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Aula_6_-_T_cruzi_e_Doença_de_Chagas

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Protozoologia 
Trypanosoma cruzi 
Doença de Chagas 
Professor Wallace Pacienza Lima, PhD. 
wallaceplima@hotmail.com 
 
 
 
 
 Ordem: Kinetoplastida 
 Família:Trypanosomatidae 
 Gênero:Trypanosoma cruzi 
 Leishmania spp 
(1 ou 2 flagelos, que emergem da bolsa flagelar e Cinetoplasto) 
Um só flagelo, livre ou ondulante 
 Leishmania sp   
 
 Trypanosoma cruzi    
 
 Trypanosoma brucei  
 
 
Amastigota Promastigota Epimastigota Tripomastigota 
 
Formas evolutivas dos tripanossomatídeos 
(africano) 
cinetoplasto 
/ núcleo 
mamífero vetor 
Descoberta do Parasito 
• Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas, 
(1909) descreve Schizotrypanum cruzi 
• Nos anos seguintes descreveu o quadro 
clínico da doença e aspectos patológicos 
• Em seguida identificou o inseto transmissor 
documentando a presença de Trypanosoma 
nos triatomíneos 
Chagas, C. 1909. Nova Trypanosomíase humana. Estudos, morfologia e o ciclo 
evolutivo do Schizotrypanum cruzi, n. gen. n. sp. Agente etiológico de nova 
entidade morbida do homem. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 1: 159-218. 
Carlos Chagas com sua primeira paciente Berenice. 
O Primeiro Caso 
Lassance - MG 
WHO, Weekly Epidemiological Record, Genova, 2: 10-12, 2002. 
America Latina: 
- 16 a 18 milhões de indivíduos 
- 100 milhões de pessoas sob risco de infecção 
Doença de Chagas 
(Tripanossomíase Americana) 
14 mil mortes por ano 
Epidemiologia 
Rio Grande do Sul 
Santa Catarina 
Paraná 
São Paulo 
Minas Gerais 
Goiás 
Bahia, 
Ceará, 
Rio Grande do Norte 
Paraíba 
Pernambuco 
Maranhão 
Alagoas 
Sergipe 
Amazônia - Poucos casos no Pará e Amapá 
No Brasil… 
Heteroxeno 
HI /Vetor – Triatomíneos 
Para que a Infecção ocorra: 
Todos os Estágios são Hematófagos e Vetores 
Panstrongilus sp. 
Rhodnius sp. 
Triatoma infestans 
Ninfas do 1o. ao 5o. estágio 
Formas jovens semelhantes aos adultos, 
que são alados (Hemimetábolos). 
Homem 
(ou um animal reservatório) 
 Rato – Rattus sp. 
importante reservatório 
sinantrópico 
Tatus – Dasypus sp. Gambás – D. marsupialis 
– o mais importante 
das Américas. 
Eurixeno – Mesmo estágio em esp. Diferentes; 
Não infecta aves e répteis. 
HD - Mamíferos 
Morfologia - Trypanosoma cruzi 
Flagelo 
Bolso 
flagelar 
Cinetoplasto 
Núcleo 
Epimastigota 
Tripomastigota 
Amastigota 
Epimastigotas - triatomíneo, meios de cultura -forma alongada com cinetoplasto 
justanuclear a anterior ao núcleo 
Tripomastigotas sanguíneas - forma alongada, cinetoplasto posterior ao núcleo, 
flagelo forma membrana ondulante. 
Tripomastigotas metacíclicas - fezes e urina de triatomíneo 
Amastigotas - intracelular, arredondado ou oval, com flagelo que não se exterioriza 
Anterior 
Posterior 
Epimastigotas - Trypanosoma cruzi 
Região posterior 
Região anterior 
1 
2 
3 
EPIMASTIGOTAS DE CULTURA CORADOS POR GIEMSA 
 
