferimentos crônicos (úlcera), só ocorre a fase inflamatória, onde eles são contidos e impedidos de evoluírem para o fechamento da ferida. A ferida crônica pode ser:
•	Preta – necrose;
•	Amarela – fibrina/infecção;
•	Vermelha – granulação – possui melhor prognóstico.
Descrever os três tipos de fechamento de uma ferida. Exemplificar cada um deles.
	- Cura da ferida de espessura parcial: lesão restrita à epiderme e parte superficial da derme. Áreas doadoras de enxerto de pele de espessura parcial ou áreas de abrasão superficial. A cura da ferida ocorre principalmente por reepitelização, sendo que as principais estruturas doadoras de queratinócitos são as células da borda da ferida, ou dos pelos, ou das glândulas locais. 
	- Por primeira intenção: quando as bordas da ferida são coarctadas logo após o surgimento da ferida, por exemplo, por suturas. A produção de colágeno pelos fibroblastos gera uma cicatriz resistente e a sua posterior remodelação pelas metaloproteinases culmina em uma cicatriz de linhas finas. A epitelização cobre a ferida, gerando uma barreira contra a atmosfera. Se vale mais dos processos de deposição do tecido conjuntivo e epitalização do que de contração. 
	- Por segunda intenção: fechamento sem coarctação das bordas. Ocorre por contração e deposição de colágeno, e o tempo para a reepitelização é muito maior. As bordas da ferida se reaproximam pela ação de miofibroblastos, que geram maior índice de contratura. Pode ocorrer a cronificação da ferida, com incapacidade de alcançar a cicatrização completa por si só, ocasionando a formação de tecido de granulação com fibrose e necrose, mantendo a ferida aberta. 
	- Por terceira intenção: fechamento primário tardio com antissepsia. 
Descrever os eventos biológicos e na fase inflamatória a duração desta fase. 
	Quando determinado ferimento acomete a estrutura total da pele, ocorre rompimento de epiderme, derme e vasos sanguíneos, com exposição de colágeno da matriz extracelular. O contato das proteínas do plasma com o colágeno leva à ativação da cascata de coagulação, que provoca a polimerização da protrombina e a formação de uma rede de fibrina que auxilia a agregação plaquetária. O trombo mais a vasoconstrição cessam o sangramento e estabelecem uma barreira mecânica que impede novas contaminações e perda de fluidos. 
	Há também a formação de matriz extracelular provisória na ferida, com deposição de fibrina, fibronectina e ácido hialurônico, que facilita a migração de outras células ao local lesado. As plaquetas atuam como moderadoras da reparação tecidual, liberando citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferação celular e a produção de proteínas específicas. Há o PDGF, quimiotático para macrófagos e fibroblastos, EGF, que promove a mitose dos queratinócitos e o TGF-beta, que estimula a mitose de fibroblastos e a produção de colágeno. 
	Os fatores de crescimento propiciam a vasodilatação, o aumento da permeabilidade capilar e o extravasamento de conteúdo plasmático. São traduzidos por eritema, rubor e edema. Entre outros mediadores destacam-se: IgM, IgG, fração C5 e C9 do sistema complemento, o leucotrieno B4 e o FMLP (proteína bacteriana que gera quimiotaxia e estimula a aderência de neutrófilos às células). IgM lisa bactérias gram-negativas e neutralizam vírus. C5 e C9 combinados podem formar um complexo proteico que leva à lise da parede bacteriana. Os outros fatores opsonizam microorganismos os tornando reconhecíveis aos fagócitos, além de atraí-los para a lesão e aumentar sua capacidade de ingerir os MOs. 
	Com a deposição de proteínas e destruição dos microorganismos, forma-se o exsudato inflamatório, parte importante do sistema de defesa, sendo uma secreção que inclui anticorpos, fragmentos do complemento, neutrófilos e macrófagos. É uma mancha amarelada nos curativos que será produzida até a epitelização completar-se. A secreção das proteínas gera quimiotaxia das células inflamatórias para o sítio da lesão, geralmente pela sequência: neutrófilos – macrófagos – linfócitos. 
