Farmacologia dos Antineoplásicos

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24/07/2014 
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Farmacologia dos 
Antineoplásicos 
 
Eveline Queiroz 
evefarma@yahoo.com 
2014 
Ciclo de Atualizações em Farmacologia 
 
Módulo II: Farmacologia da Insulina e 
Antidiabéticos e Farmacologia dos 
Antineoplásicos 
 
Epidemiologia do Câncer 
• INCA – Estimativas no BRASIL (2012-2013) 
 
– 518.510 novos casos de câncer. 
 
– Os tipos mais incidentes serão: 
• Sexo Masculino: os cânceres de pele não melanoma, 
próstata, pulmão, cólon e reto e estômago; 
 
• Sexo Feminino: os cânceres de pele não melanoma, 
mama, colo do útero, cólon e reto e glândula tireoide. 
 
 
www.inca.gov.br 
Célula 
Normal 
Célula 
Tumoral 
Vírus, agentes 
físicos ou 
químicos 
Amplificação 
gênica 
Mutações 
pontuais 
Translocações 
cromossômicas 
O câncer é uma doença genética 
Alterações na 
expressão de 
determinados 
genes, resultando 
na perda ou ganho 
de função 
Oncogenes e 
Supressores 
oncogênicos 
Progressão natural e cinética de crescimento tumoral 
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Autosuficiência 
em fatores de 
crescimento 
Insensibilidade a 
sinais de parada 
de crescimento 
Invasão e 
metástase 
Potencial de replicação 
ilimitado 
Angiogênese 
Evasão da 
apoptose 
Características da célula tumoral 
Mutação no gene HER-2 
Perda de 
inibição por 
contato 
Secreção de 
metaloprote
ase de 
matrix 
Telomerase ativada 
Mutação 
em genes 
supressore
s de tumor 
Ex. TP53 
Fatores de Crescimento 
Hormônios 
Citocinas 
Ciclinas e CDKs 
Câncer 
Idade Predisposição 
Genética 
Fumo 
Álcool Estresse 
Obesidade 
Sedentarismo 
Alimentação 
Tipos de Tratamento 
Cirurgia Remoção cirúrgica de massas visíveis 
Radioterapia 
Mata células em divisão rápida incluindo 
células em tecidos adjacentes 
Quimioterapia 
Mata células em divisão rápida em todo o corpo 
Hormonioterapia 
Inibe o crescimento e sobrevida de células 
tumorais 
Terapia Molecular 
Inibe especificamente processos necessários para 
o crescimento de células tumorais 
Tipos de Tratamento - Quimioterapia 
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Quimioterapia do Câncer 
 
A Quimioterapia do Câncer busca causar um evento 
citotóxico e antiproliferativo na célula cancerosa, 
afetando um passo metabólico essencial à multiplicação 
celular ou destruição do DNA, o que desencadeia a 
apoptose; 
 
A maioria dos fármacos, especialmente os mais antigos, 
não discrimina uma célula normal de uma célula 
cancerosa. 
Quimioterapia 
• Efeitos adversos: 
– Lesão do epitélio gastrintestinal; 
– Náuseas e vômitos; 
– Queda dos cabelos (Alopecia); 
– Mielossupressão; 
– Susceptibilidade maior às infecções; 
– Cicatrização deficiente de feridas; 
– Depressão do crescimento em crianças; 
– Toxicidade cardíaca; 
– Toxicidade pulmonar; 
– Esterilidade; 
– Teratogenicidade. 
 
• Fármacos adjuvantes 
– Antieméticos; 
 
– Fator estimulador de 
colônias de granulócitos 
(G-CSF) (Filgrastrim); 
 
– Eritropoietina; 
Quimioterapia 
• Um tumor de 1 cm recém-detectado contém, tipicamente, 
cerca de 109 células. 
 
• Cada dose de quimioterapia mata uma fração constante de 
células. 
– Se o tumor começar com 1012 células e houver matança de 
99,99%, permanecerão 108 células malignas. 
 
• A maioria dos agentes antineoplásicos deve ser 
administrada de modo intermitente para reduzir os efeitos 
colaterais tóxicos. 
Quimioterapia 
• Monoquimioterapia 
 
• Poliquimioterapia 
– Protocolo terapêutico: CHOP 
• Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; 
– Os fármacos devem: 
• Ser indicados para o mesmo tumor; 
• Ter diferentes mecanismos de ação; 
• Não devem apresentar os mesmos efeitos adversos. 
Quimioterapia 
• Tumores de crescimento rápido: 
– Apresentam elevada porcentagem de células em fase de 
proliferação 
– Ex.: leucemias e linfomas 
– Mais suscetíveis à quimioterapia, à lesão por agentes citotóxicos 
 
• Tumores de crescimento lento 
– Pequena fração de crescimento 
– Ex.: carcinomas de cólon ou câncer de pulmão de células não 
pequenas. 
– Menos responsivos aos fármacos específicos do ciclo 
– Mais responsivos aos agentes alquilantes – > lesão DNA 
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Quimioterápicos 
• Clássicos: 
– Agentes Alquilantes 
– Antimetabólitos 
– Derivados Naturais 
– Antibióticos Citotóxicos 
– Enzimas 
– Hormônios 
 
• Drogas com Alvo Molecular Específico: 
– Inibidores de tirosinocinase 
– Anticorpos Monoclonais 
Agentes 
Alquilantes 
Agentes Alquilantes 
• Derivados da Mostarda Nitrogenada 
• Etilenoiminas 
• Alquilsulfonatos 
• Derivados da Nitrosouréia 
• Triazenos 
• Agentes de metilação do DNA: 
– procarbazina, temozolomida e dacarbazina 
• Derivados da Cisplatina 
 
Se ligam de forma definitiva aos ácidos nucléicos, formando ligações 
cruzadas com o DNA ou RNA. 
 
