P3 Imuno

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO
RESUMO DE IMUNOLOGIA
(Prova 3)
Carolina Oshiro Yeh
Cecília Isicke Carneiro Bastos
Viviane Ribeiro Paiva
Segundo semestre de 2012
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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Aula 20 – Professora Vera – Reações de Hipersensibilidade – 25/02/2013
Hipersensibilidade são os mecanismos de imunopatogenia que se apresentam quando há uma
desregulação da resposta imune ou uma resposta inadequada para determinados antígenos. Toda vez que
o SI causar uma desordem, uma lesão tecidual, ou uma alteração funcional, pode ser considerado uma
hipersensibilidade. Isso acontece quando:
• Fracasso dos mecanismos da auto tolerância, levando a resposta imune contra antígeno
próprio, que não pode ser eliminado; então, haverá inflamação permanente, levando a dano tecidual –
doenças auto-imunes (DAI);
• Respostas descontroladas ou excessivas contra antígenos.
Essas manifestações podem acontecer por diferentes mecanismos imunes. Esses mecanismos vão
depender da natureza e localização do antígeno alvo da resposta (antígeno pode ser solúvel, tecidual). O
tipo de antígeno determina qual RI leva a lesão tecidual. Há, então, diferentes padrões de lesão tecidual.
Pensando nisso, existe uma classificação dos mecanismos de hipersensibilidade.
Classificação de Coombs & Gell (1963):
Os tipos I, II e III são mediadas por anticorpos (humoral), o tipo IV é mediado por células (celular).
• Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgE (2-30min). Exemplos: asma,
eczema, anafilaxia;
• Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos IgM e IgG (5-8 h). Exemplos:
transfusões de sangue;
• Tipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexo que são depositados em certos
tecidos (2-8h). Exemplos: artrites, glomerulonefrites;
• Tipo IV- Hipersensibilidade tardia, mediada por células (24-72 h). Exemplos: teste
tuberculínico.
Hipersensibilidade do Tipo Ι
Reações de hipersensibilidade imediata – alergia; ocorrem poucos minutos após o contato com o
antígeno (que também podem ser chamados de alérgenos). O antígeno penetra no organismo, uma APC
processa e apresenta os peptídeos para linfócito TCD4 no linfonodo, que se diferencia em Th2 (estimulada
por IL-4). Th2 produz IL-4, que induz auxílio em B para troca de classe para IgE. Esses antígenos não agem
como PAMPs, não irão se ligar a APC via receptor Toll-like, por isso não haverá indução para Th1.
Indivíduos atópicos: tendem à produção de IgE em resposta a determinados antígenos, que
normalmente não geram resposta.
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O que leva esse mecanismo a acontecer diante determinados antígenos inócuos, primeiramente, é
uma predisposição genética. Em indivíduos geneticamente susceptíveis, a exposição a determinados
antígenos estimula um padrão Th2 de resposta. Podem estar envolvidos alguns alelos de HLA;
polimorfismo de citocinas, receptores. Mas a característica genética não basta, tem que haver uma
condição ambiental que induza a atopia. O indivíduo tem que estar exposto aos alérgenos.
Teoria da IgM: indivíduos que nascem em países menos desenvolvidos tem menos acesso a
campanhas de vacinação; são de famílias mais numerosas, com mais irmãos; eventualmente, não são
criados em ambiente tão limpo, ficando expostas a terra, a doenças helmínticas. Essas pessoas,
comparadas com as de países desenvolvidos (maior acesso a informação, a vacinas, poucos irmãos, parto
cesáreo), apresentam menos alergia, porque tem uma estimulação precoce do SI, sendo, inclusive,
colonizadas por uma flora que tende a ser benéfica (então tem o seu SI de mucosa precocemente
estimulado). Crianças que recebem exclusivamente leite materno até os 3 meses de vida tem menor
incidência de alergia.
Outros fatores não são importantes para desencadear, como os genéticos e ambientais, mas são
importantes para contribuir. Se o indivíduo já apresenta algum outro tipo de comorbidade (fibrose cística,
disfunção do bulbo ciliar), for fumante, estiver mais exposto ao ambiente poluído, ele estará mais
predisposto a alergias.
Características comuns de antígenos que induzem hipersensibilidade imediata:
• Natureza química proteica, para induzir resposta timo-dependente;
• Pequenas quantidades já induzem a resposta, induzindo Th2;
• Tem baixo peso molecular;
• São solúveis, difundem-se facilmente no organismo;
• São estáveis, muitos são ambientais e tem que resistir a condições adversas;
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• Muitos são enzimas, um exemplo é o alérgenos da poeira doméstica, que é uma protease
dos ácaros (Der p 1) que é inalada, ela digere as junções das células epiteliais de mucosa, penetrando
muito facilmente, podendo gerar a resposta.
Na hipersensibilidade do tipo I, os eventos imunológicos são divididos em duas fases: de
sensibilização e de fase de resposta (inicial e tardia).
Fase de Sensibilização
O alérgeno penetra, é apresentado via APC para T, que se diferencia em Th2. Esse alérgeno
também é reconhecido por um B específico, que internaliza, processa e apresenta para T, recebendo
auxílio via contato físico e via IL-4, que induz a troca de cadeia para IgE. Essa IgE específica vai sendo
gerada. Existem duas células nossas que expressam receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI), o
mastócito e o eosinófilo. A IgE, que vai sendo gerada, fica presa na membrana dos mastócitos via porção
Fc. Esses eventos compreendem a fase de sensibilização. Não há nenhuma manifestação clínica durante
essas etapas.
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Fase de Resposta
O indivíduo que já foi sensibilizado, quando entra, novamente, em contato com o alérgeno, já terá
mastócitos com IgE específica presa. O alérgeno íntegro pode se ligar no mastócito via IgE, promoven a
aproximação desses receptores da porção Fc, induzindo a ativação desse mastócito. O mastócito, que é
uma célula repleta de grânulos, ao ser ativado, degranula. A degranulação é o primeiro evento,
compreende a fase inicial da resposta.
Contatos prévios com o antígeno que não levam a resposta estão associados à fase de
sensibilização. Pode acontecer, também, de o alérgeno sensibilizar o indivíduo, mas decorrer muito tempo
até um novo contato, podendo acontecer uma dessensibilização, sendo necessária nova sensibilização.
Fase Inicial de Resposta
Liberação de grânulos pré-formados dos mastócitos, que contém muita histamina, o principal
efetor na fase inicial da alergia. A histamina é uma amina vasoativa, vai se ligar aos receptores H1 de
células endoteliais, fazendo com essas células se contraiam (leva ao extravasamento de plasma) e liberem
prostaciclina e NO (promovem relaxamento da musculatura lisa perivascular, e consequentemente
vasodilatação, mas tem efeito contrário na musculatura lisa do trato gastrointestinal e respiratório, que
sofrem contração, gerando aumento da peristalse e broncoespasmo).
No interior dos grânulos, também há proteases (triptase e quimase), que causam o dano tecidual, e
proteoglicanas (dão estabilidade as proteases no interior do grânulo). A triptase é a principal enzima
presente nos granulócitos, ela quebra fibrinogênio, ativando a colagenase, que estimula o fibroblasto,
promovendo um remodelamento tecidual, podendo levar a fibrose do tecido. A quimase degrada a
membrana basal da epiderme e estimula a secreção de muco.
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Há, também, citocinas e mediadores lipídicos pré-formados no grânulo, mas em pouca quantidade.
Essas substâncias vão ser produzidas em maior número após a ativação dos mastócitos, sendo as
mediadoras da fase tardia de resposta.
Se o indivíduo tem uma resposta exacerbada, frequentemente poderá levar a uma lesão tecidual, já
que as células de regulação não conseguiram contera RI. Ele estará sempre degranulando mastócito e
degradando seu tecido, sua membrana basal e começará a alterar esse tecido.
Fase Tardia da Resposta
O início dessa fase demora, porque será necessário o estímulo para que haja a ativação dos genes
promotores para citocinas, com posterior transcrição e síntese delas. Para os mediadores lipídicos, será
necessária a ativação das fosfolipases, para que elas degradem os fosfolipídeos de membrana,
transformando em ácido araquidônico, que será convertido em leucotrieno e prostaglandina.
A principal prostaglandina é a D2, sintetizada via COX. Ela age na musculatura lisa, levando a
vasodilatação e broncoconstrição, e é quimiotáxica para neutrófilos. O leucotrieno C4 e seu derivados,
também é sintetizado via COX. Ele é o principal envolvido na broncoconstrição prolongada (que é
observada em asmáticos), além de contribuir para o aumento da permeabilidade vascular e induzir
secreção de muco. O PAF (fator de agregação plaquetária) também contribui para a broncoconstrição,
aumento de permeabilidade (contração das células endoteliais) e vasodilatação (relaxamento da
musculatura lisa vascular).
As citocinas liberadas pelo mastócito e sua função:
• IL-3 – importante para o processo de diferenciação na MO para vários tipos celulares,
inclusive para mastócito, haverá maior mastocitose;
• Tríade inflamatória (TNF-α, IL-1, IL-6) e MIP-1 – promovem inflamação;
• IL-4 e IL-13 – estimulam maior produção de IgE, secreção de muco, peristaltismo;
• IL-5 – induz eosinofilia e ativação de eosinófilo.
Quando essas citocinas começam a ser produzidas em maior quantidade, é possível perceber
efetivamente o processo inflamatório. Entre essas citocinas, tem-se fatores quimiotáticos para eosinófilos,
neutrófilos, Th2. Então, estará caracterizada a fase tardia da resposta, em que se terá um infiltrado
leucocitário, predominantemente eosinófilos e linfócitos Th2, para o local onde se desenvolveu a resposta
inicial. Essas duas células vão exacerbar essas reações, induzindo maior recrutamento de mastócito e
eosinófilo, sustentando a inflamação. Th2 produzindo IL-4. Eosinófilo produzindo uma série de outras
substâncias, entre elas as suas proteínas tóxicas e outras enzimas, que levam ao dano tecidual; citocinas,
como IL-3 e IL-5, que induzem mastocitose e eosinofilia; quimiocinas, que recrutam leucócitos; e
mediadores lipídicos.