Características: 
1 flagelo livre (na região anterior) 
2 cinetoplasto em forma de bastão (justanuclear) 
3 núcleo 
10 a 20  
Tripomastigotas - Trypanosoma cruzi 
5 
5 
5 
Região anterior 
Região posterior 
1 2 
3 
4 
Tripomastigotas em esfregaços sangüíneos 
corados pelo Giemsa. 
1 - flagelo livre (região anterior) 
2 - flagelo aderido ao corpo celular (Membrana ondulante) 
3 - núcleo 
4 – cinetoplasto arredondado (região posterior) 
5 - hemácias 
10 a 20  
Amastigotas - Trypanosoma cruzi 
Amastigotas formando ninhos no tecido 
Muscular. 
1 - célula muscular 
2 - núcleo da célula muscular 
3 - ninho de amastigotas 
4 - amastigota 
5 - núcleo da amastigota 
6 – cinetoplasto anterior em forma de bastão 
1 
1 
1 
1 2 
3 
4 
5 
6 
2 
2 
Amastigota 
1.5 a 5  
NINHO DE AMASTIGOTAS 
 NO TECIDO CARDÍACO 
Mecanismos de transmissão 
Vetorial – de maior importância epidemiológica. 
 Forma infectante: Tripomastigota metacíclico 
Transfusional – importante nas áreas urbanas. 
 Forma infectante: Tripomastigota sanguínea 
Congênita – importância relativa. 
 Forma infectante: Tripomastigotas diferenciados a partir de 
ninhos de amastigotas na placenta 
Leite Materno – importância relativa. 
Acidental – inoculação por agulha ou contato com mucosa de 
material contendo tripomastigotas. 
Ingestão – leite materno, alimentos contaminados com fezes de 
triatomíneos, canibalismo. Forma infectante: tripomastigotas 
Transplante de órgãos – pode resultar em doença aguda grave. 
Forma infectante: Amastigotas - Últimas décadas. 
 MECANISMOS DE TRANSMISSÃO 
Vetorial 
• Sinal de Romaña: edema unilateral, bi-palpebral, em geral indolor 
• Chagoma de inoculação: no local da picada 
 
Via oral 
Ciclos de transmissão do Trypanosoma cruzi 
PROCESSO DE INTERAÇÃO DO T. CRUZI COM A 
CÉLULA HOSPEDEIRA ENVOLVE: 
 
- Adesão e reconhecimento; 
 
-Sinalização, Invasão; 
 
-Multiplicação (citoplasma da célula hospedeira). 
 
 
 
 (De Souza, et al. 2010) 
 
 Processo de interação da forma amastigota do T. 
cruzi com a célula hospedeira (macrófago). (A) 
Amastigota aderindo e invadindo o macrófago. 
(B) Amastigota sendo fagocitada pelo macrófago 
e posteriormente a formação do vacúolo 
parasitóforo (C). Lisossomos liberam enzimas no 
interior do vacúolo. (D) Lise da membrana do 
vacúolo parasitóforo. No citoplasma, multiplica-
se por fissões binárias (E) sucessivas, podendo 
tomar todo o citoplasma. (F) Amastigotas se 
diferenciam em tripomastigotas antes da célula 
hospedeira ser rompida pelo excesso de parasitos 
(H), mas pode ocorrer a lise antes da 
transformação ser completada, o que gera o 
aparecimento de formas ainda em 
desenvolvimento no meio externo. 
Tripanossomíase americana ou Doença de 
Chagas 
Dutra, WO et al (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, 104 (suppl.1): 208-218. 
Fase aguda Fase crônica 
1 sem ~ 1 mes > 20 anos 
p
a
ra
s
it
o
s
 n
o
 s
a
n
g
u
e
  
EVOLUÇÃO DA DOENÇA 
febre 
ínguas 
edemas 
hipotensão 
hepatomegalia 
miocardite aguda 
meningoencefalite 
(ninhos de amastigotas nos tecidos) (tripomastigotas circulantes) 
Fase aguda Fase crônica 
1 sem ~ 1 mes > 20 anos 
p
a
ra
s
it
o
s
 n
o
 s
a
n
g
u
e
  
EVOLUÇÃO DA DOENÇA 
febre 
ínguas 
edemas 
hipotensão 
hepatomegalia 
miocardite aguda 
meningoencefalite 
•Assintomática ............................................ 
 
 
 
 
•Sintomática 
(ninhos de amastigotas nos tecidos) (tripomastigotas circulantes) 
• f. cardíaca: cardiopatia chagásica 
 
• f. nervosa: paralisias 
 
• f. digestiva: megaesôfago e 
 megacólon 
Formas Clínicas da Doença de Chagas 
Forma Aguda 
Forma Indeterminada 
 
- Parasitemia Sanguínea 
 
 
 
- Infiltrado inflamatório - órgãos 
 
 
 INFECÇÃO 
Sintomática/Assintomática 
 
- Sinais clínicos ausentes 
 
- Parasitemia 
 
 - Alterações histopatológicas 
(discretas)Forma Crônica 
Ausência de parasitas no sangue 
 
- Sinais Clínicos: 
Cardite Progressiva 
(30% casos) 
Megacólon 
(10% casos) 
Megaesôfago 
(10% casos) 
Rossi & Ramos, 1996; Miles et al., 2003 
 
Prata, 1994 
 
Prata, 1994 
 
* 1 – 4 meses 
* 10 – 30 anos 
* 10 – 30% indivíduos infectados 
Fase Aguda 
Alta parasitemia 
Edema periorbital (1-2%) - Sinal de Romaña 
 Linfadenite 
 
Início da produção de Ac específicos (2ª semana após a 
infecção) 
 Miocardites infecciosas 
Sintomas: febre prolongada, mal estar, anorexia, fraqueza, hepatomegalia, 
esplenomegalia, alguns casos de meningoencefalite (crianças e imunossuprimidos). 
 