Agentes Alquilantes:Mecanismo de Ação 
Ligação 
irreversível 
Ligação 
irreversível 
Agentes Alquilantes 
mecanismos de ação 
Ligação cruzada com DNA 
Inibição da replicação DNA 
Despareamento de bases 
G-T no lugar de G-C 
Gene malformado 
Proteína defeituosa 
Despurinação do DNA 
Quebra do anel imidazólico 
Enfraquecimento da ligação fosfato-
açucar 
Quebra do DNA 
Alquilação no DNA 
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Agentes Alquilantes 
mecanismos de ação 
• Efeitos citotóxicos: 
 
– Parada do ciclo celular 
– Reparo do DNA 
– Apoptose 
 - A p53 identifica a lesão e o processo de apoptose se 
inicia 
 - Mutações na p53 – Resistência 
Agentes Alquilantes 
• Mostardas Nitrogenadas 
 
 Ciclofosfamida (ENDUXAN®) 
 Ifosfamida (HOLOXANE®) 
*Mecloretamina (ONCO-CLORAMIN®) 
 Melfalan (ALKERAN®) 
 Clorambucil (LEUKERAN®) 
 Bendamustina 
* Altamente reativa – aplicação local – aplicar cuidadosamente para evitar 
lesões na pele em casos de extravasamento. 
Mostardas Nitrogenadas: Estruturas Químicas Ciclofosfamida 
 
Farmacocinética: 
 Bem absorvida por via oral; 
 Pode ser adm VO, IM, IV; 
 Atravessa parcialmente a BHE e a placenta; 
 É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos mortarda-
ativos, que atuam como agentes alquilantes; 
 É excretada pelo leite materno; 
 85% a 90% dela são excretados na forma de metabólitos (urina); 
Meia-vida ~ 7 h. 
 
 
 
Ciclofosfamida 
Antitumoral 
Ciclofosfamida 
• Mecanismo de Ação 
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Ciclofosfamida 
 Efeitos adversos: 
Alopecia, náusea e vômito, diarreia, mielossupressão aguda e 
cistite hemorrágica (pode levar à fibrose da bexiga) (adm mesna 
para neutralizar o composto tóxico, acroleina); 
 
 
 Indicações clínicas: 
 Antineoplásico: 
Câncer de mama e ovário; Câncer colorretal; Câncer de cérvice 
uterina; Adenocarcinoma pulmonar; Doença de Hodgkin; Linfoma 
não-Hodgkin; Leucemia linfóide aguda; Leucemia mielocítica e 
monocítica; Mieloma múltiplo; Neuroblastoma; Retinoblastoma; 
Carcinoma de testículo e próstata; Câncer de rim e bexiga; Tumor 
de Wilms; 
 
 Imunossupressor; Artrite reumatóide; Síndrome nefrótica. 
Agentes Alquilantes 
• Nitrosureias 
• Carmustina (BCNU) (BECENUN® - Bristol-Myers Squibb) 
• Lomustina (CCNU) (CITOSTAL® - Bristol-Myers Squibb) 
• Semustina (CCNU) 
• Estreptozotocina (ZANOZAR® - Upjohn) 
 
São altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de 
tumores cerebrais. 
 
 
Nitrosureias: estrutura química Nitrosureias 
• Mecanismo de Ação: 
Nitrosureias 
• Indicações clínicas: 
– Linfomas Hodgkin e não-Hodgkin; 
 
– Tumores cerebrais- gliomas malígnos;– Auxiliares à cirurgia e radiação em pacientes com 
gliomas de alto grau recém-diagnosticados; 
 
– Auxiliar à cirurgia para pacientes com glioblastoma 
multiforme recorrente para prolongar a sobrevida; 
 
Nitrosureias 
• Efeitos adversos: 
– Mielossupressão, mutagênese, carcinogênese 
 
• CARMUSTINA Benecun® - Bristol 
 Apresentação: 
 – Frasco ampolas de 100mg acompanhadas de ampola 
com 3mL de álcool 
 3mL de álcool + 27mL de água  3,3 mg/mL 
 Quando utilizada como monoterapia: 
 dose: 150 a 200 mg/m2, por infusão durante 1-2 h, sendo 
repetida a cada 6 semanas 
 
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Agentes Alquilantes 
• Compostos de Platina 
• Cisplatina (CISPLATINA® - Günther�) 
 (CISPLATINUM® - Cyanamid) 
 (PLASTISTINE® - Farmitália) 
 (PLATINIL® - Quiral) 
 (PLATIRAN® - Bristol-Myers Squibb) 
 Carboplatina (CARBOPLATINO® - Günther�) 
 (PARAPLATIN ® - Bristol-Myers Squibb) 
 Oxaliplatina 
 
Não é um alquilante, mas funciona como um agente alquilante. 
 
Compostos de Platina 
• Mecanismo de Ação 
Cisplatina 
- Não é absorvida por via oral 
– Absorção completa por via intraperitoneal 
– 15% excretado inalterado na urina 
Altamente solúveis, ativam-se rapidamente pela água (troca do Cl- pela 
OH-) 
• Toxicidade renal!!!! 
• Hidratação antes, durante e após a administração 
– 1 L de SF 0,9% antes e depois 
– Se alta dose: 2 L 
– Furosemida após 2 litros de hidratação 
– Manitol 20% 
• Alto potencial emetico (90%) 
– Inib 5HT3, Dexametasona, Aprepitante 
 
Como o alumínio reage com 
a cisplatina e a inativa, o 
fármaco não deve entrar em 
contato com agulhas ou 
outro equipamento de 
infusão que contenha 
alumínio durante a sua 
preparação ou adm. 
Cisplatina 
Indicações clínicas: 
 
 Câncer de bexiga, câncer de próstata, ovário, testículo, 
mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, 
linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, neuroblastoma, cólon, 
mieloma e osteossarcoma; 
 
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, nefrotoxicidade, 
neurotoxicidade (perda da audição), 
• Obs.: tratamento com compostos que contém tiol, como a 
amifostina, podem melhorar a nefrotoxicidade sem reduzir o efeito 
antitumoral. 
Antimetabólitos 
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Antimetabólitos 
 
 
Agem por interferência na biossíntese de ácidos 
nucléicos, proteínas ou outros constituintes 
celulares essenciais (poliaminas). 
Antimetabólitos 
• Análogos do ácido fólico; 
 
• Análogos das pirimidinas (Timina, Uracila e 
Citosina); 
 
• Análogos das purinas (Adenina e Guanina). 
 