Nem todos os indivíduos atópicos apresentam uma fase tardia exacerbada, apenas metade tende a
produzir uma fase tardia da resposta.
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Alergia Alimentar
Acontece a partir de um alérgeno que é ingerido e absorvido pela mucosa. Manifestações clínicas:
• Aumento da peristalse, causado, principalmente, pelos mediadores lipídicos;
• Aumento da secreção e extravasamento de fluido, devido ao aumento da permeabilidade e
a ação de citocinas que induzem o aumento da secreção de muco;
• Os dois acima, juntos, levam a diarreia e vômitos.
Os sintomas são inespecíficos, porque uma infecção por antígeno contaminado ou uma intolerância
metabólica também se manifestam dessa forma.
Uma consequência mais drástica da alergia alimentar é a absorção do alérgeno, podendo alcançar a
circulação e fazendo com que os efeitos, que eram localizados, tornem-se sistêmicos. Isso pode levar a
uma manifestação cutânea, a urticária, ou a anafilaxia, podendo chegar ao choque.
Algumas pessoas apresentam angioedema, que é uma manifestação de alergia alimentar,
ocorrendo imediatamente após contato de determinados alimentos com a mucosa oral, ocasionando
coceira e inchaço nos lábios, palato e faringe. O edema de glote não é frequente. Alimentos mais
frequentemente envolvidos: melão, melancia, banana, maçã, pêssego, cereja, batata, cenoura, ameixa,
amêndoa, avelã e aipo.
Os antígenos alimentares agem como alérgenos quando ingeridos, mas podem causar reações por
inalação ou contato (raro).
A prevalência da alergia alimentar é maior nos primeiros anos de vida e diminui ao longo da 1ª
década. Recém-nascidos e lactentes absorvem maiores quantidades de antígenos alimentares do que
crianças maiores ou adultos, devido a imaturidade funcional do TGI. Por isso, é indicado que as crianças só
recebam alimentos sólidos a partir de determinada idade, quando a maturidade intestinal já está
estabelecida. Os principais causadores de alergia alimentar são: amendoim, leite e derivados, ovo e
crustáceos. São, às vezes, citados o peixe, feijão, tomate, morango e kiwi.
Fatores de risco para desenvolvimento de alergia alimentar
• Imaturidade do sistema imune de mucosa;
• Antecedentes familiares de alergia;
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• Introdução precoce de alimentação sólida na criança.
Para mães com antecedentes alérgicos, recomenda-se evitar, durante a gravidez e amamentação,
os alimentos alergênicos.
O choque anafilático é a reação mais extrema que acontece quando há presença sistêmica do
antígeno. O alérgeno pode estar sistêmico por ser ingerido e absorvido ou por ser introduzido na
circulação sistêmica (drogas e venenos de inseto). Ocorre ativação generalizada de mastócitos, com a
produção de mediadores de forma generalizada, causando edema generalizado e congestão das vias
aéreas, diminuição do tônus vascular, extravasamento de plasma, diminuição da volemia e da pressão
sanguínea, dificuldade respiratória, choque. Pessoas que sabem que tem essa reação exacerbada não
chegam perto do alérgeno ou andam com adrenalina e epinefrina.
Rinite Alérgica
Inalação do alérgeno, difusão do alérgeno na membrana, ativação localizada de mastócitos.
Produção de histamina, que causa a coceira. Irritação da mucosa nasal, congestão, rinorreia (produção
excessiva de muco devido ao estímulo e ao extravasamento de líquido), espirros, prurido. Existe rinite que
não é alérgica (sem IgE).
Asma
Acontece nas vias aéreas inferiores. É uma doença inflamatória causada por repetidas reações de
hipersensibilidade do tipo I, com predomínio da fase tardia. Haverá grande produção de leucotrienos, que
é o principal mediador responsável pela broncoconstrição.
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Ocorre a inalação do alérgeno, difusão do alérgeno na membrana (vias aéreas inferiores), ativação
dos mastócitos, constrição brônquica e aumento de secreção de muco, dificuldades respiratórias
(obstrução à passagem do ar, retenção nos pulmões).
Uma resposta com infiltração de Th2, que produz quimiocinas que atraem o eosinófilo, como o
CCL5 e a eotaxina 1. Os eosinófilos produzem, além de suas enzimas, TGF-β e FGF (fator de crescimento de
fibroblasto), que estão associados à remodelagem tecidual. Haverá estimulo de fibroblasto, aumento da
produção de colágeno e, consequentemente, um espessamento da membrana basal. Então, as enzimas
que estão presentes também vão estimular a reconstrução do tecido, que vai sendo fibrosado. Th2
também libera Il-4 e IL-13, que, além de amplificarem a produção de IgE, causam hiperplasia das células
caliciformes.
Então, temos: espessamento da membrana basal; hiperestímulo da secreção de muco, hipertrofia
glandular; contração sustentada da musculatura brônquica, causando hipertrofia dessa musculatura;
fibrose do tecido, perdendo a elasticidade e a capacidade de aumento, além da diminuição da luz
brônquica. Isso caracteriza a asma.
Reações Cutâneas
Contato cutâneo com o alérgeno; difusão dele na epiderme ou derme; ativação localizada dos
mastócitos que, nessa região, encontram-se em volta dos vasos sanguíneos, produzindo menos
leucotrienos e muita histamina; edema; vasodilatação; rubor; prurido intenso. As reações cutâneas são
mediadas principalmente por resposta inicial, com ação importante da histamina. A reação cessa
rapidamente. Típica de picada de inseto.
Baseado nesse papel da reação cutânea dos indivíduos atópicos, foi criado um teste para identificar
a sensibilização para determinadosantígenos, chamado “Teste de Puntura”. Teste cutâneo imediato onde,
procura-se identificar a presença de IgE específica para o alérgeno.
No antebraço, após higiene com álcool, coloca-se uma gota do alérgeno a ser testado e a seguir faz-
se a puntura da pele. Considera-se positivo quando ocorre a formação de uma pápula e eritema, após 15 a
20 minutos da estimulação da substância testada. Isto é, esse indivíduo já é sensibilizado para o alérgeno
testado.
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Tratamentos
• Corticósteróides: tem amplo espectro de ação anti-inflamatória, age bloqueando as vias de
ação que levam a resposta inflamatória e induzindo a formação de componentes anti-inflamatórios, com o
IL-10. Tratamento mais eficaz no controle da doença atópica. É usado principalmente na asma (prevenção
do estreitamento das vias aéreas) e rinite alérgica, por via inalatória. Também é utilizado em
manifestações tópicas (eczemas). Mecanismo de ação: supressão de múltiplos genes inflamatórios,
incluindo citocinas, quimiocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e receptores de mediadores
inflamatórios (inibindo sinapse imunológica). Podem causar muitos efeitos colaterais devido seu amplo
espectro de ação.
• Anti-histamínicos: os mais usados para o tratamento da rinite. São antagonistas H1,
bloqueando H1, impedindo a ligação da histamina a ele. Eficazes na rinite e reduzem o prurido na
dermatite atópica. Não têm qualquer efeito na asma (histamina tem menor efeito broncoconstritor).
• Cromoglicato dissódico: interfere no transporte de cálcio através da membrana dos
mastócitos, inibindo a degranulação dos mastócitos sensibilizados por alérgenos específicos. Ele tem efeito
profilático.
Indivíduos podem ter alergia a medicamentos, como anestésico, β-lactâmicos (penicilinas e seus
derivados) e anti-inflamatórios não esteroidais. Dentre eles, somente os que tem alergia aos β-lactâmicos
apresentam IgE. Para os analgésicos, ocorre estímulo vaso-vagal, principalmente as reações anafiláticas
para quem apresenta. Paradoxalmente, a prostaglandina D2 estabiliza, também, o mastócito; os anti-
inflamatórios inibem a sua produção, fazendo com que os mastócitos degranulem com maior facilidade.
Como acontece reação mediada por IgE para a penicilina em alguns indivíduos se ela não é uma
proteína? Acontece o mesmo que com outros compostos envolvidos na hipersensibilidade do tipo IV (por
contato). A penicilina é metabolizada e alguns metabólitos podem se combinar com proteínas próprias,
formando um complexo hapteno-carreador. Assim, é possível gerar IgE específico para o hapteno, que é o
metabólito da penicilina, com o auxílio de T. Isso também pode acontecer com alguns metais e venenos de
plantas.
Hipersensibilidade do tipo IΙ
O antígeno é contra uma célula ou tecido, ele não está solúvel. A reação pode ser por auto-
anticorpos ou por anticorpos de reação cruzada (anticorpos contra um agente infeccioso que reconhece
cruzadamente um antígeno próprio). Os anticorpos são das classes IgM e IgG. Pode haver dois padrões de
disfunção:
• Lesão tecidual, devido aos próprios mecanismos efetores dos anticorpos – opsonina;
ativação do SC, gerando mais elementos opsonizantes; atraindo neutrófilos e macrófagos que se ligam a
porção Fc e vão degranular, lesionando o tecido.
• Alteração da função celular – ocorrem anormalidades nas funções celulares, por exemplo,
sinalização de receptores de hormônios.
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Anticorpos reagem contra antígeno próprio, causando sua opsonização. A hemácia pode ser
destruída por fagocitose, macrófagos e neutrófilos, ADCC (NK), ativação complemento.
Lesão Tecidual
• Anemia Hemolítica Autoimune: auto-anticorpo contra antígeno da superfície da hemácia.
Causa hemólise nas reações transfusionais entre indivíduos não-compatíveis.
• Eritroblastose Fetal: uma mãe Rh negativa gera um filho Rh positivo. A mãe se sensibiliza
com as hemácias do bebe durante a gestação ou, mais frequentemente, no parto e passa a produzir
anticorpos contra o antígeno do fator Rh. Numa segunda gestação, também com criança Rh positiva, essa
mãe pode transferir para essa criança através da placenta anticorpos da classe IgG específicos contra o
fator Rh. Dependendo do grau, isso pode causar consequências mais drásticas, desde depósito de
bilirrubina a alterações neurológicas na criança.
