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Protozoologia Trypanosoma cruzi Doença de Chagas Professor Wallace Pacienza Lima, PhD. wallaceplima@hotmail.com Ordem: Kinetoplastida Família:Trypanosomatidae Gênero:Trypanosoma cruzi Leishmania spp (1 ou 2 flagelos, que emergem da bolsa flagelar e Cinetoplasto) Um só flagelo, livre ou ondulante Leishmania sp Trypanosoma cruzi Trypanosoma brucei Amastigota Promastigota Epimastigota Tripomastigota Formas evolutivas dos tripanossomatídeos (africano) cinetoplasto / núcleo mamífero vetor Descoberta do Parasito • Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas, (1909) descreve Schizotrypanum cruzi • Nos anos seguintes descreveu o quadro clínico da doença e aspectos patológicos • Em seguida identificou o inseto transmissor documentando a presença de Trypanosoma nos triatomíneos Chagas, C. 1909. Nova Trypanosomíase humana. Estudos, morfologia e o ciclo evolutivo do Schizotrypanum cruzi, n. gen. n. sp. Agente etiológico de nova entidade morbida do homem. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 1: 159-218. Carlos Chagas com sua primeira paciente Berenice. O Primeiro Caso Lassance - MG WHO, Weekly Epidemiological Record, Genova, 2: 10-12, 2002. America Latina: - 16 a 18 milhões de indivíduos - 100 milhões de pessoas sob risco de infecção Doença de Chagas (Tripanossomíase Americana) 14 mil mortes por ano Epidemiologia Rio Grande do Sul Santa Catarina Paraná São Paulo Minas Gerais Goiás Bahia, Ceará, Rio Grande do Norte Paraíba Pernambuco Maranhão Alagoas Sergipe Amazônia - Poucos casos no Pará e Amapá No Brasil… Heteroxeno HI /Vetor – Triatomíneos Para que a Infecção ocorra: Todos os Estágios são Hematófagos e Vetores Panstrongilus sp. Rhodnius sp. Triatoma infestans Ninfas do 1o. ao 5o. estágio Formas jovens semelhantes aos adultos, que são alados (Hemimetábolos). Homem (ou um animal reservatório) Rato – Rattus sp. importante reservatório sinantrópico Tatus – Dasypus sp. Gambás – D. marsupialis – o mais importante das Américas. Eurixeno – Mesmo estágio em esp. Diferentes; Não infecta aves e répteis. HD - Mamíferos Morfologia - Trypanosoma cruzi Flagelo Bolso flagelar Cinetoplasto Núcleo Epimastigota Tripomastigota Amastigota Epimastigotas - triatomíneo, meios de cultura -forma alongada com cinetoplasto justanuclear a anterior ao núcleo Tripomastigotas sanguíneas - forma alongada, cinetoplasto posterior ao núcleo, flagelo forma membrana ondulante. Tripomastigotas metacíclicas - fezes e urina de triatomíneo Amastigotas - intracelular, arredondado ou oval, com flagelo que não se exterioriza Anterior Posterior Epimastigotas - Trypanosoma cruzi Região posterior Região anterior 1 2 3 EPIMASTIGOTAS DE CULTURA CORADOS POR GIEMSA Características: 1 flagelo livre (na região anterior) 2 cinetoplasto em forma de bastão (justanuclear) 3 núcleo 10 a 20 Tripomastigotas - Trypanosoma cruzi 5 5 5 Região anterior Região posterior 1 2 3 4 Tripomastigotas em esfregaços sangüíneos corados pelo Giemsa. 1 - flagelo livre (região anterior) 2 - flagelo aderido ao corpo celular (Membrana ondulante) 3 - núcleo 4 – cinetoplasto arredondado (região posterior) 5 - hemácias 10 a 20 Amastigotas - Trypanosoma cruzi Amastigotas formando ninhos no tecido Muscular. 