Análogos do ácido fólico 
• Metotrexato (METOTREXATO® - Bristol-Myers Squibb) 
 (METHTREXATE® - Cyanamid) 
• Trimetrexato; 
• Pemetrexede. 
Metotrexato: estrutura química 
Metotrexato: mecanismo de ação 
Dieta 
Flora Intestinal 
Folato 
Folato 
FH2 FH4 
N5N10-Metileno-
FH4 
dTMP 
dUMP 
Diidrofolato 
redutase 
Diidrofolato 
redutase METOTREXATO 
- 
Transporte 
ativo 
Timidilato sintase 
DNA 
METOTREXATO 
(Desoxiuridina monofosfato) 
(Desoxitimidina monofosfato) 
Adenina 
Guanina 
Timidina 
Metionina 
Serina 
Resgate pelo ácido tetraidrofólico 
N5-N10-metileno 
PEMETREXEDE - 
Metotrexato: Farmacocinética 
• t1/2 : 2-3 horas (fase de distribuição) 
• t1/2 : 8-10 horas (depuração renal) 
• Mecanismo de ação é extremamente dependente do tempo de 
exposição da célula ao MTX 
• Amplo volume de distribuição: total de água do organismo 
• Liga-se fracamente a albumina (60%) (ac. Fracos como a aspirina 
podem interromper a ligação) 
• Eliminação intacta na urina 
• A maior parte eliminada nas primeiras 12 horas 
• Infusão de altas doses aumentam rapidamente a [ ]de MTX na urina 
– ~10mmol/L - precipitação em pH < 7 
– Necessidade de hidratação e alcalinização da urina 
 
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Metotrexato: Farmacocinética Metotrexato: Farmacocinética 
• Metotrexato  Poliglutamatos (fica aprizionado nas 
células/ tb inibe a DHFR e a TS) 
 
• Efeitos Adversos: 
– lesão da mucosa gástrica. 
– hepatotoxicidade aguda e crônica, 
– fibrose hepática, 
– insuficiência renal, 
– toxicidade neurológica, 
– mielossupressão, 
– teratogênico e abortivo; 
 
Resgate: 
Leucovorin; 
Metotrexato: Farmacocinética 
• Indicações: 
– Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos 
(leucemias e linfomas), câncer de mama, pulmão, 
cabeça e pescoço e ovário. Também é eficaz contra 
certas doenças inflamatórias; 
 
– Psoríase, imunossupressor (transplantes), 
dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose de 
Wegener e doença de Crohn. 
Antimetabólitos 
• Análogos das pirimidinas – inibidores da 
timidilato sintase 
 
• 5-Fluoruracil (FLUOROURACIL® - Roche) 
 (EFURIX® - Roche) 
• Capecitabina (Pré-fármaco  5-FU) 
• Floxuridina (FUDR® - Roche) 
• Citarabina (ARACYTIN® - Upjohn) 
 (ALEXAN® - Pharmacia) 
Análogos da Pirimidina Análogos da Pirimidina 
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Análogos da Pirimidina 
Mecanismo de ação do 5-FU 
 
 
 
 FH2Glun 
+ 
TMP 
N5-10 metileno 
FH4Glun 
+ 
dUMP 
Timidilato 
 sintetase 
Outras ações dos 5-FU nucleotídios: 
•Inibição do processamento de RNA 
•Incorporação no DNA e RNA 
5-FU 
5-FdUMP 
dUMP = 2-desoxiuridilato; 5-FdUMP = 5-fluoro-2`-desoxiuridilato 
5-FU = 5 fluoruracila; TMP = timidilato; 
- 
 
5-Fluorouracil 
• Efeitos adversos: 
– Mielossupressão, estomatites e diarréia. 
 
• Indicações clínicas: 
– Amplamente utilizado no tratamento de tumores 
sólidos; 
– Câncer de colorretal, mama, estômago, pâncreas, 
hepatomas, carcinomas de ovário, bexiga, cabeça e 
pescoço, leucemias agudas e linfomas; Ceratoses pré-
malígnas da pele e múltiplos carcinomas de células 
basais superficiais. 
Antimetabólitos 
• Análogos da purina 
 
• 6-Mercaptopurina (6-MP) (PURINETHOL® - Wellcome) 
 (MERCAPTINA® - Zambon) 
• Azatioprina (Pró-fármaco  6-MP) 
• 6-Tioguanina (LANVIS® - Wellcome) 
• Pentostatina 
• Fludarabina 
• Cladribina 
Análogos da Purina:estrutura química 
Mecanismo de Ação 
• Tanto a 6-MP como a 6-TG são compostos inativos em seu estado natural e requerem uma posterior 
ativação para a forma de nucleotídeo. Como nucleotídeos monofosfatos, esses análogos inibem a 
síntese “de novo” das purinas e também bloqueiam a conversão do ácido inosínico em ácido 
adenílico ou guanílico; 
 
Análogos da Purina 
• Efeitos adversos: 
– Mielossupressão e hepatotoxicidade reversível; 
 
• Indicações clínicas: 
– Leucemia linfática aguda (linfocítica linfoblástica), 
leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, 
linfomas; 
Obs.: 6-MP + Alopurinol =  eficiência e toxicidade do 6-MP 
O alopurinol inibe a metabolização da 6-MP em seu metabólito inativo (ácido 6-
tioúrico) 
O alopurinol é usado para prevenir a hiperuricemia que pode surgir em 
consequencia da destruição da cél. neoplásica 
 
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Produtos Naturais 
Produtos Naturais 
• Origem Vegetal – Agentes Antimitóticos 
• Alcalóides da vinca 
• Taxanos 
• Epipodofilotoxinas 
 