	O pico de infiltração dos neutrófilos ocorre em 24 horas, e estes ajudam amplificando a resposta inflamatória, fazendo o controle da infecção (fagocitose e produção de bactericidas), realizando o desbridamento de tecidos desvitalizados, produzindo elastases e colagenases. Após 72 horas os macrófagos passam a ser dominantes, respondendo aos fragmentos de colágeno, elastina e fibronectina, trombina, fator transformador beta e etc, sendo responsáveis pela produção de FCs e mediação da transição da fase inflamatória para a proliferativa. Libera IL-1, FGF, fator transformador alfa e beta, essenciais à iniciação e propagação da deposição de tecido conjuntivo a seguir, e também é o principal efetor da degradação de tecido conjuntivo desvitalizado. Os linfócitos T vão para o local da ferida junto aos macrófagos, embora em menor número, desaparecendo com a maturação da cicatriz. 
	A fase dura de 10-14 dias. 
Descrever os eventos biológicos da fase proliferativa e a duração desta fase.
	- Reepitelização: O processo de regeneração é desencadeado pela perda de contato entre os queratinócitos mais superficiais, com os queratinócitos vizinhos destruídos. Detentoras da capacidade de proliferação, essas células entram em mitose. O estímulo principal é a “inibição por contato”, onde o contato físico entre um queratinócito e outro inibe sua proliferação e a falta do mesmo estimule-a. 
	Nos ferimentos de espessura parcial, as células epiteliais migram a partir das bordas da ferida, dos folículos pilosos e das glândulas sebáceas e sudoríparas, começando a se proliferar. Nos ferimentos de espessura total, apenas as células epiteliais das bordas estão disponíveis, então a reepitelização é mais lenta. 
	Os queratinócitos também estimulam as colônias para granulócitos e macrófagos (GM-CSF), bem como TGF-alfa, FGF e fator de crescimento de endotélio, além de produzir IL-1, IL-3 e IL-6. IL-1 estimula a proliferação de fibroblastos e aumenta a produção de colágeno tipo I e III, ajudando a preparar e promover as fases seguintes da reparaçãotecidual. 
	As células da borda livre migram em direção ao centro da lesão, e então os queratinócitos localizados acima e atrás delas migram sobre elas até a matriz provisória (“epibolia”), proliferando-se e fornecendo novas células para a cobertura da lesão para a estratificação. A migração continua, mantendo a espessura de uma a duas células até que haja contato com um grupo de células epiteliais da outra borda da lesão, ou seja, quando o defeito estiver reepitelizado. Há diferenciação celular e estratificação do epitélio, além da reconstrução da membrana basal por meio da formação de hemidesmossomos e o depósito de proteínas (colágeno IV e laminina V). 
	- Células endoteliais: a neoangiogênese é fundamental para o restauro da circulação sanguínea do tecido lesado, e o principal estímulo é a hipóxia relativa. Junto com a proliferação dos fibroblastos, a neovascularização ajuda a criar o tecido de granulação. FGF e VEGF aceleram a proliferação desses vasos sanguíneos. A migração de células endoteliais ocorre sobre a rede de fibronectina depositada na ferida, em que a sua atividade mitótica leva à formação de brotos capilares que surgem dos vasos adjacentes. Os brotos de vasos passam a apresentar luz, e então, fluxo sanguíneo. Uma tensão maior de PO2 é necessária nessa fase, bem como a produção de colágeno para a formação dos vasos. O padrão de crescimento vascular é semelhante na cicatrização da pele, dos músculos e do TGI. 
	- Fibroblastos: quando estes chegam ao ferimento, passam a depositar nova matriz extracelular no leito da ferida, sendo esta composta por fibronectina, colágeno, elastina e glicosaminoglicanas. O objetivo é preencher o defeito tecidual e permitir a movimentação de células atraídas para o local. O tecido de granulação é o sinal macroscópico da deposição de tecido conjuntivo, com aspecto granuloso de cor vermelha rutilante, com a presença de múltiplos capilares elevados, em forma de laços. É um tecido especializado, que tem por objetivo “limpar” as áreas lesadas e desvitalizadas, “nutrir” o novo tecido mesenquimal e “preencher” o defeito tecidual existente. 