1 - célula muscular 2 - núcleo da célula muscular 3 - ninho de amastigotas 4 - amastigota 5 - núcleo da amastigota 6 – cinetoplasto anterior em forma de bastão 1 1 1 1 2 3 4 5 6 2 2 Amastigota 1.5 a 5 NINHO DE AMASTIGOTAS NO TECIDO CARDÍACO Mecanismos de transmissão Vetorial – de maior importância epidemiológica. Forma infectante: Tripomastigota metacíclico Transfusional – importante nas áreas urbanas. Forma infectante: Tripomastigota sanguínea Congênita – importância relativa. Forma infectante: Tripomastigotas diferenciados a partir de ninhos de amastigotas na placenta Leite Materno – importância relativa. Acidental – inoculação por agulha ou contato com mucosa de material contendo tripomastigotas. Ingestão – leite materno, alimentos contaminados com fezes de triatomíneos, canibalismo. Forma infectante: tripomastigotas Transplante de órgãos – pode resultar em doença aguda grave. Forma infectante: Amastigotas - Últimas décadas. MECANISMOS DE TRANSMISSÃO Vetorial • Sinal de Romaña: edema unilateral, bi-palpebral, em geral indolor • Chagoma de inoculação: no local da picada Via oral Ciclos de transmissão do Trypanosoma cruzi PROCESSO DE INTERAÇÃO DO T. CRUZI COM A CÉLULA HOSPEDEIRA ENVOLVE: - Adesão e reconhecimento; -Sinalização, Invasão; -Multiplicação (citoplasma da célula hospedeira). (De Souza, et al. 2010) Processo de interação da forma amastigota do T. cruzi com a célula hospedeira (macrófago). (A) Amastigota aderindo e invadindo o macrófago. (B) Amastigota sendo fagocitada pelo macrófago e posteriormente a formação do vacúolo parasitóforo (C). Lisossomos liberam enzimas no interior do vacúolo. (D) Lise da membrana do vacúolo parasitóforo. No citoplasma, multiplica- se por fissões binárias (E) sucessivas, podendo tomar todo o citoplasma. (F) Amastigotas se diferenciam em tripomastigotas antes da célula hospedeira ser rompida pelo excesso de parasitos (H), mas pode ocorrer a lise antes da transformação ser completada, o que gera o aparecimento de formas ainda em desenvolvimento no meio externo. Tripanossomíase americana ou Doença de Chagas Dutra, WO et al (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, 104 (suppl.1): 208-218. Fase aguda Fase crônica 1 sem ~ 1 mes > 20 anos p a ra s it o s n o s a n g u e EVOLUÇÃO DA DOENÇA febre ínguas edemas hipotensão hepatomegalia miocardite aguda meningoencefalite (ninhos de amastigotas nos tecidos) (tripomastigotas circulantes) Fase aguda Fase crônica 1 sem ~ 1 mes > 20 anos p a ra s it o s n o s a n g u e EVOLUÇÃO DA DOENÇA febre ínguas edemas hipotensão hepatomegalia miocardite aguda meningoencefalite •Assintomática ............................................ •Sintomática (ninhos de amastigotas nos tecidos) (tripomastigotas circulantes) • f. cardíaca: cardiopatia chagásica • f. nervosa: paralisias • f. digestiva: megaesôfago e megacólon Formas Clínicas da Doença de Chagas Forma Aguda Forma Indeterminada - Parasitemia Sanguínea - Infiltrado inflamatório - órgãos INFECÇÃO Sintomática/Assintomática - Sinais clínicos ausentes - Parasitemia - Alterações histopatológicas (discretas)Forma Crônica Ausência de parasitas no sangue - Sinais Clínicos: Cardite Progressiva (30% casos) Megacólon (10% casos) Megaesôfago (10% casos) Rossi & Ramos, 1996; Miles et al., 2003 Prata, 1994 Prata, 1994 * 1 – 4 meses * 10 – 30 anos * 10 – 30% indivíduos infectados Fase Aguda Alta parasitemia Edema periorbital (1-2%) - Sinal de Romaña Linfadenite Início da produção de Ac específicos (2ª semana após a infecção) Miocardites infecciosas Sintomas: febre prolongada, mal estar, anorexia, fraqueza, hepatomegalia, esplenomegalia, alguns casos de meningoencefalite (crianças e imunossuprimidos). Sinal de Romaña Edema de pálpebra, lacrimejamento, conjuntivite Aparece entre 4 a 10 dias após a picada, desaparece em 1 a 2 meses. Chagoma de Inoculação Tumoração Cutânea com Hiperemia e Dor Forma Indeterminada - Fase latente: 10-30 anos Ausência