• Antibióticos Citotóxicos 
 
• Enzimas 
• L-Asparaginase 
 
• Modificadores da resposta biológica 
Produtos Naturais 
(Derivados de plantas) 
• Alcalóides da Vinca 
• Vimblastina (VELBAN® - Lilly) 
• Vincristina (VINCRISTIN® - Bristol-Myers Squibb), 
 (VINCRISTINA® - Farmitália) 
 (ONCOVIN® - Lilly) 
• Vinorelbina (NAVELBINE® - Asta Médica) 
• Vindesina 
Alcalóides da Vinca: mecanismo de Ação 
Inibem a Polimerização dos Microtúbulos 
Alcalóides da Vinca 
• Efeitos adversos:– Náuseas e vômitos, alopécia, celulite local (qdo extravasado), 
mielossupressão e neurotoxicidade; 
 
• Indicações clínicas: 
– Vincristina- Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas, 
mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e sarcoma 
de Kaposi; 
– Vimblastina- Câncer testicular e carcinoma de célula renal; 
– Vinorelbina- Câncer pulmonar de células não-pequenas avançado 
e câncer de mama inoperáveis; 
 
 
Produtos Naturais 
(Derivados de plantas) 
• Taxanos 
• Paclitaxel (TAXOL®) 
• Solubilidade limitada 
• Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino 
polietoxilado a 50%; 
• Reações de hipersensibilidade; 
– Adm dexametasona e anti-H1 antes do 
tratamento com paclitaxel 
• Docetaxel 
• Mais solúvel que o paclitaxel; 
• Adm em polissorbato 80; 
• Menos tóxico que o paclitaxel; 
• Provoca menor incidência de reações de 
hipersensibilidade. 
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Produtos Naturais 
(Derivados de plantas) 
• Taxanos 
• Paclitaxel (TAXOL®) 
• Solubilidade limitada 
• Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino 
polietoxilado a 50%; 
• Reações de hipersensibilidade; 
– Adm dexametasona e anti-H1 antes do 
tratamento com paclitaxel 
• Docetaxel 
• Mais solúvel que o paclitaxel; 
• Adm em polissorbato 80; 
• Menos tóxico que o paclitaxel; 
• Provoca menor incidência de reações de 
hipersensibilidade. 
O Abraxane® é uma formulação de Paclitaxel ligado a albumina, com 
tamanho médio das partículas de 130 nanômetros. Nanopartículas. 
Não provoca a reação de hipersensibilidade, não exige medicação 
prévia e causa menos mielossupressão do que o paclitaxel tradicional 
com solventes. 
Taxanos 
Inibem a Despolimerização dos Microtúbulos 
 • 1979, Horwiz et al demonstraram que o produto natural paclitaxel era capaz 
de estabilizar os microtúbulos formados, impedindo sua despolimerização 
necessária à replicação celular, bloqueando, assim, o processo de divisão celular. 
Taxanos 
• Efeitos adversos: 
– Mialgias, mielossupressão, reações de 
hipersensibilidade, toxicidade pulmonar em altas doses, 
retenção hídrica (docetaxel) 
 
• Indicações clínicas: 
– Câncer ovariano, câncer de mama, câncer de células 
pulmonares não-pequenas células, câncer de cabeça e 
pescoço e sarcoma de kaposi; 
 
 
Produtos Naturais 
(Derivados de plantas) 
• Epipodofilotoxinas 
– Extraída da planta mandrágora – Podophyllum 
peltatum 
• Etoposida (VEPESID®) 
• Teniposida (VUMON®) 
 
– Indicações clínicas: 
• Leucemia pediátrica, carcinoma de 
pulmão de células pequenas, tumores 
testiculares, doença de Hodgking e 
linfomas de células grandes. 
• Resistência: glicoproteína P 
 
Produtos Naturais 
(Antibióticos Citotóxicos) 
• Antraciclinas 
– Daunorrubicina (DAUNOBLASTINA® - Farmitália) 
– Doxorrubicina (ADRIBLASTINA® - Farmitália) 
 (DOXORUBICINA® - Günther) 
– Epirrubicina (FARMORUBICINA - Farmitália) 
– Mitoxantrona (MITOXANTRONA® - Günther) 
 (NOVANTRONE® - Cyanamid) 
– Idarrubicina 
 
• Actinomicina D 
• Dactinomicina 
• Mitomicina 
• Bleomicina 
 
Antibióticos Citotóxicos 
• Mecanismo de Ação: 
– Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os pares de 
bases – previnem a replicação; 
– Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas. 
 
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Hormônios 
Hormônios 
• Glicocorticoides; 
 
• Antagonistas de estrógeno: tamoxifeno e Toremifeno; 
 
• Inibidores da Aromatase: Anastrozol, Letrozol e Exemestano; 
 
• Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina: Leuprolida 
e Goserelina; 
 
• Antiandrógenos: Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida. 
 
Glicocorticoides 
• Prednisona e Dexametasona 
 
– Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação dos 
linfócitos; 
– Ativam um programa de expressão gênica que leva à 
apoptose; 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
↑ TRANSCRIÇÃO proteínas 
pró-apoptóticas, anti-
inflamatórias e receptor β2; 
 
↓ TRANSCRIÇÃO proteínas 
pró-inflamatórias (PLA2, COX, 
IL-4, TNF-a). 
Ex. Receptor 
intracelular ou 
nuclear para 
glicocorticoides 
Glicocorticoides 
• Indicações clínicas: 
-Leucemias, linfomas, tumores e metástases cerebrais 
 
- em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de 
malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia 
linfocítica aguda); 
 
- para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores 
cerebrais primários e metastásicos (dexametasona); 
 
- como componente do tratamento antiemético em 
combinação com a quimioterapia; 
 
Efeitos adversos: 
Intolerância à glicose, imunossupressão, osteoporose e 
psicose; 
Glicocorticoides Progestinas 
• Medroxiprogesterona 
– Dose: 400 a 1000 mg/ semana, IM 
 