	Pode durar várias semanas, até que esteja estabelecida a continuidade do epitélio. 
Descrever os eventos biológicos da fase de maturação e a duração desta fase.
	Com a ferida reepitelizada, o colágeno continua sendo remodelado em resposta às solicitações de tecido sobre a pele reparada. Quando há formação de cicatriz visível, corresponde ao amadurecimento da cicatriz, onde há um processo dinâmico e contínuo de produção e degradação do colágeno. Há aumento da resistência tênsil da ferida e a diminuição da sua área (sua contração). A contração espontânea do leito da ferida ocorre como um esforço adicional do organismo na tentativa de resolução das feridas, concomitantemente à proliferação celular e secreção de matrizes extracelulares. Há a teoria de que são os miofibroblastos (que produzem proteínas contráteis) e a de que há a remodelação do colágeno por outros fibroblastos da derme. 
Explicar o mecanismo da febre durante a fase inflamatória da cicatrização.
	A febre ocorre devido à ação de citocinas pró-inflamatórias. A IL-1 é a mais potente, e o TNF também contribui nesse processo. Se a febre ocorrer após 24hs: é mediação por citocinas; se após 48hs: atelectasia; se só depois de 5 dias: infecção; acontecer só depois de 5 dias = infecção.
	Durante a fase inflamatória da cicatrização, temos a liberação de prostaglandinas, que atuam no centro termorregulador, localizado no hipotálamo anterior, elevando o patamar de termorregulação e causando a febre.
Descrever os mecanismos de inibição do processo de cicatrização.
	O processo de cicatrização é, ao final, equilibrado entre a síntese e a degradação da matriz extracelular. A cicatrização é modificada por um número de influências conhecidas e algumas desconhecidas, com freqüência, debilitando a qualidade e adequação da inflamação e reparação. Essas influências incluem os fatores sistêmicos e locais.
	Fatores sistêmicos: 
	- A nutrição tem efeitos profundos na cicatrização da ferida. A deficiência protéica, por exemplo, e, em particular, a deficiência da vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização. 
	- A condição metabólica: pode alterar a cicatrização da ferida. O diabetes melito está associado à cicatrização atrasada, como uma conseqüência da microangiopatia que é um aspecto freqüente dessa doença.
	- A condição circulatória pode modular a cicatrização da ferida. A oferta sangüínea inadequada causada, em geral, por arteriosclerose ou anormalidades venosas (p. ex. veias varicosas) que retardam a drenagem venosa, também debilita a cicatrização.
	- Os hormônios, como os glicocorticóides, têm efeitos antiinflamatórios bem documentados que influenciam os vários componentes da inflamação. Esses agentes também inibem a síntese de colágeno.
	Fatores locais: 
	- A infecção é a causa mais importante de atraso na cicatrização, devido ao seu resultado na lesão tecidual persistente e inflamação. 
	- Os fatores mecânicos, como o movimento inicial das feridas, podem atrasar a cicatrização, pela compressão dos vasos sangüíneos e separação das margens da ferida.
	- Os corpos estranhos, como suturas desnecessárias ou fragmentos de aço, vidro, ou mesmo osso, constituem impedimentos à cicatrização.
	- O tamanho, a localização e o tipo de ferida influenciam a cicatrização. As feridas em áreas ricamente vascularizadas, como a face, cicatrizam mais rapidamente que aquelas pouco vascularizadas, como o pé. As pequenas lesões incisionais cicatrizam primeiro e com formação menor de cicatriz que feridas incisionais grandes. 
Citar os fatores de risco associados a deiscência de ferida cirúrgica.
	É uma das complicações cirúrgicas mais graves, com frequente ocorrência no nono dia de pós-operatório. É mais frequente em idosos, obesos, portadores de distúrbios nutricionais graves, em recém-nascidos e em crianças de até cinco anos de idade. Infecção da ferida, íleo paralítico prolongado, hematoma e acúmulo de serosidade, desnutrição, hipovitaminose C e reoperação precoce são condições imediatas que também predispõe essa intercorrência. O episódio agudo é geralmente precipitado por esforço de tosse, vômitos, soluços prolongados ou esforço exagerado para deambulação ou evacuação. fechamento ineficiente da parede,
Classificar as feridas quanto ao tempo de evolução.