de sinais/sintomas Exames sorológicos e parasitológicos positivos Alguns casos: miocardite discreta com intensa denervação do Sistema Nervoso Autônomo e intensa atividade imunológica Fase Crônica baixa parasitemia diferentes formas Cardíaca Digestiva Cardio-digestiva * 10 – 30% indivíduos infectados Fisiopatogenia das Formas Cardíacas • Substituição do tecido muscular por fibrose – diminuição da força contrátil do miocárdio – insuficiência cardíaca (IC); Frontiers in Bioscience 8, e323-336, May 1, 2003 DANOS ASSOCIADOS AO PROCESSO INFLAMATÓRIO Forma cardíaca (cardiopatia chagásica crônica) Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): fibrose, destruição do SNA, exsudato inflamatório. Dispneia, hidropisia e morte. Cardiomegalia Formação de trombos intracavitários – estase sangüínea nas áreas de flacidez muscular – aneurismas; Fisiopatogenia das Formas Cardíacas Miocardite crônica, difusa, progressiva e fibrosante; lesão vorticilar (aneurisma de ponta) Insuficiência cardíaca congestiva retardamento da circulação sanguínea hipóxia de vários órgãos, dispnéia, congestão visceral cardiomegalia acentuada Fenômenos tromboembólicos morte súbita Fisiopatogenia das Formas Digestivas • Destruição do plexo mioentérico pelo infiltrado Inflamatório; • Alterações da peristalse; • Estase do conteúdo do tubo digestório. • Disfagia • Refluxo gastro-esofágico • Constipação intestinal Forma digestiva – megaesôfago, megacólon Dilatação de alça intestinal Megacólon, Megaesôfago Chaga's disease megacolon. Midline abdominal incision. Dr.M.Pinho Joinville, Brazil MEGACÓLON -Fase crônica: cardiopatias, megas (cólon, esôfago), mista Cardite Progressiva (30% casos) Megacólon (10% casos) Megaesôfago (10% casos) Forma nervosa questionável. Alterações psicológicas. FREQUÊNCIA DAS FORMAS CLÍNICAS NO BRASIL: Fase aguda assintomática 90-98% sintomática 2-10% Fase crônica forma indeterminada 50-69% forma cardíaca 13% forma digestiva 10% forma mista 8% Clínico - sinais de porta de entrada , febre, adenopatia, edema, hepatoesplenomegalia, taquicardia, alterações ECG Diagnóstico A- Parasitológico: - Exame de sangue a fresco _ fase aguda - Gota espessa – fase aguda - Esfregaço corado com Giemsa – fase aguda - Xenodiagnóstico – fase crônica B- Metódos Imunológicos - Imunofluorescência Indireta, ELISA, Hemaglutinação (fases aguda e crônica) C- Outros: - Exames de imagem; PCR Diagnóstico •Fase aguda: -Parasitológico: exame de sangue a fresco, gota espessa, corado pelo Giemsa, cultura, inoculação em camundongos, métodos de concentração, xenodiagnóstico e hemocultura (resultados demorados) Diagnóstico Gota Espessa Xenodiagnóstico Evidencia aumento da área cardíaca e o eletrocardiograma mostra as alterações que a doença provoca no coração. Cardíaca Raio x (Tórax) Fluxograma para a realização de testes laboratoriais para a doença de Chagas na fase crônica (Ministério da Saúde, 2005). PCR, Polymerase Chain Reaction; WB, Western Blot. Fonte: Ministério da Saúde, 2005. •Fase crônica: Tratamento -Parcialmente ineficaz, sem cura definitiva - monitorar por 5 anos -Critério de cura: negativação parasitológica (xeno, hemocultura e PCR), negativação da sorologia convencional -Diferenças regionais de suscetibilidade do T. cruzi Tratamento QUIMIOTERAPIA Benzonidazol®-Roche a: Ação direta do radical nitroânion b: Geração de radicais livres de oxigênio c: Produção, por redução, de moléculas reativas (nitroso e hidroxilamina) d: Inibição direta de enzimas Pequena ou nenhuma atividade na fase crônica Grande efeito teratogênico, mutagênico e carcinogênico Mecanismos de