Sinal de Romaña 
 
 
 
 
Edema de pálpebra, 
lacrimejamento, conjuntivite 
Aparece entre 4 a 10 dias após a 
picada, desaparece em 1 a 2 meses. 
 Chagoma de Inoculação 
 
 
 
 
Tumoração Cutânea com Hiperemia e Dor 
Forma Indeterminada 
- Fase latente: 10-30 anos 
 
Ausência de sinais/sintomas 
 
Exames sorológicos e parasitológicos positivos 
 
Alguns casos: miocardite discreta com intensa denervação do 
Sistema Nervoso Autônomo e intensa atividade imunológica 
Fase Crônica 
baixa parasitemia 
diferentes formas 
Cardíaca Digestiva 
Cardio-digestiva * 10 – 30% indivíduos infectados 
Fisiopatogenia das Formas Cardíacas 
• Substituição do tecido muscular por fibrose – diminuição da 
força contrátil do miocárdio – insuficiência cardíaca (IC); 
 
Frontiers in Bioscience 8, e323-336, May 1, 2003 
 
DANOS ASSOCIADOS AO PROCESSO INFLAMATÓRIO 
 Forma cardíaca (cardiopatia chagásica crônica)  
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): fibrose, destruição do 
SNA, exsudato inflamatório. Dispneia, hidropisia e morte. 
 
Cardiomegalia 
 
Formação de trombos intracavitários – estase sangüínea nas 
áreas de flacidez muscular – aneurismas; 
Fisiopatogenia das Formas Cardíacas 
 
Miocardite crônica, difusa, progressiva e fibrosante; 
 
lesão vorticilar (aneurisma de ponta)  Insuficiência cardíaca 
congestiva  retardamento da circulação sanguínea  hipóxia 
de vários órgãos, dispnéia, congestão visceral  
cardiomegalia acentuada 
 
Fenômenos tromboembólicos  morte súbita 
Fisiopatogenia das Formas Digestivas 
• Destruição do plexo 
 mioentérico pelo infiltrado 
Inflamatório; 
• Alterações da peristalse; 
• Estase do conteúdo do tubo digestório. 
• Disfagia 
• Refluxo gastro-esofágico 
• Constipação intestinal 
Forma digestiva 
 
– megaesôfago, megacólon 
Dilatação de alça intestinal 
Megacólon, Megaesôfago 
Chaga's disease megacolon. Midline 
abdominal incision. 
 
Dr.M.Pinho 
Joinville, Brazil 
MEGACÓLON 
 
-Fase crônica: cardiopatias, megas (cólon, esôfago), mista 
 
Cardite Progressiva 
(30% casos) 
Megacólon 
(10% casos) 
Megaesôfago 
(10% casos) 
Forma nervosa  questionável. Alterações psicológicas. 
FREQUÊNCIA DAS FORMAS CLÍNICAS NO BRASIL: 
 
Fase aguda assintomática 90-98% 
 sintomática 2-10% 
 
Fase crônica forma indeterminada 50-69% 
 forma cardíaca 13% 
 forma digestiva 10% 
 forma mista 8% 
 
Clínico - sinais de porta de entrada , febre, adenopatia, edema, 
hepatoesplenomegalia, taquicardia, alterações ECG 
 
Diagnóstico 
 
A- Parasitológico: 
 - Exame de sangue a fresco _ fase aguda 
 - Gota espessa – fase aguda 
 - Esfregaço corado com Giemsa – fase aguda 
 - Xenodiagnóstico – fase crônica 
 
B- Metódos Imunológicos 
 - Imunofluorescência Indireta, ELISA, Hemaglutinação 
 (fases aguda e crônica) 
C- Outros: 
 - Exames de imagem; PCR 
 
Diagnóstico 
•Fase aguda: 
 
-Parasitológico: exame de sangue a fresco, gota espessa, 
corado pelo Giemsa, cultura, inoculação em camundongos, 
métodos de concentração, xenodiagnóstico e hemocultura 
(resultados demorados) 
Diagnóstico 
Gota Espessa 
Xenodiagnóstico 
Evidencia aumento da área cardíaca e o eletrocardiograma 
mostra as alterações que a doença provoca no coração. 
Cardíaca 
Raio x (Tórax) 
Fluxograma para a realização de testes laboratoriais para a doença de Chagas na fase 
crônica (Ministério da Saúde, 2005). PCR, Polymerase Chain Reaction; WB, Western 
Blot. Fonte: Ministério da Saúde, 2005. 
•Fase crônica: 
Tratamento 
 