• Acetato de megestrol 
– Dose: 40 a 320 mg/dia, em doses fracionadas, VO 
 
• Indicação clínica: 
 - Câncer de mama metastático dependente de hormônio 
 - Ca endometrial previamente tratado com cirurgia e 
radioterapia 
 
• Efeitos terapêuticos: 
–  tumor 
–  apetite e a sensação de bem-estar em pacientes caquéticos 
 
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Terapia com Antiestrogênios 
• Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio 
(MSRE) 
– Se ligam ao RE e exercem seus efeitos estrogênicos 
ou antiestrogênicos 
– Ex.: Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, 
droloxifeno, idoxifeno 
 
• Infrarreguladores seletivos dos receptores de 
estrogênio (ISRE) ou “antiestrogênios puros” 
– Fulvestranto 
 
• Inibidores da Aromatase (IA) 
 - Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Formestano 
 
 
Moduladores seletivos dos receptores de 
estrogênio (MSRE) 
• Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno e clomifeno 
 
Tamoxifeno 
X 
Moduladores seletivos dos receptores de 
estrogênio (MSRE) 
• Tamoxifeno 
– Dose: 20 mg/dia (podendo chegar a 200 mg/dia), VO 
– Boa absorção por via oral 
– Metabolização hepática: CYP 3A4, CYP3A5 e CYP2D6 
– Meia-vida (tamoxifeno): ~ 7 dias 
– Meia-vida (metabólitos): ~ 14 dias 
– Excreção: fezes 
 
• Indicações clínicas: 
– Tumores de mama metastático com RE + 
– Após excisão do tumor primário , como terapia adjuvante 
– Mulheres pré-menopausa: uso durante 5 anos 
– Mulheres pós-menopausa: uso durante 2 anos, seguido de um IA 
 
Moduladores seletivos dos receptores de 
estrogênio (MSRE) 
• Tamoxifeno 
 
• Efeitos adversos: 
– alopécia, náuseas e vômitos 
– Calorões 
– trombose de veias profundas 
– embolia pulmonar e 
– toxicidade à retina; 
– aumenta o risco de carcinoma endometrial (não usá-lo 
por mais de 5 anos) 
 
 
Moduladores seletivos dos receptores de 
estrogênio (MSRE) 
24/07/2014 
15 
Inibidores da Aromatase 
• Anastrozol 
• Letrozol 
• Exemestano 
• Formestano 
 
 
Inibidores da Aromatase 
• Indicação clínica: 
– Tratamento adjuvante de mulheres na pós-
menopausa com câncer de mama RE+ 
– Dose anastrozol: 1 mg/dia, VO, durante 28 dias 
 
• Efeitos adversos: 
– Crises de calor, cefaléia, dor musculoesquelética e  
risco de fraturas ósseas (estrógeno -  densidade 
óssea); 
Obs.: Ao contrário do tamoxifeno, não aumentam o risco de 
carcinoma uterino ou tromboembolismo venoso; 
 
Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina 
(GnRH) 
• Leuprolida 
• Goserelina 
• Triptorelina 
• Buserelina 
• Nafarrelina 
 
• Efeitos adversos: 
– Incêntivo ao tumor (início), crises de calor, visão borrada, dor no local de 
injeção e edema nos seios; 
 
• Indicações clínicas: 
– Câncer de Próstata e câncer de mama em mulheres pré-menopáusicas. 
 
Goserelina 
X 
Antiandrógenos 
• Antiandrógenos esteroidais: 
– Acetato de ciproterona e acetato de megestrol; 
• Antiandrógenos não-esteroidais: 
– Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida; 
 
• Bloqueiama ação dos andrógenos interagindo com os 
receptores androgênicos citosólicos em todas as células-
alvo: próstata, hipotálamo e hipófise; 
 
• Indicação clínica: 
 Câncer de Próstata. 
 
24/07/2014 
16 
Mecanismo de Ação 
Resumindo… 
Drogas com Alvo 
Molecular Específico 
Receptores de fatores de crescimento e sinalização 
intracelular 
24/07/2014 
17 
Inibidores das proteínas 
tirosinocinases 
• Imatinibe, desatinibe e nilotinibe 
 
– Inibidores seletivo para a tirosinocinase da proteína BCR-ABL; 
– Também atua em c-Kit e PDGFR; 
 
 
Inibidores Tirosinocinases 
• Imatinibe, desatinibe e nilotinibe 
 
– Esquema terapêutico: 
• Agente único ou em combinação com outros quimioterápicos; 
• Doses imatinibe: > 300 mg/dia padrão: 400-600 mg/dia 
 
– Efeitos adversos: 
• Náuseas, vômitos, edema, cãibras musculares, 
hepatotoxicidade; 
– Indicações clínicas: 
• Leucemia Mielóide Crônica (LMC). 
– Mecanismos de resistência: 
• Mutação na proteína BCR-ABL; hiperexpressão da enzima; 
proteína de efluxo 
 
Inibidores Tirosinocinases Inibidores Tirosinocinases 
• Gefitinibe 
– Inibidor seletivo do ErbB-1 (EGFR); 
– Compete com o ATP e se liga ao EGFR inibindo a sua fosforilação e ativação; 
– Boa biodisponibilidade oral; 
– Dose: 225 mg/dia VO 
– Meia-vida: 41 h 
– Metabolização hepática; 
 
– Indicações clínicas: 
• Câncer de pulmão de células não-pequenas. 
 