• Febre Reumática: anticorpos produzidos contra antígeno de parede celular de S. pyogenes,
que reagem cruzadamente com tecidos articulares e cardíaco, levando a lesão tecidual.
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Disfunção Tecidual
Ocorre quando os anticorpos se ligam a receptores relacionados a função de determinadas células.
Pode ocorrer:
• Estímulo da função, como na Doença de Graves, que ocasiona hipertireoidismo. Nessa
doença, os anticorpos são específicos contra receptor para TSH, expresso pelas células do parênquima de
tireóide. Ele funciona como um agonista, estimulando a produção de hormônios tireoidianos. O anticorpo
não tem feedback negativo como o TSH, então haverá estímulo constante para a produção de hormônios.
• Bloqueio da função, como na Miastenia gravis. Nessa doença há anticorpos específicos
contra o receptor para acetilcolina presente na membrana das células do músculo estriado. Esse anticorpo
se liga ao receptor impedindo a ação da acetilcolina, liberada pelas células nervosas, que iria estimular a
contração muscular. Ocorre perda progressiva do tônus, com fraqueza muscular evoluindo até paralisia.
Hipersensibilidade do tipo IIΙ
O antígeno é solúvel, ocorrendo à formação de imunocomplexo que, normalmente, são eliminados
pelo baço. Quando há infecção persistente ou alguma dificuldade de remoção desses imunocomplexos,
mas provavelmente por uma característica do antígeno, os imunocomplexos a manterão na circulação e se
depositarão na parede dos vasos sanguíneos. Os sítios mais comuns de deposição são capilares de
ultrafiltração (retirada de líquido do vaso para o tecido), como os presentes nos glomérulos renais e nos
capilares da sinóvia. Os componentes solúveis tendem a se chocar com a parede do vaso, e haverá a
concentração de porções Fc disponíveis nesse local, para ativar o complemento, gerar opsonina, recrutar
neutrófilo que vai ser ativado.
Determinados antígenos tendem a dificultar a eliminação dos imunocomplexos. Isso está
relacionado à sua natureza química: carga e tamanho (antígenos maiores são mais facilmente eliminados).
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Lúpus Eritematoso Sistêmico
Doença auto-imune. São produzidos anticorpos contra proteínas nucleares, associadas à cromatina.
Quando ocorre qualquer rompimento celular, qualquer lesão tecidual, esse antígeno é exposto e são
formados os imunocomplexos que ficam retidos na parede do vaso. Ativa complemento, recruta
neutrófilo, que chega a esses locais e se liga ao Fc, liberando o conteúdo dos grânulos e levando a uma
lesão da superfície do endotélio. É uma vasculite, uma inflamação na parede do vaso. No caso do lúpus há
frequentemente comprometimento renal e de articulações. Mas é uma doença sistêmica, podendo levar a
vasculite em outros locais. Cada pessoa tem um padrão de manifestações clínicas, algumas tem
manifestações cutâneas, outras comprometimento de outros órgãos.
Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica
Anticorpos produzidos contra antígeno de parede celular de S. pyogenes formam imunocomplexos
comseus antígenos solúveis, que vão se depositar nas paredes dos vasos.
Hipersensibilidade do tipo IV
Único tipo de hipersensibilidade que não envolve anticorpos, é mediada por células. Pode ser
contra antígenos próprios ou estranhos. Há ativação de Th1 e CTL, produção de INF-γ e TNF-α, que ativam
macrófagos, monócitos e neutrófilos, e aumentam a produção de ROIs, NO e enzimas lisossomais.Tudo
isso culmina com lesão tecidual. Existem três tipos de hipersensibilidade celular distintos de acordo com a
histologia e apresentação clínica: granulomatosa, dermatite de contato e tuberculínica.
Hipersensibilidade Granulomatosa
Ocorre contra antígenos estranhos, mas que podem ser microbianos (microorganismos
intracelulares – tuberculose, lepra, toxoplasmose, leishmaniose) ou não. O padrão é um granuloma devido
à existência de um estímulo persistente no interior do macrófago, sofrendo, então, um estímulo constante
de INF-γ, que é produzido por Th1. Acontecem transformações morfológicas nesse macrófago que se
transforma numa células epitelióides gigantes, que possibilitam o isolamento do antígeno, mas que, por
outro lado, pode causar prejuízo tecidual devido à fibrose.
Hipersensibilidade (ou Dermatite) de Contato
Reação ao contato com o alérgeno na pele. Ocorre prurido, edema, vermelhidão, podendo haver
formação de pústulas em casos mais graves. A pele absorve o hapteno (muitas vezes metálico), que se
conjuga a proteínas normais do organismo e formam o imunocomplexo. Nesse caso, haverá uma célula de
Langerhans que vai capturar esse complexo, processar e apresentar, ativando Th1. Vai ativar neutrófilo,
que produz as citocinas inflamatórias que ativam mastócitos locais. Haverá a inflamação local
característica, com a presença de histamina, causando o prurido.
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Para esse tipo de reação também vai ser necessária uma fase de sensibilização, em que é preciso
gerar as células T de memória. Num primeiro contato, que ainda não se tem célula de memória, não ocorre
resposta, nem as manifestações clínicas. Ocorre em torno de 10 a 14 dias no homem. Segue o seguinte
roteiro:
1. Absorção do hapteno pela pele;
2. Combinação do hapteno com uma proteína (carreador);
3. Internalização do conjugado hapteno-carreador pelas células apresentadoras de antígenos
(Langerhans);
4. Migração das células apresentadoras de antígenos para as áreas corticais dos linfonodos
regionais;
5. Apresentação do conjugado hapteno-proteína processado (através do MHC II das APC) aos
linfócitos TCD4+ auxiliares;
6. Formação de população de TCD4+ ativados e uma de memória;
Depois disso é que se tem as manifestações clínicas. Na fase efetora os linfócitos TCD4+ de
memória são ativados pela apresentação do conjugado hapteno-proteína processado pelas células de
Langerhans.
Hipersensibilidade Tuberculínica (Teste de Mantoux)
Também é uma manifestação cutânea caracterizada clinicamente por enduração e eritema da pele
no local da lesão. Baseada nela que se desenvolveu o teste de Mantoux, que indica se o individuo já foi
sensibilizado com o M. tuberculosis, conhecido como PPD.
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PPD é a inoculação de um derivado proteico purificado da M. tuberculosis, através de uma injeção
intradérmica no braço. Espera-se o aparecimento de uma reação. Se o indivíduo já entrou em contato com
o M. tuberculosis, já sensibilizou seu organismo, e já gerou linfócito T de memória. O antígeno inserido vai
promover inflamação local, recrutando os linfócitos de memória e ativando as células locais, gerando uma
reação inflamatória com eritema, edema, e enduração (que é característica, causada pelo depósito de
proteínas de matriz). Essa manifestação cutânea pode ser de diferentes magnitudes, então o diâmetro da
reação é medido. Tem-se uma escala para determinar se o indivíduo é não reator, reator ou reator forte.
Esse teste não indica se o indivíduo está doente, ou com uma infecção latente, só se já houve contato com
o M. tuberculosis.
Ocorre infiltração de linfócitos T de memória e leucócitos (neutrófilos chegam antes porque estão
em maior número). Esse T chega mais tardiamente e vai ativar as células locais, gerando o edema, o calor,
o eritema e a enduração por conta do grande infiltrado celular e do depósito de fibrina.
A principal diferença para o teste de puntura é o tempo de leitura. No teste de puntura leva apenas
20 minutos para se ler o teste. É necessário esperar o tempo para que a célula de memória chegue até o
local e induza a reação. O teste de Mantoux é lido em 48 a 72 horas.
Aula 21 – Professora Vera – Imunoterapia – 26/02/2013
Imunoterapia é qualquer tipo de intervenção capaz de modificar a RI (para suprimir, aumentar ou
modular) com intuito de prevenir ou tratar determinadas doenças (como DAI, hipersensibilidade). Pode
ser:
• Soroterapia: imunização passiva, passar anticorpos pré-formados para o indivíduo;
• Terapia imunossupressora: método ativo, em que se bloqueia a ação das células da
imunidade do indivíduo;
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• Terapia imunopotenciadora: pode ser por imunidade ativa ou passiva, utilizando agentes
que possam estimular a RI.
Soroterapia
Imunização passiva, em que o indivíduo recebe anticorpos já formados. Indicada em picadas de
animais peçonhentos, toxinas como tétano, difteria, botulismo e raiva. Prevenção da doença hemolítica
peri-natal. O soro, que contém os anticorpos, pode ser de origem homóloga (da mesma espécie) ou
heteróloga (de outra espécie, como o cavalo).
Anticorpos Heterólogos
Podem causar reações, como hipersensibilidade imediata (tipo I), levando ao choque anafilático. Os
anticorpos podem se ligar ao antígeno, gerando imunocomplexo, que se deposita na parede dos vasos,
podendo levar a uma hipersensibilidade do tipo III (mais conhecida como doença do soro). As reações
podem ocorrer em minutos (indivíduos alérgicos terão reações muito rápidas) ou dias (doença do soro).
Reações alérgicas graves não contra-indicam o uso da soroterapia. Não suspende o tratamento, maneja-se
os sintomas.
Anticorpos Homólogos
Os anticorpos homólogos são obtidos de um doador humano ou são produzidos em laboratório
(anticorpos monoclonais).
• Hiperimunoglobulina humana (específica): obtidas de doadores imunizados ou
convalescentes, são concentrados de Ig humana contra um antígeno específico. Anti-hepB, antitetânica,
antirrábica, anti-D (Rh). Indicações: pessoas com reação de hipersensibilidade aos soros heterólogos;
ferimento por instrumento perfurocortante contaminado pelo vírus da hepatite (com sangue positivo para
HBsAg); contato sexual com pessoa que tem sorologia positiva para HBsAg; vítima de abuso sexual;
neonatos de mães HBsAg; profilaxia da aloimunização materna Rh- (a gestante Rh- recebe essa
imunoglobulina para prevenir a sensibilização pelas hemácias Rh+ da criança).