	É considerada uma ferida crônica aquela que ultrapassa 3 a 4 meses em sua evolução, enquanto as agudas são aquelas que estão no final da fase de maturação antes desse período. 
Diferenciar cicatriz hipertrófica e queloide. Exemplificar.
	As cicatrizes hipertróficas são elevadas, tensas, pruriginosas, avermelhadas e dolorosas, não ultrapassam os contornos originais da ferida e apresentam tendência a regressão. Locais de grande tensão. Raramente são observadas nas pálpebras, palmas das mãos ou sola dos pés. 
	Os queloides se estendem além dos limites originais da lesão, formando massas exuberantes de tecido fibroso. Raramente ocorre regressão espontânea e tendem a recidiva após a ressecção. As regiões mais propensas a seu desenvolvimento são: face, deltoide, pescoço e região pré-esternal. É relacionado à predisposição genética, tensão excessiva na oclusão de feridas cirúrgicas, orientação das incisões cirúrgicas contrárias às linhas de forças da pele, fatores auto-imunes (aumento de imunoglobulinas e complexos inflamatórios), demora na oclusão da ferida, etc. 
Discutir a fisiopatologia da úlcera de Marjolin.
	É quando neoplasias malignas, especialmente carcinomas espinocelulares, ocorrem sobre úlceras crônicas, fístulas e cicatrizes de várias etiologias, sendo as de queimadura as mais comuns. A transformação maligna compreende úlceras que não cicatrizam, aumento da consistência da lesão, vegetação, odor desagradável, bordas elevadas e formação de nódulos sobre a cicatriz. Como fatores predisponentes são apontados: longa duração de uma lesão crônica, traumatismo e irritação constante, infecção crônica com ou semosteomielite, higiene inadequada, fatores ambientais e predisposição genética. 
	Apresentam-se como lesões cronicamente não cicatrizadas, no local de queimaduras ou lesões prévias. São morfologicamente ulcerativas, infiltrativas, com bordas elevadas e endurecidas; podendo, menos frequentemente, serem exofíticas ou com tecido de granulação exuberante. Biópsias devem ser realizadas em todos os casos em que haja suspeita, além de exame cuidadoso das cadeias linfonodais.
	O potencial metastático dos carcinomas espinocelulares de Marjolin, nos estudos clínicos, demonstrou-se significativamente maior do que os outros tipos de carcinomas espinocelulares. As metástases linfonodais geralmente surgem devido ao atraso no diagnóstico e subestimação dos achados clínicos. Os principais fatores de risco para metástases são o grau histológico e o tamanho do tumor.
Diferenciar cicatrização no período fetal e cicatrização na idade adulta.
	A resposta fisiológica às lesões cutâneas, ocorridas no período pós-natal, é a reparação do tegumento o que pode resultar na formação de tecido cicatricial. Entretanto, fetos em fase precoce de gestação respondem à mesma situação com regeneração completa da pele. 	Para explicar essa diferença, vários fatores, como produção aumentada de colágeno III por fibroblastos fetais e maior presença desse tipo de colágeno nas peles desses fetos têm sido considerados. O aumento do ácido hialurônico na matriz fetal correlaciona-se à capacidade de migração dos fibroblastos na reparação sem cicatriz. Miofibroblastos surgem na ferida fetal somente a partir do momento da gestação em que se formam cicatrizes. Além disso, observou-se o aumento na quantidade de moléculas de adesão na reparação sem cicatriz, o que aumentaria adesão e migração celular. Menores níveis de bTGF1 nas feridas fetais são correlacionados à diminuição na quantidade de colágeno I e podem ser resultado de maior expressão relativa de bTGF3, que inibe o bTGF1. 
	Tem sido demonstrado que o ambiente hipóxico na ferida fetal conjuntamente com aumento das células Dot sanguíneas, podem estar relacionados à diferença no reparo. Expressões gênicas distintas guiam essas diferentes respostas e também podem ajudar a elucidar a regeneração cutânea fetal.