– Efeitos adversos: 
• Diarreia, náuseas, vômitos, anorexia, fadiga e erupção cutânea 
acneiforme; 
 
Anticorpos 
Monoclonais 
Anticorpos Monoclonais 
Tratamento de Leucemias e Linfomas 
• Rituximabe 
– Anticorpo monoclonal quimérico específico para CD20; 
– CD20 – Linfócitos B; 
– Mecanismo de ação: 
• Citotoxicidade direta e lise celular via sistema complemento; 
 
 
 
 
 
24/07/2014 
18 
Anticorpos Monoclonais 
Tratamento de Leucemias e Linfomas 
• Rituximabe 
 
– Meia-vida ~22 dias 
– Dose: 375 mg/m2 por infusão IV, semanalmente (monoterapia) durante 
4 semanas 
– Rituximabe + quimioterapia = uma dose a cada 3-4 semanas, total de 
até 8 doses 
 
– Efeitos adversos: 
• Hipotensão, calafrios e febre durante infusões iniciais e , 
subseqüentemente, reações de hipersensibilidade; 
• Pré-tratamento com: anti-histamínicos, paracetamol e 
glicocorticóides. 
 
– Indicações clínicas: 
• Linfoma não-Hodgkin indolente, linfomas agressivos, linfomas da 
zona do manto e linfomas difusos de grandes células. 
 
 
Anticorpos Monoclonais 
Tratamento de Leucemias e Linfomas 
• Alentuzumabe 
– Anticorpo monoclonal humanizado específico para 
CD52; 
– CD52 – Linfócitos B e T maduros e monócitos; 
 
– Mecanismo de ação: 
• Induz lise celular via sistema complemento (CDC) ou 
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC); 
 
– Indicação clínica: 
• Leucemia Linfocítica Crônica (LLC). 
 
 
Mecanismo de Ação 
Anticorpos Monoclonais 
Tratamento de Tumores Sólidos 
• Cetuximabe 
Ac Monoclonal quimérico (murino/humano) 
– se liga ao EGFR; 
Ac+EGFR- internalização – ausência de 
resposta e sinalização intracelular; 
 
Indicações clínicas: 
Tumores cabeça e pescoço, câncer de 
cólon, câncer pancreático e câncer de 
pulmão não pequenas células; 
 
Dose de ataque: 400 mg/m2 IV 
Doses semanais: 250 mg/m2 IV 
 
Anticorpos Monoclonais 
Tratamento de Tumores Sólidos 
• Trastuzumabe 
1° Ac monoclonal aprovado pelo 
FDA para o tratamento de 
tumores sólidos; 
Específico para HER2 (EGFR); 
Apenas efetivo em mulheres que 
apresentam superexpressão 
patológica desse receptor; 
Indicação clínica: 
• Adenocarcinoma de mama. 
Efeitos adversos da infusão: 
• Febre, calafrio, náuseas, 
dispnéia e exantemas; IC; Indica-se pré-medicação com 
difenidramina e paracetamol. 
Trastuzumab: mecanismo de ação 
Dessensibilização da 
expressão do receptor 
HER2; 
Indução de citotoxicidade; 
Diminuição da 
angiogênese. 
 
Meia-vida ~5,8 dias 
Dose de manutenção: 
2 mg/kg 
 
24/07/2014 
19 
Antiangiogênese 
• Bevacizumabe 
– Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGF; 
– Reconhece todas as isoformas de VEGF; 
– Meia-vida estimada de 20 dias; 
– Dose: 5-15 mg/kg a cada 2 semanas, via IV; 
–  sobrevida dos pacientes 
 
– Indicação clínica: 
• Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de 
pulmão, câncer de células renais 
 
– Efeitos adversos: 
• Hipertensão arterial de grau 3 (tratamento associado com anti-
hipertensivos orais), proteinúria, estomatite, diarreia e insuficiência 
cardíaca congestiva, lesão vascular e sangramento; 
 
Inibidores da Angiogênese 
Bevacizumab Binds VEGF 
VEGFR-2 VEGFR-1 
P 
P P 
P P 
P P 
P 
Endothelial 
cell 
VEGF 
Anti-VEGF 
antibody 
(Bevacizumab) 
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593. 
Modulação do VEGF 
Modulação do VEGF 
 
Sunitinibe 
Sorafenibe 
 
 
Bevacizumabe 
 
Inibidores da Angiogênese 
• Sunitinibe 
– Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGFR; 
• Inibe competitivamente a ligação do ATP ao domínio tirosinocinase 
–  sobrevida dos pacientes 
– Dose: 50 mg 1 vez ao dia, por via oral; 
• 4 semanas de tratamento + 2 semanas sem tratamento 
- Meia-vida metabólito ativo de 80-110h; 
 
– Indicação clínica: 
• Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão, 
câncer de células renais 
 
– Efeitos adversos: 
• Hipertensão arterial, fadiga (pode ser incapacitante), proteinúria, 
hipotireoidismo, depressão da MO, diarreia, ICC e raramente 
eventos tromboembólicos 
 
 
24/07/2014 
20 
Talidomida e Lenalidomida 
• Antiangiogênica e imunomoduladora 
 
– Indicação clínica: 
• Mieloma múltiplo 
 
– Mecanismos de ação propostos: 
• A) efeitos antiptoliferativos e 
pró-apoptóticos 
• B) Inibição indireta do crescimento e da 
sobrevida das células tumorais – inibe 
interação com moléculas de adesão 
• C) Inibição da produção, da liberação e 
da sinalização da IL-6 e do TNF-alfa 
• D)  atividade cél. NK 
 
 
 
Talidomida e Lenalidomida 
• Antiangiogênica e imunomoduladora 
 
– Dose talidomida: 200-1.200 mg/dia 
a cada 2 semanas 
– Lenta absorção pelo TGI 
– Meia-vida de ~ 6 h 
– Eliminação (): hidrólise 
espontânea em todos os líq. 
corporais 
– Excreção (menor): urina e fezes 
 
– Efeitos colaterais: 
• Sedação, fadiga, constipação ou 
neuropatia sensorial 
 
Talidomida e Lenalidomida 
• Antiangiogênica e imunomoduladora 
 
– Dose lenalidomida: 25 mg/dia 
durante 21 dias de um ciclo de 28 
dias 
– Rápida absorção pelo TGI 
– Meia-vida de ~ 9 h 
– Excreção (): urina (70%) (forma 
inalterada) 
 