• Imunoglobulina humana normal polivalente IGHN: Obtida de plasma de doadores sadios,
onde 95% das imunoglobulinas pertencem a classe IgG. Correspondem à anticorpos contra as doenças
mais prevalentes do meio onde foi obtido. A meia vida dura de 3 a 4 semanas. Indicações: terapia de
reposição (ID humorais primarias; ID humoral causada por drogas ou radiação).
Estratégias de Imunossupressão
Pode-se bloquear a atividade do SI administrando fármacos (anti-inflamatórios corticoesteroidais,
citotóxicos e bloqueio de sinalização de T) ou anticorpos monoclonais (mabs humanos ou de
camundongo).
Indicações – terapia anti-inflamatória e imunossupressora:
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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• Doenças e manifestações alérgicas;
• Doenças autoimunes;
• Doenças e condições inflamatórias;
• Prevenção e tratamento de rejeição a transplante de órgãos.
Indicações – terapia de doenças neoplásicas:
• Doenças neoplásicas do tecido linfóide (em associação com a quimioterapia adequada);
• Para reduzir edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastáticos
(dexametasona).
Glicocorticóides
Droga que é internalizada pela célula e interage com receptores intracelulares. O complexo
glicocorticóide-receptor se transloca para o núcleo da célula e interfere na ativação de fatores de
transcrição que promovem a formação decitocinas inflamatórias. Tem amplo espectro anti-inflamatório.
Inibem:
• Transcrição de genes do MHC II;
• Transcrição dos genes de citocinas inflamatórias, de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, GSM-CSF, de
receptores de citocinas, de moléculas de adesão;
• Transcrição de genes de enzimas como: óxido nítrico sintase i, ciclo-oxigenase-2, elastase,
colagenase;
• Expressão de IL-10 (citocina anti-inflamatória);
• Atividade da fosfolipase A-2.
Efeitos imunossupressores dos glicocorticóides:
• Diminui ativação e proliferação de linfócitos T;
• Diminui recrutamento celular (leucocitose neutrofílica, monocitopenia, eosinopenia);
• Diminui a atividade bactericida dos monócitos-macrófagos;
• Diminui a liberação de mediadores lipídicos da inflamação.
Drogas Citotóxicas
Drogas pouco seletivas, atacam qualquer célula em divisão, inclusive células saudáveis. A pessoa se
torna suscetível a infecções, inclusive de patógenos oportunistas. Possuem diferentes modos de ação.
• Drogas alquilantes provocam modificação química no DNA, a fita não abre para duplicação e
transcrição pelo RNA. Então, não produz material genético para novas células. Exemplo: ciclofosfamida.
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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• Drogas anti-metabólicas afetam o metabolismo de substâncias que são precursoras para a
síntese de material genético. Impedem a mitose bloqueando a fase S do ciclo celular (fase de síntese).
Exemplos: micofenolato de mofetil, metotrexato.
• Antibióticos como actinomicina D interagem com o DNA e inibem a síntese do material
genético.
• Inibidores mitóticos interfere na tubulina (proteína do citoesqueleto), impedindo a
formação do fuso mitótico. Exemplo: vincristina.
Algumas drogas tem efeito citotóxico maior do que outras, e afetam mais as células que estão em
constante proliferação, como as do folículo piloso ou da superfície da mucosa gastrointestinal. São usadas
em quimioterapia, DAI, prevenção de rejeição de transplantes.
Essas drogas afetam o ciclo celular, células em proliferação e são excelentes para combater
tumores (que são de células em proliferação descontrolada). Entre as células que estão proliferando o
tempo todo se encontram as do SI. Os indivíduos que estão em terapias antineoplásicas ficam altamente
suscetíveis a infecções. Por isso, elas são usadas no tratamento de DAI e contra as rejeições de
transplantes (exemplo: azatioprina).
Drogas que inibem a proliferação do linfócito T. Dois subgrupos:
• As que inibem a calcineurina (via de sinalização do linfócito). Exemplos: ciclosporina (CsA) e
tracolimus (FK506). São mais seletivas para linfócito, causando menos efeitos colaterais. Alteram função
celular, sem matá-la. Interferência na expansão clonal de linfócitos (principalmente T, mas inibindo T não
há auxílio para B) através da inibição transcrição do gene da IL-2.
• Rapamicina (Sirolimus) é uma droga também mais seletiva para linfócitos T, mas não age na
calcineurina, e sim sobra a proteína mTOR. Esta proteína está envolvida na síntese protéica, levando a
inibição da síntese de IL-2. É menos tóxica que a ciclosporina.
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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Anticorpos Monoclonais (Mab)
Anticorpos monoclonais são aqueles provenientes de um único clone. As nossas respostas aos
antígenos costumam ser policlonais, já que os patógenos têm mais de um epítopo reconhecível. Nas
respostas policlonais cada clone é especifico para um epítopo. Os anticorpos agem através do bloqueio de
moléculas e na eliminação das células (ADCC, opsonização, ativação do complemento).
Os anticorpos monoclonais são utilizados para bloquear uma substância solúvel, que possa estar
promovendo ativação celular; ou bloquear algum componente de superfície de membrana de uma célula,
que possa interagir com essa substância solúvel. Podem servir para neutralizar a ação de uma citocina, por
exemplo. É necessário saber exatamente que região da molécula interage contra o receptor, para que o
anticorpo se ligue nela e realmente impeça a interação com o receptor. Ou seja, é necessário selecionar o
único clone de B que terá anticorpos específicos para o epítopo da citocina que se liga ao receptor.
Para produzir esse anticorpo é necessário inserir o antígeno em um animal de laboratório. Esse
animal produzirá clones de B para os diferentes epítopos do antígeno; então, será necessário selecionar o
clone desejado. Fabricar esse anticorpo monoclonal é trabalhoso.
É necessário imunizar o animal, extrair o baço e macerar. Plaqueia esse macerado em placa de
ELISA com diluição sucessiva para ter apenas um clone por poço. Estimula o linfócito B novamente com o
antígeno e ele irá secretar o anticorpo no sobrenadante. Para isso ser comercializado, a produção de
anticorpos deve ser suficiente. O ideal é que esse clone selecionado se mantenha em cultura, para isso, ele
é transformado numa célula imortal. A célula B é fundida com células tumorais, por exemplo, tornando-se
imortalizadas.
O uso repetitivo de Mab pode causar uma resposta chamada de HAMA (human anti-mouse
antibody). Para evitar isso pode-se fazer anticorpos quimeras (Fc humano + Fab do camundongo) ou fazer
anticorpos humanizados (feitos em laboratório a partir do sequenciamento da porção Fab do anticorpo
específico, que posteriormente é clonado em plasmídeo junto com o gene da porção Fc humana).
Tratamentos com anticorpos monoclonais são muito caros.
Quando esse anticorpo é usado para tratar doenças inflamatórias crônicas (como DAI), ele está
incluído na terapia biológica. O intuito é neutralizar os mediadores da inflamação, seja diretamente ou
bloqueando o receptor.
Neutralização de mediadores inflamatórios (Artrite reumatóide):
• Mab anti-TNF-α (Infliximab®);
• TNF-R-Ig (Etanercerpt®) (ptn de fusão: TNF-R/Fc IgG1);
• Mab anti-IL-6R (Natalizumabe®).
Bloqueio da adesão/sinapse imunológica (Psoríase):
• CD58-Ig (LFA3) Alefacept® – inibe interação com CD2;
• Mab anti-CD11a (LFA-1) Efalizumab® - inibe interação com ICAM-1.
Em caso de transplante de órgãos, os Mab são usados na profilaxia e reversão da rejeição aguda no
transplante. Eles são:
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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• Mab anti-CD3 - OKT3® – o anticorpo se liga ao linfócito T, opsonizando, ativando inflamação
e complemento; T sofre fagocitose, lise através da formação do MAC, ADCC por NK. O anticorpo tem um
efeito citotóxico;
• Mab anti-IL-2R (CD25) – basiliximab (Simulect®) e daclizumab (Zenapax®).
Anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE foi aprovado para uso em pacientes com asma grave
não controlada. Ele é anti porção Fcε, bloqueando a interação da IgE com o mastócito.
Estratégias de Imunomodulação
Imunoterapia específica (ITE) para alergias respiratórias, alimentar, venenos (como de abelha). É
feita com vacinas subcutâneas ou sublinguais com doses crescentes do alérgeno. A intenção é
dessensibilizar o indivíduo, induzindo a tolerância. O tratamento é longo, levando 3 a 5 anos. Isso tende a
desviar o padrão de resposta de Th2 para um fenótipo regulador, que irá produzir IL-10.
Tumores
Termo que abrange muitas doenças cuja característica básica é a proliferação descontrolada de
células. Uso de drogas que matam células em divisão ou bloqueiam a divisão celular (quimioterapia).
Tratamento ideal: destruição de células específicas do tumor sem agredir células normais. O SI é capaz de
discriminar e produzir anticorpos contra antígenos específicos.
A eficácia do Sistema Imune dependerá:
1. Das células sofrerem alterações antigênicas;
2. De o SI ser capaz de reconhecer essas diferenças;
3. Mecanismos efetores disparados contra o câncer sejam efetivos.
Porque os tumores podem sobreviver ao SI?
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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A Imunoterapia pode ser específica ou inespecífica, ativa ou passiva. Na específica ativa são usadas
células tumorais mortas ou extratos, antígenospurificados ou recombinantes. Na específica passiva são
utilizados anticorpos livre ou conjugados com agentes, células T são ativadas. Na inespecífica ativa são
utilizados produtos bacterianos. E na inespecífica passiva são usadas citocinas.
Imunoterapia Específica Passiva
Podem ser usados anticorpos monoclonais contra as células tumorais. É possível acoplar a esse
anticorpo um radioisótopo ou citocina. Muitas vezes, o anticorpo será internalizado pela célula tumoral,
nesses casos, as imunotoxinas (como os radioisotopos) são indicados. Dessa maneira é possível restringir a
radiação ao tumor.