ação N N NO 2 O N H Nifurtimox®-Bayer O O 2 N N H N S O O C H 3 Nitrofurânicos Nitroimidazólicos LAMPIT® ROCHAGAN ® Nifurtimox Benzonidazol 5 mg/kg/dia (2 a 3 doses diárias) 60 dias 8-10 mg/kg/dia (2 a 3 doses diárias) 60 dias Anorexia, perda de peso, tremores musculares, sonolência, alucinações e efeitos no sistema digestivo como náuseas, vômitos, dores abdominais e diarréia. Reações de hipersensibilidade, (dermatite, edema generalizado, infarto ganglionar e dores musculares), depleção de medula óssea (neutropenia,púrpura trombocitopênica e agranulocitose) e polineuropatia periférica. Coura, JR (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, Vol. 104 (4): 549-554 Quimioterapia experimental- Posaconazol Derivado do itraconazol (terceira geração) Produzido pela Schering-Plough Cura em casos agudos e crônicos (modelo murino) e imunossuprimidos Registrado na Europa e Austrália (2005) para tratamento e, nos EUA (2006) para profilaxia de infecções fúngicas invasivas Urbina, JA (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, 104(Suppl. I): 311-318 Quimioterapia- Posaconazol Mecanismo de ação Adaptado de www.fiocruz.br/chagas/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=125 Profilaxia -Melhoria das habitações rurais, higiene e limpeza; -Combate ao barbeiro - inseticidadas - Carvalho e cols(2000) sugeriram associação entre da transmissão e medidas profiláticas em SP - 13,3% de T. infestans infectados (1968) - 1,5% em 1976; -Identificação e seleção dos doadores de sangue; -Controle de transmissão congênita; Como é feito o controle da transmissão da doença? The Case of Charles Darwin Did Darwin have Chagas Disease? In his own words: "We slept in the village, which is a small place, surrounded by gardens, and forms the most southern part, thatis cultivated, of the province of Mendoza; it is five leagues south of the capital. At night I experienced an attack (for it deserves no less a name) of the Benchuca (a species of Reduvius) the great black bug of the Pampas. It is most disgusting to feel soft, wingless insects, about an inch long, crawling over one's body. Before sucking, they are quite thin, but afterwards become round and bloated with blood, and in this state are easily crushed. Theyare also found in the northern parts of Chile and in Peru." This insect was the triatomid, Triamtoma infestans, of which today more than 70% of the insects in that region are infected with T. cruzi. Also 12% of the population in Mendoza today has antibodies against T. cruzi. Darwin returned to his ship and even brought back some of these insects and fed them on the sailors. Darwin was at that time one of the most active members of the Beagle's crew. He often took long overland expeditions and was a mountain climber. He retuned to England in 1836 and in 1838 his health suddenly became poor. His health became progressively worse and he suffered from periodic vomiting, fatigue and flatulence. After social dinners he had violent shivering and vomiting attacks, and mainly for these reasons he gave up all social interactions. His diaries are full of descriptions of his mysterious illness. He wrote to the Botanist, Joseph Hooker, in 1845: "I believe that I have not had a whole day, or rather night, without my stomach being greatly disordered, during these last three years, and most days great prostration of strength.“ In 1849 he was too ill to attend his father's funeral. He wrote: " I was quite broken down, head swimmy, hands trembling and never a week without violent vomiting."
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