– Efeitos colaterais: 
• Sedação, fadiga, constipação ou 
neuropatia sensorial (parestesias 
periféricas dolorosas, dormência, 
cãibras, fraqueza) 
 
Terapia tradicional X terapia anti-angiogênica:eficácia anti-tumoral 
Resistência aos 
Antineoplásicos 
24/07/2014 
21 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Resistência natural: 
– Quando o fármaco não desencadeia uma resposta 
ao tratamento inicial de determinado tumor; 
 
 
• Resistência secundária ou adquirida: 
– Quando, após um tratamento inicial bem-
sucedido, a terapêutica não obtém o resultado 
esperado; 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Causas: 
 
• Inadequada exposição ao fármaco 
• Reduções de dose, resultando em uma 
dosagem subterapêutica 
• Baixa distribuição do fármaco 
• Limitado suprimento sanguíneo 
• Alta taxa de ligação proteica 
Resistência aos Antineoplásicos Resistência aos Antineoplásicos 
 
• Uma das maiores causas de resistênciatumoral 
(clínica) 
 
• A penetração do fármaco no tumor é pobre e 
marginalizada, entretanto é excessivamente 
distribuída no tecido normal 
Farmacocinética 
Resistência aos Antineoplásicos 
 
• Células diferenciadas (não proliferativas) 
• Células em proliferação 
• Células em descanso 
 
• A maioria dos fármacos citotóxicos agem em células fora de 
G0 – antimetabólitos 
• Aprazamento de doses 
• Agentes alquilantes – dose cumalativas 
• Antimetabólitos – medicamento deve estar disponivel 24 
horas – [ ] plasm CTE 
Citocinética 
Resistência aos Antineoplásicos 
 
• Seleção Natural 
– Todo tumor contem uma porção de células 
permanentemente resistentes a um fármaco em 
particular 
 
• Taxa de Mutação 
– Clones resistentes resultam de mutações 
(induzidas pelos próprios fármacos, como ag. 
alquilantes) 
Bioquímica 
24/07/2014 
22 
Resistência aos Antineoplásicos 
Bioquímica 
Resistência aos Antineoplásicos 
 
• Multiple Drug Resistance gene - MDR 
 • Diminuição do Transporte 
 • Efluxo do farmaco para fora da celula 
 • Efluxo do farmaco para fora do nucleo 
Bioquímica 
 Transporte molecular 
Resistência aos Antineoplásicos Resistência aos Antineoplásicos 
• Erro na formação de radicais livres (EROs) 
 – Hipóxia tecidual 
 – Elevação dos níveis de GSH 
 – Aumento da atividade da glutationa peroxidase 
(GSHP) 
Bioquímica 
 Inativação do fármaco 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Excision base repair systems 
 – Ag. Alquilantes 
 – Antraciclinas 
 – Bleomicina 
 
• Mutação da p53 
 Inibe a parada do ciclo 
celular 
Bioquímica 
 Reparo do DNA 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Alterações na entrada das drogas, mediadas por 
carreador: metotrexato (MTX), melfalano (LPAM), 
mecloretamina (HN2) 
 
• Alterações na concentração intracelular: 
doxorrubicina (DOX), dactinomicina D (ActD), 
alcalóides da vinca; 
 
•  Proteína de efluxo: glicoproteína 170-p 
 
Mecanismos de resistência 
24/07/2014 
23 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Diminuição da ativação: arabinosil-citosina (AraC), 
fluoruracil (5-FU), mercaptopurina (6MP), tioguanina 
(6TG), MTX; 
 
• Aumento da inativação metabólica: 6MP, 6TG, AraC, 
cisplatina (DDP) e outros alquilantes; 
 
• Alterações do metabolismo celular: AraC, 5FU, MTX, 
6MP; 
 
 
Mecanismos de resistência 
Resistência aos Antineoplásicos 
• Alterações da proteína-alvo: MTX, alcalóides da vinca, 
fluorodesoxiuridina (FUDR), hormônios esteroides; 
• Ex.: b-tubulina, TS, topoisomerase, mTOR 
 
• Alterações dos níveis de co-fatores: 6G, FUDR; 
 
• Alterações nos mecanismos de reparo celular: 
alquilantes e nitrosureias; 
 
Mecanismos de resistência 
Obesidade e Câncer 
Câncer 
Adipocinas: Leptina, 
Adiponectina, 
Resistina,IL-1, IL-6, 
IL-8,IL-10, TNF-alfa 
Hiperinsulinemia 
Resistência à 
Insulina 
Acúmulo de 
Tecido 
Adiposo 
Obesidade 
Hiperinsulinemia 
↑Proliferação Celular 
↓Apoptose 
CALNAN, D.R.; BRUNET, A. The FoxO code. Oncogene, v. 27, p. 2276–2288, 2008. 
24/07/2014 
24 
?? 
Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 
2008. 
Metformina e Câncer 
CT
CT
M O
T
O
TM
0
4
8
12
**
#
16 17 16 18
T
u
m
o
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00
g
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)
** p < 0,001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT 
CT
CT
M O
T
O
TM
0
20
40
60
80
100
***
#
P
or
ce
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ag
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e 
P
eg
a 
(%
)
Obs.: O número de animais foi de 28 a 34. 
*** p < 0,0001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT 
CT
CT
M OT
OT
M
0
30
60
90
120
***
In
ci
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nc
ia
 d
e 
C
aq
ue
xi
a 
(%
)
Obs.: O número de animais foi de 15 a 20. *** p < 0,0001 vs CT, * p<0,001 vs CT e # p<0,001 vs 
CT. 
CT
CT
M OT
OT
M
0
10
20
30
40
50 # *
P
er
da
 d
e 
P
es
o 
(g
)
A incidência de caquexia e a perda de peso são 
maiores nos obesos 
- A Metformina não alterou esses parâmetros nos 
obesos. 
 