Exemplos de anticorpos monoclonais:
• Herceptin®: bloqueia função de HER-2 (expresso em câncer de mama e linfomas);
• Rituximab®: induz depleção de linfócitos B através da ligação ao CD20 (linfomas).
Exemplos de imunotoxinas:
• Mylotarg®: CD33 (leucemia) conjugação à droga que promove quebra de DNA dupla fita;
• Oncolym®: HLA-DR 10 (altamente expressos em linfomas) conjugação a radioisótopo.
Imunoterapia Específica Ativa (ainda não estão em uso)
Induz o indivíduo a produzir efetores contra o tumor. É necessário imunizá-lo com antígenos
tumorais. São estratégias que estão em estudo. A maioria das estratégias envolve a DC, que é uma célula
chave para as respostas. O antígeno tumoral (precisa saber que antígeno é superexpresso nesse tumor) é
introduzido na DC in vitro. A DC é reintroduzida no paciente, que irá começar a processar e apresentar o
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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antígeno do tumor. Haverá apresentação via MHCI, ativando TCD8, que é uma célula importante para
combater células tumorais, devido a sua ação citotóxica.
Também é possível clonar o gene que codifica o antígeno num plasmídeo, clonando outros genes
junto (para citocinas, B7), potencializando a inflamação. O princípio é o mesmo das vacinas gênicas. O
plasmídeo é inserido na DC, que irá apresentar o antígeno via MHCI, ativando TCD8 específica para o
antígeno tumoral.
Existem estratégias também de transfectar genes para a própria célula tumoral. A célula tumoral
apresenta seus antígenos via MHC, mas isso não garante uma boa resposta, porque ela não é uma APC
profissional. Se for transfectado para essa célula gene para B7, gene para IL-2, essa célula aumenta sua
capacidade de apresentação e indução de ativação de linfócito T.
Terapias Imunopotenciadoras Inespecíficas
Visa aumentar, potencializar o SI do indivíduo.
Adjuvantes:
• BCG – câncer de bexiga, para tentar aumentar a imunogenicidade dos antígenos tumorais,
aumentar o estado imunológico do indivíduo.
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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Administração sistêmica de citocinas:
• IL-2 – fator de crescimento p linfócito T;
• INF-γ – efeitos anti-proliferativos, anti-angiogênico, aumenta a atividade de NK e a
expressão de MHC I;
• GM-CSF (fator de crescimento de monócito e granulócito) – reconstituição de população de
APC e neutrófilo (restaurar função da medula óssea após quimioterapia ou TMO).
Aula 22 – Professora Cléo – Auto-imunidade– 26/02/2013 e 04/03/2013
Mecanismos de Auto-Imunidade
Doenças auto-imunes estão se tornando mais frequentes (talvez pelo melhor diagnóstico e pelo
reconhecimento de novas doenças), mas ainda são raras. Muitas são causadas por auto-anticorpos e por
ativação de T, mas a maioria tem ambas as respostas. Todas as células do SI estão envolvidas.
Hipersensibilidade é uma resposta exagerada. Todas as pessoas que são hipersensíveis tem algum
defeito na regulação. Hipersensibilidade patológica é por infecção. Só hipersensibilidade é alergia ou DAI.
Essas são divididas em quatro tipos
• Tipo I: Th2 e IgE => restrita a alergias!! Não tem DAI com produção de IgE.
• Tipo II e III: IgG
• Tipo IV: Granuloma
Porque algumas pessoas desenvolvem auto-imunidade? Por falha na auto-tolerância.
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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Falha de Tolerância Central: existe uma regulação de auto-tolerância que acontece nos centros
geradores de T (timo) e B (medula óssea), caso os antígenos estejam na região, a célula ao reconhecê-lo,
torna-se anérgica; se ele não estiver, a célula vai para a periferia (falha de tolerância central). Um dos tipos
de falha central é por problema no gene AIRE.
Falha de Tolerância Periférica
Na gestação o ambiente é anti-inflamatório, então caso as células reconheçam o antígeno para o
qual são específicas entram em anergia. Mas na vida adulta pode haver quebra de anergia, em qualquer
situação que há grande produção de citocinas inflamatórias. Esse excesso de citocinas também leva a
distúrbios nas células reguladoras.
O CTLA-4 está envolvido nesse processo de regulação, ele impede uma proliferação descontrolada
de T, falhas nele podem gerar leucemia ou DAI (devido à produção exagerada de citocinas). Crianças que
nascem com defeitos em CTLA-4 tem maior tendência a doenças autoimunes. Outras moléculas também
tem função de parada durante a replicação da célula, Tim-3 e PD-1, que permanecem mais tempo na
superfície celular. Existe ainda falha na apoptose, como falha no Fas.
Falha na Auto-Tolerância
Na infância, a doença está relacionada principalmente com as falhas genéticas durante a vida fetal,
como no gene AIRE, nas moléculas CTLA-4, Tim-3, PD-1, Fas. Na idade adulta, os principais defeitos são nas
células reguladoras. Eles podem acontecer em situações de estresse, transtornos de ansiedade. As doenças
auto-imunes são mais prevalentes no sexo feminino: tônus simpático maior; reações inflamatórias
maiores, o que tende a levar a desregulação (devido XX); maior quantidade de tecido adiposo subcutâneo,
que produz leptina, que é inflamatória (geralmente, Th17).
Regulação de B
As B reguladoras: Br1 produz IL-10 e Br3 produz TGF-β. Deficiência nessas células levam a auto-
imunidade humoral, ou seja, com alta produção de anticorpos.
Receptor FcγRIIIB:
Existe um mecanismo de tolerância executado por B e não por T, para evitar a produção de auto-
anticorpos. Os BCRs têm moléculas associadas (Igα e Igβ), que são importantes para a sinalização
intracelular para a ativação da célula; quando BCR reconhece antígeno, elas ativam ITAM. Existe um
receptor constitutivamente em toda célula B, que reconhece a porção Fc de qualquer IgG, chamado
FcγRIIIB, onde se ligará IgG. Se essa IgG for específica para o mesmo antígeno da célula (ou seja, foi
produzida pela mesma célula a que se ligou) também irá reconhecer o antígeno. BCR e FcγRIIIB
compartilham o antígeno, só assim há inibição. Na parte interna desse receptor há ITIM, que recruta SHIP,
que retira os fosfatos do ITAM, então vai inibir a reação intracelular que ativa a célula.
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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Em vivo: os plasmócitos vão para a MO, onde ficam secretando anticorpos, elas não tem BCR. Se os
plasmócitos produzirem anticorpos em grande quantidade elas vão inibir que B na periferia produza
anticorpos, já que esses anticorpos se ligaram a FcγRIIIB e BCR concomitantemente nas células periféricas.
Se o antígeno persistir por anos esse receptor some, e não há mais esse mecanismo de regulação.
Na eritroblastose fetal, injeta-se, na mãe, IgG contra o fator Rh ao mesmo tempo em que recebe o
sangue da criança. A IgG que foi injetada na mãe se liga ao FcγRIIIB, então haverá ligação simultânea do
antígeno com essa IgG e com o BCR, então haverá inibição da B que reconhece Rh. A cada parto é
necessário repetir a vacina.
Anticorpo Anti-Idiotípico:
Quando um anticorpo contra determinada antígeno existe em muita quantidade, existem muitos
imunocomplexos formados. O macrófago irá fagocitar e degradar esse complexo, podendo apresentar a
parte variável do anticorpo, que se for reconhecida por uma B, promoverá produção de anticorpos
específicos contra esse anticorpo.
FATOR REUMATÓIDE: quantidade de anticorpo contra anticorpo. Quando descobriram, acharam
que erapatognomônico contra AR, mas existe em todas as autoimunidades.
Antígenos Crípticos
Antígenos sequestrados, antígenos crípticos, que não são observados. Existem áreas do corpo
humano que não há visita de célula T (testículo e câmara anterior do olho), então existem células T que
nunca irão reconhecer antígenos. As células T que reconhecem antígenos nesses locais serão virgens, já
que não recebem primeiro sinal. Em casos de trauma, é possível que células T que reconheçam antígenos
próprios desses locais tenham acesso, sendo ativadas. Serão geradas de células de memória e essas sim
continuam a visitar esses locais. Pode causa a cegueira ou impedir a produção de espermatozóides.
Doenças Autoimunes por Defeitos Genéticos
Deficiência nas proteínas do SC da via clássica (C1, C2 E C4) ou na proteína amilóide sérica, em
pessoas que tem propensão, levam ao lúpus.
Outros Fatores Endógenos que Levam a Autoimunidade
• É necessário ter HLA que reconheça antígeno próprio.
• Psiconeuroendocrinologia: tônus simpático maior, questão do XX, leptina, estrogênio. Leva a
maior frequência de DAI em mulheres. Estrogênio inibe Th1 e Th17, e na gestação ele aumenta para evitar
imunidade contra o feto. Mas ele também aumenta a produção de anticorpos, o que é bom durante a
gestação normalmente; mas se a mulher tiver imunidade humoral irá agravar o quadro, a gravidez pode
ser contra-indicada.
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Fatores Exógenos que Levam a Autoimunidade
• Doenças infecciosas que causam uma reação de hipersensibilidade patológica (quebra de
tolerância, criação de neo-antígenos; liberação de antígenos sequestrados e reação cruzada);
• Exposição prolongada aos raios UV-B em indivíduos que tem defeito nos mecanismos para
reparo de lesões teciduais;
• Determinados medicamentos podem reagir com moléculas self, mudando suas
características;
• Trauma mecânico em sítios em que não há entrada se linfócitos.
Doenças Autoimunes (DAI)
As doenças autoimunes recebem a mesma classificação que as hipersensibilidades: II, III e IV.
Jamais do tipo I.
Tipo II
O indivíduo produz IgG contra o auto-antígeno, que está particulado, e aderido à células e à
matrizes. Tratamento: drogas imunossupressoras, plasmoferese (filtração do sangue, removendo todos os
anticorpos, sempre quando envolve a parte humoral).
Diabetes Temporária: fármacos que, quando ingeridos, causam degradação nas células β. Fármacos
passam pelo fígado e tem uma aderência maior, predileção pelas células β; produção de anticorpos (IgG)
contra o fármaco, atacando as células β também.
Anemia Hemolítica Autoimune: Há produção de anticorpos (IgG) contra proteínas da superfície dos
eritrócitos, que serão opsonizados (por macrófagos hepáticos ou esplênicos) ou então destruídos pelo
complemento (formação de MAC). As duas vias não são excludentes.
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Púrpura Trombocitopênica Autoimune: Há opsonização de plaquetas por IgG, que reconhece
glicoproteínas da superfície das plaquetas, levando-as à destruição. O principal mecanismo é a fagocitose
das partículas opsonizadas. Clinicamente se apresentam como hemorragias quase que espontâneas,
formando placas púrpuras, por extravasamento de sangue no tecido subcutâneo.
Penfigo Vulgaris: O anticorpo (IgG) reconhece as caderinas, molécula de adesão intercelular de
epitélios e mucosas. Clinicamente, inicia-se com bolhas translúcidas que evoluem para sanguínea,
causando muita dor e podendo haver hemorragia. Perda de peso, pois não conseguem se alimentar;
desidratados, pois perdem muita água (bolhas d'água). Afeta a mucosa, principalmente. Uso de antibiótico
(altamente suscetível a infecções) associado a corticoide. Se não resolver, drogas citotóxicas (nunca é a
primeira opção para autoimunidade). Nunca descartar a plasmoferese.
Doença de Graves - Hipertireoidismo: Na doença de Graves é produzido um anticorpo agonista que
se liga ao receptor para TSH (constitutivamente estimulado pelo agonista) e estimula a tireóide a produzir
T3 e T4 exacerbadamente, podendo levar ao bócio. Ocorre o feedback negativo do T3 e T4 sobre a
produção de TSH, que não surte nenhum efeito. Assim, os níveis de TSH ficam baixos e os de T3 e T4, altos.
Suspeita: crianças com baixo peso, mas que se alimentam bem, e são hiperativas. Altos níveis de T4 livre
(T3 não é muito bom) com ausência da TSH.
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Miastenia Gravis: O anticorpo (IgG) se liga na placa motora ao receptor de acetilcolina, parando o
pulso e levando a uma perda da capacidade de contração muscular. Como o mecanismo de lesão não é
inflamatório (não tem complemento envolvido), o que ocorrerá é que simplesmente pararão de passar
impulsos, levando o indivíduo à morte quando a paralisia atinge o diafragma. Ocorre fraqueza (miastenia)
muscular ascendente. Não há complemento nem destruição da fenda pré-sináptica. Tratamento específico
(não cura, mas estadia): droga que inibe a acetilcolinesterase (enzima que degrada a acetilcolina),
permitindo que a acetilcolina fique mais tempo na fenda, competindo com os anticorpos, aumentando a
biodisponibilidade (acetilcolina é mais afim de seu receptor do que o anticorpo). Caso não dê certo, drogas
citotóxicas e/ou corticoides; sempre considerar plasmoferese.
Tireoidite de Hashimoto: Produção de auto-anticorpos contra proteínas da superfície da tireóide.
Os anticorpos ativam o Complemento e o MAC, que ataca e destrói a glândula. Monócitos, então, infiltram
a tireóide e transformam-se em macrófagos, tentando fagocitar os ácinos e, como não conseguem, fazem
ADCC-like, liberando enzimas lisossomais. Geralmente, em mulheres acima dos 50 anos, principalmente
pós-parto; na infância ocorre cretinismo (deficiência em iodo culmina na dificuldade de crescimento). A
base inflamatória é o infiltrado de monócitos e neutrófilos.
Ocorre perda de T3 e T4, causando diminuição no metabolismo basal do indivíduo, levando a um
quadro de hipotireoidismo. Sinais e sintomas: cansaço, ganho de peso, constipação, bradicardia,
insensibilidade ao frio, sonolência, baixa pressão de O2 (gerando um mixedema, ou entrando em coma).
Diagnóstico: aumento do TSH, diminuição do T4 livre, altos títulos de IgG anti-TPO (clássico) e IgG
anti-tireoglobulina. Tratamento: Reposição de T4.
Considerações sobre Autoimunidade do Tipo II
Grávidas com doenças autoimunes do tipo II terão seus níveis de anticorpos aumentados durante a
gestação devido aos hormônios da gravidez (beta-HCG, estrogênio e progesterona). Os IgGs podem
atravessar a placenta íntegra e fazer com que a criança nasça com os mesmos sinais e sintomas da mãe,
que durarão até os anticorpos maternos serem eliminados. Nesses casos, pode vir a ser necessária uma
terapia imunossupressora a depender da quantidade de anticorpos que atravessam a placenta, ou a
plasmoferese (remoção dos anticorpos maternos).
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Mulheres saudáveis na gestação produzem mais anticorpos (estrogênio faz B aumentar a produção
de anticorpos), o que é benéfico, aumentando a quantidade e a qualidade de anticorpos que a mãe passa
para o feto, podendo dar vacinas conjugadas para estimular mais ainda a produção de anticorpos; mas,
pacientes com autoimunidade do tipo II não controlada, há o aumento de anticorpos contra antígenos self
também, não sendo indicado dar vacinas conjugadas durante a gestação.
Quando o antígeno é particulado, como no caso das caderinas, não será eliminado por fagocitose.
Os macrófagos não conseguirão eliminar e liberarão as suas quimiocinas sobre o antígeno. Outro
mecanismo é ativar complemento. É preciso saber o mecanismo do exemplo que você vai escolher.
Tipo IV
Há atuação de Th1 e CTL contra o auto-antígeno. Não parece ser a via principal de lesão dos órgãos.
Deficiência celular.
Diabetes MellitusTipo 1
Afeta principalmente jovens. É uma doença metabólica de repercussão sistêmica, associada a HLA-
DR3 e DR4. Embora existam anticorpos, esses não estão relacionados com a patogenia da doença, são
apenas marcadores da doença.
Base imunológica: Envolve, principalmente, 4 tipos de células, TCD8, Th1, Th17 e neutrófilos.
Inicialmente, há a participação de Th1, que, após um tempo, é substituída por Th17. Normalmente, a
progressão é subclínica e o paciente só percebe ser portador quando já teve destruição de,
aproximadamente, 90% das células. Th1 reconhece as células produtoras de insulina (células β do
pâncreas) e ativa CTL, que libera granzimas e perforinas, levando à morte apoptótica de tais células. Th17
atua na ativação e chamada de neutrófilos, que destroem maciçamente as células β (necrose tecidual).
Ocorre, ainda, a participação de macrófagos, que atuam na limpeza da área necrosada e também fazem
ADCC-like.
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Diagnóstico: Glicemia em jejum > 200mg/dL + um dos sintomas compatíveis com DM.
Sintomas: Poliúria, noctúria, polidipsia, perda ponderal, hálito cetônico, polimialgia, hiperglicemia
(acarretando em micro lesões em alguns órgãos e perda de sensibilidade).
Na ausência de glicose, algumas outras moléculas podem formar glicose, como os ácidos graxos dos
triglicerídeos. A degradação desses geram corpos cetônicos, que, em excesso, alteram o pH sanguíneo e
levam à alteração nos tecidos - lesões cutâneas, nefropatia, neuropatia, etc. O óbito normalmente vem de
doenças coronarianas e nefropatias (pela lesão pelo baixo pH).
Tratamento: Aplicação de insulina.
Evolução para DMII: De tanto estimular, pode haver uma down-regulation dos receptores de
insulina. Existem pacientes que evoluem com a produção de auto-anticorpos contra a própria insulina
injetada, evoluindo de uma reação de Hipersensibilidade IV para uma III. Pode haver, também, uma reação
tipo II, na qual ocorre produção de auto-anticorpos contra os receptores para a insulina. A doença, porém,
é sempre iniciada pelo tipo IV.
Esclerose Múltipla
É uma doença desmielinizante de fundo autoimune e caráter progressivo. A evolução pode ser
remitente/recorrente ou progressiva (primária ou secundária - mais grave). Na remitente/recorrente os
sintomas vêm e desaparecem com o tratamento. Na progressão primária os déficits neurológicos não são
retomados após o surto. Na forma secundária mesmo tratando, não há a melhora completa. Existem HLAs
específicos definidores da doença.
Ocorre ataque do SNC (medula e cérebro) em múltiplas áreas, os oligodendrócitos (células da
bainha de mielina) serão destruídos em uma velocidade maior que a de recuperação. A principal célula
responsável é o neutrófilo (mediado por Th17). A Th1 amplifica os processos iniciais com domínio posterior
de Th17, ambas as células possuem TCR contra proteínas da mielina. Múltiplas placas no SNC. Começa com
os dois fenótipos, mas depois Th17 se destaca mais na evolução da doença.
Os sistemas funcionais são avaliados no âmbito da escala EDSS (funções motoras e sensitivas), que
avaliam a progressão e o estágio da doença. A maioria das pacientes se tornam cadeirantes, cegas, surdas,
etc.
Diagnóstico (2 diagnósticos no intervalo mínimo de 1 mês):
Carolina Yeh, Cecília Isicke e Viviane Paiva Imunologia (Prova 3) Segundo semestre de 2012
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A. Clínico – preciso que ocorra dois surtos no intervalo mínimo de 1 mês, em locais diferentes
do corpo. Os principais sintomas são perda da acuidade visual, parestesia, paresia (para o colégio
americano em único evento isolado já é indício para se iniciar o tratamento).
B. Laboratorial – procura de bandas oligoclonais, IgG contra a proteína da mielina - não é um
anticorpo patogênico (pois a mielina é intracitoplasmática), é comente um marcador de que está havendo
destruição em liquor.
C. Ressonância magnética – apresenta áreas brancas de esclerose nos nervos periféricos,
medula e no cérebro.
Tratamento: Pulsoterapia (corticoide intravenoso) durante o surto ou azatioprina para pacientes
que não respondem à corticóide; IFN-1 é usado para evitar novos surtos, possuindo efeitos colaterais
(depressão, entre outros - uma vez que é uma citocina pró-inflamatória). Em alguns indivíduos, o IFN induz
Treg.
OBS: A gravidez melhora o quadro da doença (uma vez que diminui a resposta RIC). Porém, 6 meses
após o parto, ocorre o "efeito rebote" da reconstituição imune, aumentando todos os sintomas; além da
prolactina, que potencializa os sintomas.
Artrite Reumatoide
É uma doença que se manifesta nas articulações (poliartralgia) de forma sempre simétrica e não
migratória em pessoas com predisposição. Como qualquer doença autoimune, afeta mais as mulheres e o
Th17 é o linfócito mais presente. O auto-antígeno (tecido conjuntivo frouxo) é o colágeno do tipo 4 e/ou
proteínas CCT (proteínas cíclicas citrulinadas, patognomônico de AR). Durante o processo inflamatório,
pode-se fazer artocentese e ver as células que estão atuando nesse local.
Há erosão progressiva das articulações, o que faz com que os movimentos diminuam. Ocorre
pannus de fundo autoimune na membrana sinovial. Ao reconhecer o antígeno, a Th17 libera IL-17, IL-22,
IL-21, IL-1 e TNF-α, que ativa os macrófagos, bem como atrai e ativa os neutrófilos. Os macrófagos e
neutrófilos liberam a tríade TNF-α, IL-1, IL-6, que atua sobre os três tipos de células: condrócito, fibroblasto
e osteoclasto. Essas três células (junto com o neutrófilo - que produz muito) produzem metaloproteinases
(MMPs), enzimas extremamente agressivas que destroem os ligamentos das cartilagens e ossos. Todo
processo ocorre na membrana sinovial das cartilagens. A lesão crônica faz com que esses antígenos que,
até então estavam "crípticos", ativem as células Bs a produzirem anticorpos.
A Tr1, que se diferencia, na presença de IL-10, de Th0 em Tr1, irá tentar inibir ao máximo a Th17. A
Tr1 irá liberar IL-4, IL-6 e IL-10, que induzirão os linfócitos Bs a produzir anticorpos contra anticorpos
específicos do antígeno. Esses anticorpos anti-anticorpos são chamados de "fator reumatóide", que piora o
quadro, uma vez que forma imunocomplexos que, em concentrações altas, irão precipitar nos locais de
alta pressão sanguínea, como músculos, rins, articulações distantes não simétricas, etc. A presença de
fator reumatóide é um forte indicativo de artrite reumatóide, mas pode estar presenta também em outras
doenças como Lúpus, Esclerodermia, etc.
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A AR aparece sempre bilateralmente (joelho, por exemplo), e regride após tratamento. Em um
novo surto, ela pode aparecer bilateralmente em outra articulação (punho, por exemplo).
A artrite reumatóide é uma doença de hipersensibilidade tipo IV que pode evoluir para tipo III.
OBS: Quem causa a patologia, efetivamente, são as metaloproteinases, e não os anticorpos. A lesão
é quem libera o antígeno, permitindo que os anticorpos sejam formados.
Diagnóstico de AR (4 sintomas em 6 semanas):
 Rigidez articular matinal com duração maior ou igual a 1 hora.
 Edema das articulações dos quirodáctilos, interfalangeanas e/ou metacarpofalangeanas.
 Presença de nódulos subcutâneos.
 Edema simétrico dos tecidos moles peri-articulares.
 Fator Reumatoide positivo.
Tratamento:
 Atuais: pulsoterapia de corticoides durante os surtos.
 Promissores: administração de anticorpo contra TNF-α (muito relacionado com a lesão).
OBS: pessoas com doenças periodontais associadas com histórico de AR na família pode ter maiores
chances de apresentarem AR (proteínas dessa área periodontal são parecidas com a da membrana
sinovial).
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Tipo III
O auto-antígeno é solúvel, depositando-se em vasos de pequeno calibre e articulações.
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Doença autoimune de início agudo ou insidioso. Trata-se de um processo inflamatórioque acomete
diferentes tecidos (vasos sanguíneos, articulações, rins). 70% dos pacientes apresentam algum grau de
fotossensibilidade. Tem um curso de recaídas e remissões e é multifatorial - fatores genéticos (HLA),
fatores não genéticos e fatores imunológicos.
Fatores genéticos: HLA predisponente, deficiência de C1, C2, C4, etc; deficiência de proteína
amilóide sérica. Fatores não genéticos: verão, estresse. Fatores imunológicos: não ter tolerância ao
antígeno self.
São os antígenos nucleares (DNA, histonas, nucleoproteínas) responsáveis por desencadear a
doença, e precisam ser expostos para tal. A fisiopatogenia é majoritariamente de base humoral (IgG>IgM).
O sítio inicial de tratamento é a pele, podendo afetar mucosas, serosas, rins, etc.
Processo autoimune inicia-se sempre com reação tipo III e envolve: DCs, TCD4, B2 e B1, anticorpos
anti-DNA e anti-nucleoproteínas e deposição de imunocomplexos.
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Em pessoas com fotossensibilidade, quando se expõem ao sol, sofrem lesão de suas células
epiteliais pelos raios UV-A e UV-B, que expõem antígenos nucleares. Em caso de lesão celular,
normalmente os macrófagos fazem a limpeza dos debris celulares, porém, no caso do Lúpus, tais células
não dão conta de remover todas as células danificadas. Os corpos apoptóticos, então, não sendo
removidos, rompem-se, expondo o material nuclear. Esse material é drenado para os gânglios linfáticos ou
por ação de APCs. Células Bs podem, então, reconhecer nucleossomas (histona + material genético) com
altíssima afinidade, fagocitando-as e processando-as, expondo os peptídeos. Ts (também específicas
contra histona) ativam B, que passará a produzir anticorpos de alta afinidade -> IgG. Esses anticorpos se
ligam às histonas ou material genético, formando imunocomplexos que podem se acumular. A proteína
amilóide sérica remove material genético solto, portanto, carência nessa proteína torna o Lúpus mais
severo.
Normalmente, os imunocomplexos são reconhecidos pelas proteínas do complemento, que ajudam
no clearence deles. Assim, pacientes com deficiência de C1, C2 e/ou C4 não ativam a via clássica do
complemento, aumentando a deposição de imunocomplexos.
Na clínica todas as manifestações irão se acontecer pelo acúmulo/deposição de imunocomplexos.
 Manifestação cutânea:
a. Fase aguda – vasculite causada por exposição celular e dano às células, dolorida e
pruriginosa; exantema malar; e alopecia. Reversível se tratada.
b. Fase subaguda – lesões anulares em arranjo policíclico, em membros superiores.
(assemelha-se à forma bordeline da hanseníase). Reversível se tratada.
c. Fase crônica – nódulos e placas eritematodescamativos e hiperqueratócitos
disseminados (forma discóide). Nessa fase ficam cicatrizes. A alopecia é irreversível.
OBS: Essas fases não são gradativas, o paciente abre com uma das formas.
 Manifestações cutâneas inespecíficas:
a. Paniculite – depósito de imunocomplexos no tecido subcutâneo, bem dolorido.
b. Fenômeno de Raunaud – em temperaturas baixas o sangue nas extremidades passa
mais devagar, aumentando o acúmulo de imunocomplexos nessas regiões. A mão fica em três
cores: branco, azul e vermelho.
 Manifestações renais-alvo majoritário: os anticorpos possuem carga positiva enquanto o
glomérulo, negativa, tendendo a ocorrer depósito de imunocomplexos estáveis nessa região, causando
nefrite.
 Manifestações no SNC e/ou SNP: pode haver psicoses, mudança de personalidade,
depressão. Pois são ativados anticorpos contra o sistema límbico.
 Manifestações cardiovasculares e pulmonares: trombose de fundo inflamatório a longo
prazo, devido à deposição de imunocomplexos e/ou mediada por anticorpos anti-cardiolipina (reação tipo
II). Pode ocorrer, também, deposição de IC ou auto-anticorpos (reação tipo II) no coração, levando à
pericardite lúpica, peritonite e pleurite (forma muito grave e severa da doença).
OBS: A deposição de imunocomplexos ativa o complemento pela via clássica, resultando em MAC
(C9), que irá atacar inocentemente o epitélio vascular. Além disso, o neutrófilo (em grande quantidade no
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sangue) tem receptor para porções FC dos anticorpos, que, como não consegue fagocitar os
imunocomplexos, degranula substâncias tóxicas.
O Complemento é responsável, também, por fazer o clearence de imunocomplexos, uma vez que as
hemácias se aderem às proteínas do Complemento, levando-as ao fígado para processar e degradar os
imunocomplexos. Isso ocorre antes do MAC ser formado. Em casos de anemia ou muita quantidade de
imunocomplexos, o complemento chega a fazer o MAC, que passa, então, a degradar o endotélio. OBS:
deficiência no Complemento colabora para maior acúmulo de imunocomplexos.
Os pacientes que não respondem ao tratamento podem evoluir, tendo além do tipo III, o tipo II.
Isso porque ocorre uma intensa liberação de citocinas que mantém uma inflamação crônica, podendo
ativas clones auto-reativos que, até então, estavam anérgicos.
ACHADOS LABORATORIAIS
O único marcador que realmente confirma a doença é o anti-smith, pois é altamente específico.
Porém, só aparece positivo em 1/3 dos doentes na primeira sorologia. Geralmente, pede-se, também, o
FAN (fatores antinucleares, indicativos de doença, mas presentes também em outra colagenases):
 Anti-DNAfd: nefrite lúpica (75%);
 Anti-DNAfs: pouco específico (90%);
 Anti-H1 e 2: proteínas estruturais do núcleo (60%);
 Anti-SSA (Ro, 30%) e anti-SSB (La, 10%): dermatite e Síndrome de Sjögren.
Os outros anticorpos indicam que o indivíduo já evoluiu para reação tipo II (acontece em meninos,
em que a doença é muito devastadora):
 Anti-P: anti-psicose (proteína ligada aos ribossomos citoplasmáticos – sistema límbico);
 Anti-Sm: proteína associada ao RNA nuclear (snRNP) e é altamente específico (30%);
 Anti-cardiolipina: síndrome do anticorpo anti-fosfolipídio (32%);
 Anti-Linfócitos, anti-plaquetas, anti-hemácias.
Pede-se também avaliação do complemento (se estiver reduzido não pode-se concluir nada – pois
pode estar sendo usado) e da proteína C reativa – produzida pelo fígado, reage contra bactérias (se estiver
diminuída há infecção, já se estiver alto, não é infecção, indicando auto-imunidade).
TRATAMENTO
 Anti-inflamatórios não esteroidais;
 Anti-malárico: cloroquina;
 Repouso;
 Protetor solar;
 Não se estressar;
 Reduzir o tecido adiposo (leptina é pró-inflamatória);
 Glicocorticóides associados ou não a drogas citotóxicas (impedem a síntese de DNA).
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Aula 23 – Professora Vera – Imunologia Tumoral – 11/03/2013
Tumor é uma massa de células do nosso próprio tecido que começa a proliferar
indiscriminadamente, perdendo o controle do seu ciclo celular. Pode haver disseminação para outros
órgãos e tecidos, caracterizando a metástase.
Os tumores podem estimular uma resposta imunológica específica. Para isso, é preciso que
moléculas próprias que constituem as células tumorais sofram algum tipo de alteração (estrutural,
aumento de expressão, ou, até mesmo, voltar a expressar moléculas que não são mais expressas), que seja
reconhecida pelo SI, ativando-o. Quando isso acontece, desenvolve-se uma reação que é caracterizada
com um infiltrado leucocitário específico em volta da massa tumoral.
A resposta é muito variável para os diferentes tumores. Alguns estimulam uma forte resposta
imune, que expressam moléculas alteradas reconhecíveis. Eles geralmente estão relacionados a vírus
oncogênicos, como o Epstein Barr. O EBV causa a mononucleose infecciosa, permanecendo latente em
células dos indivíduos infectados mesmo após resolução do quadro. Muitas pessoas são infectadas durante
a infância. O EBV interage com o linfócito B via receptor de complemento e entra nesse linfócito, induzindo
a expressão de proteínas virais na membrana. Algumas dessas proteínas interagem comproteínas próprias
do linfócito envolvidas na sua ativação, inclusive na via sinalização por CD40. Esse vírus interfere na
sinalização de B, promovendo a proliferação do clone infectado. Ele, ainda, gera o linfoma de Burkitt, só
apresentado por indivíduos que sofrem imunossupressão.
Quando se observa que esses tumores causados por vírus estão associados com imunodeficiências,
nota-se que há certo grau de vigilância do SI, mas que está mais ligada aos vírus oncogênicos, que
promovem a expressão de moléculas efetivamente estranhas. Correlação entre imunodeficiências e
malignidades:
• Imunodeficiência primária (herdada) – linfomas;
• Imunodeficiência secundária (adquirida) – linfomas (EBV), câncer cervical e de pele (HPV),
câncer hepático (HBV, HCV), sarcoma de Kaposi (HSV-8);
• Malária – linfoma de Burkitt que é prevalente em áreas endêmicas de malária, porque a
patologia pode causar imunossupressão de T.
Para que a vigilância imunológica de fato ocorra e seja eficiente, é preciso que o tumor seja
reconhecido. Se ele não é causado por vírus, não expressa moléculas dele na superfície, é necessário que
ele mude a expressão de moléculas próprias na célula, essas moléculas vão ser os chamados antígenos
tumorais. Eles podem ser específicos para um tipo de tumor ou podem aparecer em vários tumores de
uma mesma espécie. O conhecimento deles facilita o diagnóstico e o tratamento. Os antígenos tumorais
podem ser:
• Moléculas alteradas (relacionadas a oncogenes), como proteína RAS, p53;
• Molécula alterada não por mutação genética, mas devido a uma modificação na sua síntese,
podendo ficar mais glicosiladas como, por exemplo, a MUC-1 (expressa na superfície apical do epitélio
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secretor normalmente, ela perde esse padrão polarizado de expressão, passando a recobrir toda a
superfície da célula no câncer de mama);
• Moléculas virais, que vão ser expressas na superfície, são reconhecidas porque não são
próprias;
• Moléculas que não são alteradas, mas são muito aumentadas, como a tirosinase, presente
nos melanócitos, que é uma enzima associada à produção de melanina e está muito aumentada nos
melanomas. É questionável o quanto isso vai ser eficiente para promover uma resposta, porque é uma
molécula própria sem alteração nenhuma, apenas sendo mais expressa. Se acredita que na proporção
fisiológica, a molécula não ativa o SI, mas, num padrão de expressão mais exacerbado, o SI é ativado de
alguma maneira.
Alguns antígenos tumorais são feto oncogenes. Proteínas que são muito mais expressas durante o
desenvolvimento fetal. Os principais são:
• Alfa-fetoproteína é produzida durante o desenvolvimento fetal pelo fígado, é a principal
proteína plasmática no feto, que vai sendo substituída por albumina após o nascimento. Existe, ainda, uma
produção residual durante a idade adulta, mas quando atinge 500ng/mL se torna forte indicativo de
hepatoma primário. Pode estar presente também em neoplasia de células germinativas, carcinoma de
ovário e testículo.
• Antígeno cárcino-embriônico não é útil para diagnóstico, como indicativo de neoplasia,
porque não é tão sensível ou específico. Ele é útil para acompanhamento de tratamento, vigilância de
recidiva de tumor, principalmente de câncer de colo e de epitélio secretor. É normal no intestino, pâncreas
e fígado do feto.
• Antígeno prostático específico (PSA) não é um feto oncogene, mas é um marcador tumoral
que pode ser encontrado no sague periférico. É produzido pelas células da próstata normalmente, mas, a
partir de determinados níveis séricos, pode indicar processo tumoral da próstata.
O conhecimento desses antígenos possibilita um melhor diagnóstico e uma terapia específica.
Podem ser usados para a produção de anticorpos monoclonais. E, uma vez isolados, também podem ser
utilizados nas vacinas, para estimular uma RI específica para o antígeno expresso pelo tumor.
O SI, embora esteja associado à proteção, também podem estar associados à indução do tumor.
Isso acontece nos processos inflamatórios crônicos. Em toda inflamação, há uma fase de resposta e,
depois, uma fase resolução, com supressão da inflamação e restauração do tecido (angiogênese, aumento
de fibroblasto). Durante esse processo, algumas células vão mudando seu padrão de ação e de liberação
de citocinas, acontecendo, principalmente, com macrófago, que passam dos ativados clássicos, para os
chamados M2, que estão relacionados com o remodelamento do tecido, produção de TGF-β e fatores de
crescimento.
Na infecção crônica, vai haver produção constante de fatores angiogênese, de metaloproteases
(que degradam o tecido), de remodelamento do tecido. O remodelamento associado a angiogênese facilita
o surgimento do tumor. Durante a inflamação crônica, são produzidos muitos radicais livres, que são
lesivos ao DNA, podendo gerar células tumorais. Exemplos: doença de Crohn, infecção por H. pylori
(associado a câncer gástrico), HBV e HCV (podem levar a câncer hepático).
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Mecanismo de Reposta Contra Tumor
Célula importante da imunidade inata: NK
Célula importante da imunidade adaptativa: TCD8 citotóxico
Um tumor que expresse antígenos reconhecidos pelo SI, a célula vai ser fagocitada por DC, que vai
processar e apresentar o antígeno via MHCI (apresentação cruzada) e MHCII. Ativa TCD8 e TCD4. TCD4 é
importante para produzir IL-2, para ativar TCD8 em CTL. TCD4 se torna Th1, produzindo IL-12 (que auxilia
na ativação de NK) e INF-γ (que ativa macrófago). Também haverá ativação de B, caso os antígenos sejam
liberados devido a degradação da célula tumoral pelo próprio CTL ou pela NK.
Para que tudo isso aconteça, é necessário que a DC seja ativada eficientemente, através do
reconhecimento de DAMPs ou PAMPs. É necessária uma boa imunidade inata. Esse processo
provavelmente se inicia devido ao dano celular causado pelo próprio crescimento do tumor. Estresse
celular possibilita surgimento de ligantes (proteínas de membrana MIP-1α e MIP-1β) para o receptor da NK
(NKG2D), causando a ativação da NK, iniciando a resposta imune inata. A NK se mantém em repouso
porque interage com MHCI, essa interação ativa uma via de sinalização que inibe a ativação de NK. Quando
a célula passa a expressar outros ligantes para receptores de ativação da NK, isso pode ser revertido.
Algumas células tumorais expressam moléculas para esses receptores de ativação (como o NKG2D).
Mecanismos de Evasão da Vigilância Imunológica
• Ausência de expressão de MHCII (porque não são APCs) e MHCI (induzido pelo processo
tumoral), impossibilitando a apresentação de antígenos;
• Ausência de moléculas co-estimulatórias, já que as células tumorais não são APCs
profissionais;
• Poucas moléculas de adesão.
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Todas essas características impedem que haja reconhecimento da célula tumoral e boa sinapse
imunológica, impedindo a ativação de T.
Existem outros mecanismos de evasão:
• Alguns tipos de tumores até expressam moléculas alteradas na superfície, mas, quando o
anticorpo específico se liga a ela, induz a internalização do complexo antígeno tumoral e anticorpo. Esse
mecanismo acaba selecionando apenas as células tumorais que não expressam o antígeno, assim, não vai
ter mais como o SI combater a célula. Alguns tumores secretam o antígeno, os anticorpos se ligam, então,
ao antígeno solúvel e não ao que está na célula tumoral.
• Alguns tumores produzem de citocinas anti-inflamatórias.
• Alguns tumores expressão de FasL, quando o CTL vai agir é levado a apoptose.
• Alguns tumores formam algo como um grande glicocálice, uma cápsula rica em ácidos
siálicos, que vai ser uma barreira, impedindo a ligação das células do SI a ele.
Participação das Células nTregs
A frequência de células nTregs é elevada tanto em animais de laboratório que desenvolvem
tumores malignos quanto em pacientes