-Parcialmente ineficaz, sem cura definitiva - monitorar por 5 anos 
 
-Critério de cura: negativação parasitológica (xeno, hemocultura e PCR), 
negativação da sorologia convencional 
 
-Diferenças regionais de suscetibilidade do T. cruzi 
 
Tratamento 
 
 QUIMIOTERAPIA 
Benzonidazol®-Roche 
a: Ação direta do radical nitroânion 
b: Geração de radicais livres de oxigênio 
c: Produção, por redução, de moléculas reativas (nitroso e hidroxilamina) 
d: Inibição direta de enzimas 
  Pequena ou nenhuma atividade na fase crônica 
  Grande efeito teratogênico, mutagênico e carcinogênico 
Mecanismos de ação 
N 
N 
NO 2 
O 
N H 
Nifurtimox®-Bayer 
O O 2 N 
N 
H 
N 
S 
O 
O 
C H 3 
Nitrofurânicos Nitroimidazólicos 
LAMPIT® ROCHAGAN ® 
Nifurtimox Benzonidazol 
5 mg/kg/dia (2 a 3 doses diárias) 
60 dias 
8-10 mg/kg/dia (2 a 3 doses diárias) 
60 dias 
Anorexia, perda de peso, tremores 
musculares, sonolência, alucinações e 
efeitos no sistema digestivo como 
náuseas, vômitos, dores abdominais e 
diarréia. 
Reações de hipersensibilidade, 
(dermatite, edema generalizado, infarto 
ganglionar e dores musculares), 
depleção de medula óssea 
(neutropenia,púrpura trombocitopênica 
e agranulocitose) e polineuropatia 
periférica. 
Coura, JR (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, Vol. 104 (4): 549-554 
Quimioterapia experimental- Posaconazol 
Derivado do itraconazol (terceira geração) 
 
Produzido pela Schering-Plough 
 
Cura em casos agudos e crônicos (modelo 
murino) e imunossuprimidos 
 
Registrado na Europa e Austrália (2005) para 
tratamento e, nos EUA (2006) para profilaxia de 
infecções fúngicas invasivas 
 
Urbina, JA (2009), Mem Inst Oswaldo Cruz, 104(Suppl. I): 311-318 
Quimioterapia- Posaconazol 
Mecanismo de ação 
Adaptado de www.fiocruz.br/chagas/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=125 
Profilaxia 
-Melhoria das habitações rurais, higiene e limpeza; 
 
-Combate ao barbeiro - inseticidadas - Carvalho e cols(2000) 
 sugeriram associação entre  da transmissão e medidas profiláticas 
 em SP - 13,3% de T. infestans infectados (1968) - 1,5% em 1976; 
 
-Identificação e seleção dos doadores de sangue; 
 
-Controle de transmissão congênita; 
 
 
 
Como é feito o controle da transmissão da doença? 
The Case of Charles Darwin 
Did Darwin have Chagas Disease? 
In his own words: 
"We slept in the village, which is a small place, surrounded by gardens, and forms the 
most southern part, thatis cultivated, of the province of Mendoza; it is five leagues south 
of the capital. At night I experienced an attack (for it deserves no less a name) of the 
Benchuca (a species of Reduvius) the great black bug of the Pampas. It is most 
disgusting to feel soft, wingless insects, about an inch long, crawling over one's body. 
Before sucking, they are quite thin, but afterwards become round and bloated with 
blood, and in this state are easily crushed. Theyare also found in the northern parts of 
Chile and in Peru." 
This insect was the triatomid, Triamtoma infestans, of which today more than 70% of the 
insects in that region are infected with T. cruzi. Also 12% of the population in Mendoza 
today has antibodies against T. cruzi. Darwin returned to his ship and even brought back 
some of these insects and fed them on the sailors. Darwin was at that time one of the 
most active members of the Beagle's crew. He often took long overland expeditions and 
was a mountain climber. He retuned to England in 1836 and in 1838 his health suddenly 
became poor. His health became progressively worse and he suffered from periodic 
vomiting, fatigue and flatulence. After social dinners he had violent shivering and 
vomiting attacks, and mainly for these reasons he gave up all social interactions. His 
diaries are full of descriptions of his mysterious illness. He wrote to the Botanist, Joseph 
Hooker, in 1845: "I believe that I have not had a whole day, or rather night, without my 
stomach being greatly disordered, during these last three years, and most days great 
prostration of strength.“ In 1849 he was too ill to attend his father's funeral. He wrote: 
" I was quite broken down, head swimmy, hands trembling and never a week without 
violent vomiting."

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