O tempo de sobrevida dos ratos OT foi menor quando 
comparado aos ratos CT. 
-Metformina foi eficaz em  o tempo de sobrevida nesses 
ratos (OT). 
CT
CT
M O
T
OT
M
0
10
18
20
22
24
26
28
30
32
*
#
8 8 10 10
Te
m
po
 d
e 
S
ob
re
vi
da
(D
ia
s)
* p < 0,05 vs CT and # p<0,05 vs OT. ** p < 0,001 vs CT and #p < 0,0001 vs OT 
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
0
25
50
75
100
125
CT (n=12)
CTM (n=8)
OT (n=10)
OTM (n=12)
Dias
C
ur
va
 d
e 
So
br
ev
id
a 
(%
)
A expressão de fosfo-IRβ foi maior no grupo OT ( atividade) - 
Metformina reduziu esta expressão ( atividade) 
e  expressão de fosfo-ERK 1/2 no tecido tumoral dos ratos MSG 
 
CT
CT
M OT
OT
M
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
*
#
6 765
p-
IR

 (
Ty
r 
11
62
/1
16
3)
 / 
IR

p-IR 
IR 
45 kDa β-actina 
92 kDa 
92 kDa 
Western Blotting* p < 0,05 vs CT e # p<0.05 vs OT. 
p-ERK 1/2 
(Thr 202/Tyr 204) 
ERK 1/2 
β-actina 45 kDa 
42, 44 kDa 
42, 44 kDa 
CT
CT
M OT
OT
M
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
**
*
11 11 11 7
p-
E
R
K
 1
/2
 (
Th
r 
20
2/
Ty
r 
20
4)
 /
E
R
K
 1
/2
 
CT
CT
M OT
OT
M
0.0
0.5
0.75
1.00
1.25
* *
6 5 56
p-
A
M
PK

 (T
hr
17
2)
 / 
A
M
PK

CT
CT
M O
T
O
TM
0.0
0.5
1.0
1.5
*
*
6 6 56
p-
p7
0S
6K
 (
Th
r-
38
9)
/ p
70
S
6K
* p<0,05 vs CT e OT. 
A metformina aumentou a expressão de p-AMPK e 
diminuiu a expressão de p-p70S6K. 
 atividade AMPK. 
Western Blotting
24/07/2014 
25 
MTT ** p<0.001 vs Controle e *** p<0.0001 vs Controle. 
MTT 
0 
ho
ra
s
24
 h
or
as
48
 h
or
as
72
 h
or
as
0
2
4
6
8
10
12
14
Controle
Metformina 2,5 mM
Metformina 5 mM
Metformina 10 mM
Metformina 20 mM
***
A
N
úm
er
o 
de
 c
él
ul
as
 x
 1
04
**
Metformina tem efeito antiproliferativo que ocorre 
de maneira tempo- e concentração-dependente. 
Grupos Tempo (h) Fases 
Sub G1 G0-G1 S G2-M 
 
Controle 
24 3.5 ± 0.2 42.8 ± 0.9 6.9 ± 0.2 46.9 ± 0.9 
48 2.9 ± 0.1 50.7 ± 0.4 11.6 ± 0.1 34.7 ± 0.4 
72 4.1 ± 0.6 63.7 ± 0.8 9.8 ± 0.1 22.7 ± 1.4 
 
Metformina 
24 4.6 ± 0.2 * 46.0 ± 0.3 * 9.4 ± 0.2 *** 39.9 ± 0.6 * 
48 7.0 ± 0.5 *** 67.3 ± 0.1 *** 3.2 ± 0.1 *** 22.4 ± 0.5 *** 
72 14.7 ± 0.3 *** 69.8 ± 0.2 *** 1.0 ± 0.04 *** 14.8 ± 0.5 ** 
*p<0.05 vs Controle; ** p<0.001 vs Controle; *** p<0.0001 vs Controle. 
Citometria de Fluxo 
Metformina promoveu o bloqueio do ciclo celular na fase G0-
G1 e aumentou a porcentagem de células na fase sub G1 
(células apoptóticas). 
Metformina aumentou a incorporação de Anexina V 
nas células MCF-7 após 24 e 48 horas de tratamento 
 apoptose. 
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and 
FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells. Plos One, 2014. 
O tratamento com metformina 10mM por 72 horas aumentou a 
atividade das caspases 3 e 7 e a detecção de EROs nas células 
MCF-7. 
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 
breast cancer cells. Plos One, 2014. 
Detecção de EROs 
(CM-H2DCFDA) 
48 Horas 
72 Horas 
48 Horas 
72 Horas 
Apoptose 
(CaspaTag-In situ Assay) Co
ntr
ol
Ap
oc
yn
in
SO
D
Ca
tal
as
e
Me
tfo
rm
in
Me
tform
in 
+ A
po
cy
nin
Me
tfo
rm
in 
+ S
OD
Me
tfo
rm
in 
+ C
ata
las
e
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
***
*
#
###
***
%
 D
ea
d 
ce
lls
Metformina aumentou a % de morte celular e a incubação com 
SOD e catalase reduziu esse efeito. 
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 
breast cancer cells. Plos One, 2014. 
Coloração com Azul de Tripan 
24/07/2014 
26 
↓ Desenvolvimento Tumoral 
Acúmulo de Gordura Visceral 
Alterações do Perfil Lipídico 
Resistência à Insulina 
IR e Bcl-2 
Metformina Obesidade 
↑ Desenvolvimento Tumoral 
Correção do Perfil Lipídico 
AMPK 
FOXO3a 
Estresse oxidativo “Não existem coisas incuráveis, existem apenas coisas 
para quais o homem ainda não encontrou a cura.” 
Bernard Baruch (1870-1965) 
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica. 
12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. 
 
GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W. 
Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 
2ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
 
Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
 
HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. Hallmarks of cancer: the next 
generation. Cell, v. 144, n. 5, p. 646-674, 2011. 
 
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). http://www.inca.gov.br/ 
 
ALMEIDA, J.R.C. Farmacêuticos em Oncologia “Uma nova realidade”, 
São Paulo, 2 ed., Atheneu, 2010. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS