Imunologia Basica

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IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA
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Imunidade e Tipos de Resposta 
Imunológica
Imunidade 
Capacidade do organismo de reconhecer substâncias que “considera” estranhas 
Reconhecimento
Metabolização
Neutralização
Eliminação
“Defesa do organismo”
Conceito de imunidade
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Imunopatologia 
Conceito de imunopatologia
É o estudo das alterações da imunidade 
. Alergias
. Doenças auto-imunes
. Imunodeficiências
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Sistema linfócito-macrófágico
Conceito e denominações do sistema imunológico 
Sistema Imunológico 
“Sistema que dá imunidade ao indivíduo”
“Sistema de defesa do organismo”
Funções do sistema monocítico-macrofágico 
Sistema monocítico-macrofágico
Funções
1) Vigilância
2) Fagocitose
3) Produção de citocinas
4) Apresentação antigênica (Célula apresentadora)
Microorganismos intracelulares
Células neoplásicas
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Sistema linfocítico
Funções
1) Vigilância
2) Defesa específica (mecanismos complexos)
3) Produção de citocinas
4) Memória
Funções do sistema linfocítico
Conceito de resposta imunológica
“Mecanismo pelo qual o organismo reconhece e responde à substância que “considera” estranha”
Resposta imunológica
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Origem das células da resposta imunológica
“Células da resposta imunológica”
célula primordial
Linhagem linfóide
Linhagem mielóide
Linfócitos
Neutrófilos
Monócitos 
Macrófagos
Mastócitos 
Basófilos
Eosinófilos
Plaquetas
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Classificação da resposta imunológica
“Classificação da resposta imunológica”
a) Primária e secundária 
b) Ativa e passiva
c) Inata e adaptativa
d) Humoral e celular
Conceito de resposta primária
Resposta primária
“É a resposta imunológica que ocorre quando o organismo entra em contato pela primeira vez com o antígeno.”
 AG
Sistema macrofágico
Sistema linfóide (T e B) (IgM) 
(Formação de células memória)
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Conceito de resposta secundária 
Resposta secundária
“Já houve contato prévio com o antígeno”
 		 AG
		Sistema macrofágico
Sistema linfóide (IgG)
(T memória e B memória)
Resposta mais rápida e mais intensa
Vacinas 
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Resposta ativa e sua aplicação
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- Toxóide	Tetânico
		Diftérico
- Bactérias atenuadas
	Mycobacterium tuberculosis
- Vírus vivos atenuados
	Vírus da poliomielite (Sabin)
	Vírus do sarampo
	Vírus da rubéola
- Vírus mortos
	Vírus da poliomielite (Salk)			
Exemplos de resposta ativa
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Exemplos de resposta passiva por produtos de linfócitos B. 
a) Recebe produtos de linfócitos B:
Recebe anticorpos	Melhora a defesa
* Recém-nascido		IgG materna
			IgA do colostro
*Antitoxinas	 Diftérica
		 Tetânica
*Gamaglobulina humana
* Gamaglobulina hiperimune
* Soro
Resposta passiva: recebe produtos da resposta imune
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b) Recebe produtos de linfócitos e de monócitos:
Citocinas 
Interferon 
 IL–3
 G–CSF
 IL-2
Exemplos de resposta passiva por produtos de linfócitos T e de monócitos.
Resposta passiva: (cont.)
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Componentes da resposta inespecífica:
* Barreira mecânica
* Fagócitos: quimiotaxia e fagocitose
* Sistema complemento
* Células NK
Inata ou inespecífica
“O organismo resposta sempre da mesma forma, independentemente do antígeno.” (Varia só a quantidade.)
Conceito e componentes da resposta inata
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Características:
	* Memória
	* Especificidade
	* Heterogeneidade
Específica ou adaptativa 
“O organismo reage de diferentes formas, dependendo do antígeno” (Varia a qualidade)
Componentes:
	* Resposta humoral (B)
	* Resposta celular (T)
Conceito, características e componentes da resposta adaptativa 
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Origem da imunidade celular e humoral
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Barreira Mecânica
	A barreira mecânica é a primeira defesa existente no organismo, integrando a resposta imunológica inata ou inespecífica. É difícil que microrganismos consigam penetrar nos tecidos e órgãos enquanto a barreira mecânica estiver intacta e em perfeita funcionalidade. 
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Barreira mecânica
- Glândulas sudoríparas
	Ácido lático
	Ácido úrico
- Glândulas sebáceas
	Triglicérides
	Ácidos graxos
Pele
		-Sistema mucociliar
		 Integridade e funcionalidade
		- Secreções
 Lactoferina
  1-antitripsina: inibe a elastase de fagócitos
 Lisozima (muramidase): rompe mem. citoplasmática
Mucosas
Descamação de pele e mucosas
Resposta inata por meio da pele e das mucosas
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Barreira mecânica
Resposta inata por meio do trato digestivo e de tosse, espirros e febre
	 - pH ácido
Estômago
	 - Peristaltismo intestinal
	 - Flora bacteriana normal
	 - Muco: ligantes para manose
	 - Peptídios microbicidas das criptas
Intestino
	 - Eliminam patógenos
Espirros, tosse
	 - IL-1, TNF, IL-6
Febre
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FEBRE
	O aumento de determinadas citocinas, denominadas pirógenos endógenos, que emitem mensagens para o hipotálamo, leva ao aparecimento da febre. Entre os pirógenos endógenos importantes encontram-se: IL-1 e TNF, sintetizadas por monócitos e macrófagos, e IL-6, que é secretada por linfócitos T auxiliares. 
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Proteínas e Moléculas da Inflamação 
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Fagócitos
CÉLULAS FAGOCITÁRIAS
Fagócitos 
Neutrófilos 
Monócitos-macrófagos Eosinófilos
	Fagocitose é a ingestão e a digestão de partículas sólidas por células. Fala-se em pinocitose para a ingestão celular de substâncias solúveis. A fagocitose pode ser um mecanismo de alimentação, mas sua função principal é de defesa, enquanto a pinocitose é utilizada apenas como método de alimentação celular. 
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Neutrófilos 
Polimorfonucleares neutrofílicos
Medula óssea
Circulação periférica
IL-3
G-CSF
GM-CSF
Resposta inflamatória aguda
(fase inicial)
Origem dos polimorfonucleares neutrofílicos
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Eosinófilos
Polimorfonucleares eosinofílicos
Medula óssea
Mucosas, tecidos e circulação periférica
IL-3, IL-5, IL-6
G-CSF
GM-CSF
Resposta a infestação parasitária e às alergias
(fase inicial)
Origem dos polimorfonucleares eosinofílicos
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Origem – Células primordiais (medula óssea)
	
	Promonócitos (medula óssea)
		IL-3, GM-FSC
	Monócitos (3 dias no sangue periférico)
	Macrófagos (tecidos e cavidades)
Fagócitos mononucleares 
Monócitos/macrófagos
(fagócitos profissionais)
Origem dos fagócitos mononucleares
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• Macrófagos livres
• Macrófagos alveolares
• Macrófagos pleurais 
• Macrófagos peritoneais
• Células de Küpffer
• Células dendríticas
• Células de Langerhans
• Osteoclastos 
• Células mesangiais glomerulares
• Histiócitos
Denominações dos macrófagos
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QUIMIOTAXIA
	Para que haja atividade fagocitária, os fagócitos deixam a circulação sangüínea, após a união de moléculas de adesão expressas na superfície de células fagocíticas e endoteliais, por migração transendotelial. No extravascular, os fagócitos dirigem-se por quimiotaxia ao local onde deverá ocorrer a resposta imunológica. 
	Quimiotaxia é o fenômeno pelo qual as células migram em linha reta em direção a um algum fator que as atrai – os denominados fatores quimiotáticos. 
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RECEPTORES DE FAGÓCITOS
	Existem diferentes receptores nas células fagocitárias: alguns fazem o reconhecimento entre o próprio e o não-próprio e provocam o início da resposta inata; há receptores de sinalização que promovem a seqüência da resposta adaptativa após a inata; outro tipo de receptores permite a fase inicial das atividades biológicas dos fagócitos. 
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CARACTERÍSTICAS DA FAGOCITOSE
Etapas de adesão e ingestão da fagocitose
Fagocitose por neutrófilos, monócitos e macrófagos
Etapas
1) Adesão
CR1
Bactéria
C3b
LPS
Ativa sistema complemento 
C3b
2) Ingestão
Vacúolo fagocítico contendo bactérias
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Etapas da digestão e eliminação da fagocitose
Etapas
4) Eliminação
3) Digestão
Fagolisossomo
Restos
bacterianos
eliminados
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Mecanismos que ocorrem durante a etapa de digestão da fagocitose 
1) Reações dependentes de oxigênio
2) Reações oxigênio-independentes
3) Reações intermediadas pelo nitrogênio (óxido nítrico)
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Passagem de elétrons na etapa da digestão da fagocitose
Citoplasma
NADPH
NADP+
Membrana
Citoplasmática
(elétrons)
Flavoproteínas
Fagolisossomo
Citocromo b-558 mieloperoxidase baixa voltagem
OXIGÊNIO
Ânion superóxido
Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos
Etapa da digestão dependente de oxigênio 
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Metabolismo oxidativo das pentoses durante a etapa da digestão 
Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos
Metabolismo oxidativo das pentoses
Glicose
Glicose 6p
Piruvato
Ciclo de Krebs
ATP
NADPH e O2
NADP+ e 
Ânion superóxido
Peróxido de hidrogênio
Cloro livre
Ácido hipocloroso
Radical hidroxila
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Citocinas no metabolismo dependente de oxigênio e proteínas do metabolismo independente de oxigênio na fagocitose
Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos
AG
Metabolismo 
oxidativo
IL-1
TNF
 IFN
AG
Metabolismo 
Independente
de oxigênio
Peptídicos catônicos
Hidrolases ácidas
Fosfatase alcalina
Lactoferrina
Arginina
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Reações dependentes da formação de óxido nítrico na etapa de digestão da fagocitose
Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos
Reações intermediadas pelo nitrogênio
 (óxido nítrico)
* Degradação de grupamentos de enzimas
* Formação de radicais hidroxil
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Proteínas liberadas na etapa de digestão por eosinófilos
Fagocitose por eosinófilos
* Proteína básica principal
 Toxina para helmintos
 Promove liberação de histamina
 Citotoxina 
* Proteína catiônica eosinofílica
 Toxina para helmintos
 Promove liberação de histamina
 Microbicida
 Lise de células tumorais
* Peroxidase eosinofílica
 Microbicida
 Promove liberação de histamina
 Dano epitelial 
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Grânulos liberados resultantes da fagocitose por eosinófilos.
Grânulos liberados pelos eosinófilos
Shunt das pentoses
Proteinases
Elastases
Leucotrienos
Prostaglandinas
Tromboxano A2
Inflamação
Bromcoconstrição
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Sistema Complemento
CONCEITO
	O sistema complemento é um conjunto de no mínimo 30 proteínas plasmáticas que podem fazer parte da resposta imunológica, tendo como resultado final a formação de fatores quimiotáticos, anafilatoxinas, opsonização e lise de células ou de microrganismos. No sistema complemento, aparecem fenômenos microscópicos e clínicos, a partir de um fenômeno molecular por ativação de várias proteínas plasmáticas.
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O sistema complemento atua como uma cascata de amplificação 
Conceito de sistema complemento 
“ Conjunto de pelo menos 30 proteínas plasmáticas que podem fazer parte da resposta imunológica, tendo como resultado final a lise de células ou de microrganismos.”
“São componentes termolábeis.”
“Funcionam em cascata de amplificação.”
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Órgãos Linfóides e 
Subpopulações de Linfócitos
ÓRGÃOS LINFÓIDES
CONCEITO
	Um órgão linfóide é um agrupamento de muitos linfócitos, os quais são as células responsáveis pela imunidade adaptativa. Nesses órgãos ocorre a maturação dos linfócitos, resultando em diferentes subpopulações.
 
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Órgãos Linfóides e 
Subpopulações de Linfócitos
ÓRGÃOS LINFÓIDES
CONCEITO
	Um órgão linfóide é um agrupamento de muitos linfócitos, os quais são as células responsáveis pela imunidade adaptativa. Nesses órgãos ocorre a maturação dos linfócitos, resultando em diferentes subpopulações.
 
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ÓRGÃOS LINFÓIDES CENTRAIS OU PRIMÁRIOS
	Os órgãos linfóides centrais do ser humano são o timo e a medula óssea, nos quais ocorre a maturação ou a diferenciação dos linfócitos timo-dependentes (linfócitos T ou células T) e linfócitos bursa-equivalentes ou timo-independentes (linfócitos B ou células B).
 
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TIMO
	Na vida embrionária, o timo é o primeiro órgão linfóide a aparecer.
	Ao nascimento, pesa cerca de 10 a 15 gramas, atingindo seu peso máximo na adolescência, com 15 a 30 gramas. Após a adolescência, o timo regride progressivamente, diminuindo de peso, tendo o menor tamanho no idoso. Assim, em relação ao peso corpóreo, o timo é relativamente muito maior no feto e no recém-nascido. 
	A involução tímica no decorrer da vida tem relação com a observação de maior número de infecções virais e menor defesa antitumoral em idosos.
 
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Características do timo
• Primeiro órgão linfóide do embrião
• Anatomicamente protegido
• Origem: 3º e 4º arcos branquiais 
• Peso no recém-nascido: 10 a 15 g
		 puberdade: 30 a 40 g
• Involução com a idade
Principais características do timo
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TIMO
	As principais funções do timo são a maturação ou diferenciação de linfócitos, além da produção de hormônios, destacando-se a tomosina, a timopoetina e os fatores tímicos humorais.
	A principal função dos hormônios tímicos é promover a maturação de linfócitos.
	A maturação dá-se por ganho de grupamentos moleculares na superfície da célula, denominados grupos de diferenciação e designados pela sigla CD (cluster of differentiation), que são geralmente glicoproteínas.
	CD1 (cluster 1 of differentiation), CD2, CD3, CD5 e CD7 são grupos de diferenciação que aparecem desde as fases iniciais da maturação. A identificação de CD1, CD5 e CD7 indica imaturidade desses linfócitos. O aparecimento de CD3, TCR (receptor de células T), CD4 e/ou CD8 na membrana celular linfocítica indica que os linfócitos T atingiram a maturação e estão aptos a combater antígenos. 
 
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Funções do timo
1. Maturação dos linfócitos timo-dependentes (T)
2. Produção de hormônios
	 • Timosina
	 • Timopoetina
	 • Fator tímico humoral
Principais funções do timo
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Maturação de linfócitos timo-dependentes no timo
Timo
Maturação de linfócitos T
CD1
CD2
CD5
CD7
CD3
T maturo
CD3
TCR
CD4
CD8
T imaturo
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	O receptor da célula T dá especificidade ao linfócito. Desde sua diferenciação, o linfócito já está predestinado a atuar contra determinadas substancias, dependendo do TCR que apresente. O TCR torna inerente ao linfócito a habilidade de defesa contra determinado agente.
	O TCR é formado por duas cadeias glicopeptídicas contendo uma parte constante e outra variável, na qual ocorre a maior recombinação de peptídeos, dando a hipervariabilidade do linfócito. As cadeias glicopeptídicas apresentam uma pequena porção citoplasmática, uma região transmembrânica e uma porção maior extracitoplasmática. O TCR tem estrutura análoga às imunoglobulinas, com terminais amino-carboxil. 
	Em uma minoria (5 a 15%), o TCR é constituído por cadeias  e , dando origem aos linfócitos T  e , muitas vezes responsáveis pela resposta imunológica a superantígenos.
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MEDULA ÓSSEA
	A medula óssea, como órgão hematopoiético, dá origem a todos os linfócitos a partir da célula primordial linfóide. A maioria desses linfócitos migra o timo, diferenciando-se em linfócitos T. Uma minoria permanece na medula óssea, que agora irá atuar como órgão linfóide central, promovendo a maturação dessas células e originando os linfócitos bursa equivalentes.
	Esse tipo de maturação foi inicialmente identificado em aves.
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Órgãos linfóide primários 
Medula óssea – Ossos chatos
Ossos longos (até puberdade)
Fígados fetal
Baço fetal
Órgãos bursa-equivalentes
Órgãos bursa-equivalentes como órgão linfóide primário 
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Maturação dos linfócitos B 
cadeia 
B imaturo
IgM de superfície
B imaturo
 cadeia 
B imaturo
IgM de superfície
IgD de superfície
B imaturo
Maturação de linfócitos bursa-equivalentes na medula óssea.
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ÓRGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS OU SECUNDÁRIOS
	Os órgãos linfóides periféricos estão distribuídos por todo o organismo, propiciando um encontro mais rápido com antígenos. Entre os órgãos
linfóides periféricos ou secundários estão os linfonodos, o baço e o tecido linfóide associado à mucosa.
	O principal fenômeno que ocorre nos órgãos linfóides periféricos é a diferenciação final e a proliferação de linfócitos. 
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LINFONODOS
	Linfonodos ou gânglios linfáticos são estruturas ovais situadas ao longo do sistema linfático. Eles contêm linfócitos B na região cortical e linfócitos T na área paracortical. Apresentam vários vasos linfáticos aferentes por onde penetram os antígenos, vaso linfático eferente por onde saem linfócitos que já atuaram na resposta imunológica, artéria linfática que traz linfócitos para a defesa e veia linfática por onde saem linfócitos que não foram necessários na defesa. 
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Entrada de antígenos e localização de linfócitos timo-dependentes e bursa-equivalentes nos linfonodos ou gânglios linfáticos. 
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Substâncias estranhas atingem os linfonodos através de capilares linfáticos que continuam pelos vasos linfáticos aferentes. 
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BAÇO
	O baço é o órgão linfóide que contém a maior quantidade de linfócitos do organismo. É constituído por polpa vermelha e branca.
	Na polpa vermelha há destruição de células danificadas ou envelhecidas, em especial eritrócitos, enquanto a polpa branca coleta antígenos e retém linfócitos. Aí se encontram linfócitos T em torno da arteríola central e no centro germinativo acham-se os linfócitos B.
	Há proliferação desses linfócitos com aumento do órgão, na dependência d a intensidade da resposta imunológica.
TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO ÀS MUCOSAS (MALT)
	No tecido linfóide associado às mucosas ocorre a resposta adaptativa humoral e/ou celular das mucosas. São os órgãos linfóides periféricos encapsulados ou não, encontrados ao longo das mucosas.
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Localização de linfócitos timo-dependentes (T) e bursa-equivalentes no baço.
Baço
Órgão que contém a maior quantidade de linfócitos do organismo
Polpa
Vermelha: eritrócitos
 Branca: linfócitos T ao redor da arteríola central 
 linfócitos B no centro germinativo
B
B
B
B
B
B
B
B
Centro germinativo
T
T
T
T
T
T
T
Arteríola
central
Polpa branca do baço
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Tecido linfóide não-encapsulado
a) Organizado ou com estrutura precisa
 Folículos linfóides
 Placas de Peyer
 Tonsilas palatinas
b) Organizado ou com estrutura precisa
 Linfócitos intra-epiteliais
 Linfócitos da lâmina própria
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Tecido linfóide associado às mucosas (MALT)
* Galt – tecido linfóide associado ao digestivo
* Balt – tecido linfóide associado aos brônquios
* Tecido linfóide associado ao geniturinário
Classificação do tecido linfóide associado às mucosas 
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Folículo linfóide como estrutura básica do tecido associado às mucosas
Folículo linfóide
Linfócitos
 Macrófagos
Célula 
membranosa
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SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS
	Originados na célula hematopoiética da linhagem linfóide, a qual é estimulada na presença de IL-3 e IL-7.
	As duas principais subpopulações de linfócitos, timo-dependentes e bursa-equivalentes, são idênticas.
	Os linfócitos T existem em maior quantidade na circulação periférica; cerca de 65 a 85% dos linfócitos totais, podem ser identificados por microscopia eletrônia ou por meio de anticorpos monoclonais anti-CD3, daí a denominação células CD3 positivas. Já os linfócitos B são reconhecidos por anricorpos monoclonais anti-CD19 ou anti-CD20.
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SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS BURSA-EQUIVALENTES
	Os linfócitos bursa-equivalentes, ao atingirem os linfonodos, o baço e os tecidos linfóides associados às mucosas, sofrem proliferação e diferenciação final após encontrarem os antígenos. Os linfócitos B não são células restritas ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC), ou seja, não necessitam de MHC para serem ativados.
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Subpopulações de linfócitos
* Linfócitos timo-dependentes
* Linfócitos bursa-equivalentes
CD3 +
CD19+ ou CD20+
Principais subpopulações de linfócitos
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Fenômeno de captação antigênica por linfócitos bursa-equivalentes
Captação antigênica
1) Fenômeno de polarização
2) Endocitose
3) Proliferação de B maturo
4) Diferenciação
B maturo
IgD
Plasmócito 
IgM
sérica
IgM e antígeno
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SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS TIMO-DEPENDENTES
	Os linfócitos T, ao alcançarem os órgãos linfóides secundários, proliferam-se e se diferenciam em linfócitos citotóxicos, T auxiliares, T com função imunossupressora, T produtores de citocinas e T memória mediante encontro antígênico. Os linfócitos T são células MHC restritas, ou seja, só ativadas mediante apresentação antigênica por células apresentadoras contendo MHC.
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Linfócito T
Célula apresentadora
+
AG
T citotóxico (CD8+)
T auxiliar (CD4+)
T com função supressora (principalmente CD8+)
T produtor de citocinas (principalmente CD4+)
T memória
Subpopulações de linfócitos timo-dependentes.
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Linfócitos T citotóxicos ou 
 Células CD8 positivas
Mecanismo de lise por linfócitos T citotóxicos por meio de perfurinas
Liberam perfurinas
(monoméricas)
Célula a 
ser destruída
Polimerização de perfurinas na membrana citoplasmática
Desequilíbrio da bomba 
sódio-potássio
Lise da 
célula
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Linfócitos T citotóxicos ou 
 Células CD8 positivas
Mecanismo de lise por linfócitos T citotóxicos por meio da apoptose
Endonucleases
inativas
Endonucleases
ativas
Expressam moléculas de adesão
Ruptura do DNA			 Apoptose
Lise da 
célula
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Mecanismo de lise por linfócitos T citotóxicos por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpo
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Subpopulações de linfócitos T auxiliares
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CÉLULAS NK
	As células NK, ou natural killer, ou citotóxicas naturais, atualmente são consideradas pela maioria dos autores como linfócitos não-T e não-B, fazendo parte da resposta inata, ao contrário dos linfócitos T e B, que são componentes da resposta adaptativa. 
	A ação das células NK é de promover tanto a lise de células tumorais quanto de infectadas por microorganismos intracelulares, principalmente vírus. 
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Células NK (natural killer)
 (“citotóxicas naturais”)
* Não têm memória imunológica 
* Não necessitam de apresentação antigênica
* Função
* Mecanismos
		Perfurinas
		Apoptose
		Citotoxicidade dependente de anticorpo
Lise de células tumorais
 ou
Células infectados
por vírus
Características das células NK
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RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS
	Os linfócitos recirculam permanentemente na migração não-aleatória de linfócitos do sangue e da linfa para os órgãos linfóides secundários, de onde volta para o sangue e para a linfa.
	A recirculação dos linfócitos permite uma defesa muito mais eficiente por essas células. 
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Imunoglobulinas
CONCEITO
	Imunoglobulinas são proteínas plasmáticas efetoras da resposta imunológica, com função anticópica e diversas atividades biológicas, ou seja, combatem outras substância e apresentam ações diretas na defesa do organismo.
	Uma das características das imunoglobulinas é que se combinam exclusivamente com a substância que induziu a sua formação. 
 
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Imunoglobulinas
Conceito e natureza das imunoglobulinas
Conceito
Proteínas efetoras da imunidade
Componentes termoestáveis da resposta imunológica
Natureza
Glicoproteínas: 82 a 96% Polipeptídios
 	 4 a 18% Carboidratos 
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Diferentes proteínas séricas e nomenclatura das imunoglobulinas 
 Albumina: A
Proteínas séricas 
			Globulinas:1,2, , 
Nomenclatura (OMS)
Imunoglobulinas (heterogeneidade de moléculas)
Anticorpos (quando unidos a antígenos) 
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AQUISIÇÃO DE IMUNOGLOBULINAS
	As imunoglobulinas são adquiridas com a filogenia, sendo a IgM a primeira
a aparecer.
As imunoglobulinas fazem parte da resposta adaptativa ou adquirida 
	Invertebrados – sem imunoglobulinas
	Lampréia – IgM
	Sapo – IgM e IgG
	Coelho – IgM, IgG e IgA
	Ser humano – 5 classes de imunoglobulinas
Aparecimento das imunoglobulinas nas espécies
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ESTRUTURA BÁSICA DAS IMUNOGLOBULINAS
	A estrutura básica da imunoglobulina é um monômero constituído por duas cadeias polipeptídicas leves e duas cadeias polipeptídicas pesadas. As cadeias leves são referidas pela letra “L” (light) e as pesados por “H” (heavy), estando unidas entre si as quatro cadeias polipeptídicas por pontes dissulfídicas. Trata-se de uma estrutura tetrapeptídica básica. 
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Estrutura básica das imunoglobulinas
Duas cadeias peptídicas leves
Duas cadeias peptídicas pesadas
Pontes dissulfídicas
Estrutura tetrapeptídica básica
Monômero é a estrutura básica das imunoglobulinas
s
s
s
s
*
*
*
Características das Imunoglobulinas
Região da dobradiça das imunoglobulinas
Região da dobradiça rica em hidroxiprolina 
*
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*
CLASSES E SUBCLASSES DE IMUNOGLOBULINAS
	Os polipeptídios das cadeias pesadas têm diferentes seqüências de aminoácidos, dando origem a distintas cadeias, conhecidas pelas letras , , ,  e . A seqüência de polipeptídeos de cadeias leves resulta nas cadeias  ou , existindo sempre duas  ou duas  em uma imunoglobulina, sem que haja dois tipos de cadeias leves em uma mesma imunoglobulina. 
*
*
*
s
s
s
s
Porção amino terminal 
NH3+
Porção
Carboxil terminal
COO-
Papaína
Fab
Parte variável
Hipervariável 
Parte constante
Fc
*
*
*
Imunoglobulinas - Classes
Cadeias pesadas
Cadeias leves
Região da dobradiça das imunoglobulinas
*
*
*
Percentagem das concentrações séricas das imunoglobulinas.
Concentrações séricas das imunoglobulinas
IgG 	 – 	80 a 90%
IgA 	 – 	7 a 15%
IgM 	–	 4 a 7%
 IgE – 	 1%
IgD	– 	0,002%
Concentrações absolutas
dependem da idade
*
*
*
Características das Imunoglobulinas
	As principais características das imunoglobulinas são a especificidade e a diversidade. Plasmócitos sintetizam imunoglobulinas específicas para determinado antígeno, que inicialmente foi endocitado junto as duas IgM de superfície por linfócito B. Cada linfócito é predeterminado a uma diferenciação final visando ao antígeno em questão. Assim, são necessários milhões de linfócitos que irão se diferenciar em plasmócitos, e, conseqüentemente, uma quantidade muito maior de imunoglobulinas, outorgando uma diversidade extrema às imuniglobulinas.
	As imunoglobulinas sintetizadas distribuem-se por difusão na circulação sangüínea e por forma ativa, por meio de receptores, para as mucosas.
*
*
*
DOMÍNIOS DAS IMUNOGLOBULINAS
	É possível ocorrer a união de aminoácidos, principalmente de cisteínas, dentro de uma mesma cadeia polipeptídica, por meio de pontes dissulfídicas, levando a imunoglobulina a uma estrutura tridimensional (regiões chamadas domínios). Assim, então, os domínios são regiões globulares formadas por pontes dissulfídicas entre resíduos de cisteínas, dando a configuração tridimensional das imunoglobulinas. 
*
*
*
Diferentes domínios das imunoglobulinas
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Funções de cada domínio das imunoglobulinas
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	Classificação das imunoglobulinas
Classificação das imunoglobulinas
Classificação das imunoglobulinas
1) Isótopos (isso = mesmo)
 * Existe a mesma classe de imunoglobulina em indivíduos da mesma espécie
 * Isótipos são as classes de imunoglobulinas
 * Isótipos IgM, IgG, IgA, IgE, IgD no ser humano
2) Alótipos (allos = outro)
 * Existem genes alelos que determinam pequenas diferenças na seqüência de aminoácidos das imunoglobulinas.
 * Ex.: Fator reumatóide (IgG) em determinadas família
3) Idiótipos
 * São as imunoglobulinas individuais
 * As diferenças estão nas regiões variáveis 
 * Idiótipo IgM do indivíduo “A” e idiótipo IgM do indivíduo “B”
*
*
*
Atividades biológicas das imunoglobulinas
Atividades primárias e secundárias das imunoglobulinas
Atividades biológicas das imunoglobulinas
Primárias – resultado das ligações aos antígenos 
Secundárias – próprias de cada classe ou subclasse
Ex.: IgG atravessa placenta
*
*
*
Atividades biológicas primárias das imunoglobulinas
Atividades biológicas primárias das imunoglobulinas
1) Lise
 * Ação direta nas membranas celulares por lise
2) Neutralização
 * Recobrindo a porção deletéria da substância
3) Aglutinação
 * Agregação de anticorpos a certas bactérias
4) Precipitação
 * União a substâncias solúveis formando complexos insolúveis
5) Opsonização
 * Facilitam a fagocitose
6) Ativação do complemento
*
*
*
Atividades biológicas da IgM
	1) Primeira a ser sintetizada
	2) Principalmente para Gram-negativos
	3) Fixa complemento 
	4) Neutraliza toxinas
	5) Aglutinadora
	6) Citolítica
Principais atividades biológicas da IgM
*
*
*
Principais atividades biológicas da IgG.
Atividades biológicas da IgG
	1) Atravessa a placenta
	2) Atravessa mucosas
	3) Fica complemento (IgG1, IgG3)
	4) Neutraliza toxinas
	5) Participa da opsonização
	6) Bloqueadora
	7) Aglutinadora
*
*
*
Principais atividades biológicas da IgA
Atividades biológicas da IgA
	1) Neutraliza toxinas
	2) Ação antiviral (vírus da poliomielite)
	3) Aglutinadora
	4) Ação em pili bacteriano 
*
*
*
Principais atividades biológicas da IgD
Atividades biológicas da IgD
1) Quase toda IgD encontra-se unida à superfície dos linfócitos B
Regulação da resposta humoral 
Linfócito B
maturo
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
IgD
IgM
 Nucleares
 Tireoidianos
 Insulina
 Penicilina
 Proteínas do leite
2) Atividade de anticorpo para certos antígenos 
*
*
*
Principais atividades biológicas da IgE
Atividades biológicas da IgE
1) União a mastócitos e basófilos¨
* Reações de hipersensibilidade
2) Eliminação de parasitas
* Facilita a fagocitose de parasitas
* Contração de musculatura lisa
*
*
*
DIMERIZAÇÃO DA IgA
	A IgA monomérica é sintetizada por plasmócitos frente a um estímulo específico e se encontra principalmente no plasma. À medida que é necessária, sofre transformação para IgA dimérica, por meio do fenômeno conhecido por dimerização. 
*
*
*
Dimerização da IgA
Dimerização da IgA pelo plasmócito e pela célula epitelial 
Plasmócito
Célula epitelial
IgA sérica e 
Cadeia J
Componente 
secretor 
*
*
*
Mudança de classe das imunoglobulinas 
	A mudança de classe das imunoglobulinas para outros isótopos ocorre somente após o contato de células B com o antígeno. Trata-se de uma tentativa de encontrar a classe ou a subclasse de imunoglobulina que apresente as atividades biológicas necessárias para defesa contra aquele antígeno.
*
*
*
Local de mudança de classe da imunoglobulina 
Mudança de classe e subclasse das imunoglobulinas 
VL-VH
CL-CH1
CH2-CH2
CH3-CH3
CH4-CH4
CL-CH1
VL-VH
Há mudança na região constante 
Permanece a região variável 
*
*
*
Antígenos 
Conceito e nomenclatura dos antígenos
Conceito
• Antígenos são substâncias capazes de provocar uma resposta imunológica
Denominações
• Antígenos ou imunógenos ou antígenos completos
• Haptenos ou antígenos incompletos
• Carreadores
• Adjuvantes: aumentam o poder antigênico (hidróxido de alumínio)
*
*
*
Classificação dos antígenos 
Origem:
 * Exógeno
 * Endógeno
Espécie:
 * Xenoantígeno (espécie )
 * Aloantígeno (membro )
 * Auto-antígeno
Natureza:
 * Complexos químicos
 * Proteínas (maioria imunógenos)
 * Polissacarídios
 * Lipídios (quase nunca são imunógenos)
Classificação dos antígenos quanto à origem, à espécie e à natureza
*
*
*
ESTRUTURA DOS ANTÍGENOS
Peso molecular dos antígenos
* Acima de 100.000d: são ótimos AGs
(exceção: cálculos renais)
* Acima de 10.000d: quase sempre funcionam como AGs
* Acima de 4.000d: quase nunca funcionam como AGs
Conformação antigênica
* Desnaturação
* Altas cargas elétricas
*
*
*
Epítopo ou epítope ou determinante antigênico
* Epítopo é a parte ativa da molécula
Geralmente são grupos de aminoácidos
Antígenos lineares: geralmente nas extremidades
epítopos
Conceito de epítopo
*
*
*
Vias de administração
* Epitelial
* Subcutânea
* Intradérmica
*Endovenosa
* Intraperitoneal
Linfonodos
Baço
*
*
*
TOLERÂNCIA DEPENDENTE DA DOSE
	Altas ou baixas doses repetitivas de antígeno levam a uma ausência de resposta imunológica ou a uma tolerância periférica da resposta imunológica.
	A tolerância – que quase sempre é mecanismo adaptativo – torna-se comprometedora quando há necessidade de uma defesa imune, como é o caso de altas concentrações de antígenos atingirem um organismo. 
*
*
*
Tolerância dependente da dose
Indução de tolerância na dependência da dose
*Altas doses de AG
* Doses repetitivas de AG
Ausência da resposta 
imune
*
*
*
Interação Antigênica 
E Resposta Adaptativa 
LOCAIS DA INTERAÇÃO ANTIGÊNICA
	Os antígenos do sangue encontram-se com os linfócitos no baço; para os antígenos dos sistemas digestivo, respiratório e geniturinário, o encontro ocorre nos tecidos linfóides associados à mucosas, como as placas de Peyer do digestivo ou os linfócitos subepiteliais; os antígenos em diferentes tecidos dirigem-se aos linfonodos, onde são combatidos por linfócitos; o encontro entre os antígenos da circulação, do peritônio e os linfócitos ocorre no baço.
*
*
*
Interação antigênica e resposta adaptativa
Epítopo do antígeno
É reconhecido por:
Anticorpos
Linfócitos T
Interação entre epítopo antigênico e resposta adaptativa.
*
*
*
Imunoglobulina
Fab
Fc
Porção constante
Porção variável
Determinante de complementaridade
Atividade biológica
Especificidade
O determinante de complementaridade situa-se na porção variável e dá a especificidade da imunoglobulina.
*
*
*
	Na resposta adaptativa celular, mediada por linfócitos T, a união acontece entre epítopo e receptor de célula T (TCR), específico para o antígeno que determinou a sua formação. 
Imunoglobulina
Linfócitos T
TCR
Especificidade 
O receptor de célula T situa-se na superfície de linfócitos T e é responsável pela especificidade da imunoglobulina.
*
*
*
Resposta humoral
Há união entre epítopo
e
Determinante de complementaridade
Resposta celular
Há união entre epítopo
e
TCR
	Assim, a união entre o epítopo antigênico e a resposta adaptativa humoral ocorre por meio do determinante de complementaridade, enquanto na celular ocorre plo TCR. 
Interação entre epítopo antigênico e resposta adaptativa humoral e celular. 
*
*
*
Há união entre epítopo
e
Determinante de complementaridade
Há união entre epítopo e
TCR
A interação antigênica depende
do componente genético do indivíduo
O componente genético do indivíduo predetermina a união ao epítopo a ser combatido. 
*
*
*
VALÊNCIA DAS IMUNOGLOBULINAS
	As imunoglobulinas monoméricas, como IgG, IgD, IgM de superfície celular e a maioria IgA sérica, apresentam dois fragmentos de união antigênica, sendo, assim, bivalentes. 
*
*
*
Anticorpos bivalente
Monômeros são anticorpos bivalentes
Fc
Fab
AG
AG
 IgG
IgA
IgD
IgM de superfície
*
*
*
A IgM sérica teoricamente é um anticorpo decavalente.
*
*
*
CARACTERÍSTICAS DA UNIÃO ANTÍGENO-ANTICORPO
	Trata-se de uma união reversível, não-covalente, sem características chave-fechadura, ou seja, não há apenas um anticorpo para cada antígeno, inexistindo fusão entre ambos.
Características da união AG-AC
* Não é chave-fechadura
* Não há fusão AG-AC
* É reação reversível
Principais características da união antígeno-anticorpo
*
*
*
Forças atrativas da união AG-AC
1) Forças hidrofóbicas
 mais da metade da força total
2) Forças eletrostáticas
 união entre grupos ionizados com cargas elétricas opostas
3) Forças hidrogeniônicas
 pontes de hidrogênio entre átomos
4) Forças de van de Waals
 interação entre nuvens de elétrons
Forças atrativas da união antígeno-anticorpo
*
*
*
Afinidade
É a força total resultante da união entre epítopo e determinante de complementaridade
Alta afinidade
Baixa afinidade
Avidez 
É a soma das diversas afinidades (quando existem vários epítopos)
Conceitos de afinidade e de avidez 
*
*
*
DIVERSIDADE DE TCR
	Nos receptores de células T, a especificidade encontra-se principalmente nas diferenças seqüenciais de aminoácidos da porção variável das cadeias glicopolipeptídicas  e  ou  e .
DIVERSIDADE DE ANTICORPOS
	A diversidade de anticorpos é determinado pela parte hipervariável da imunoglobulina de superfície (IgM de membrana). Essa região hipervariável está contida no determinante de complementaridade da porção variável – Fab.
*
*
*
PODER ANTIGÊNICO
Poder antigênico ou capacidade antigênica
É o nível de resposta imune determinada pelo antígeno 
Conceito de poder antigênico 
*
*
*
Conceito de rede idiotípica antiidiotípica
Rede idiotípica antiidiotípica
O idiotipo formado é uma substância nova para o organismo 
O sistema imunológico reconhece o novo idiotipo como substância estranha 
AG
Linfócitos B
1º AC
Idiotipo
2º AC
3º AC
antiidiotipo
antiantiidiotipo
3º AC = 1º AC
(rede fechada)
*
*
*
Alterações da rede idiotípica
* Reações de hipersensibilidade (alergias)
* Doenças auto-imunes
Conseqüências de alterações na rede idiotípica antiidiotípica
*
*
*
Moléculas de Adesão
Moléculas de adesão do sistema imunológico
Moléculas de adesão do sistema imune são moléculas de superfície que promovem a união entre diferentes células, facilitando ou permitindo a resposta imunológica.
São importantes na defesa do organismo 
Conceito de moléculas de adesão 
*
*
*
RECEPTORES PARA MOLÉCULAS DE ADESÃO
	Existem receptores para moléculas de adesão em células do sistema imunológico e em outros sistemas, cujos receptores não diferem daqueles do sistema imune, entretanto são quase sempre específicos para cada tipo de molécula de adesão.
	Os receptores são chamados de co-receptores ou ligantes. 
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*
*
Receptores para moléculas de adesão
Existem em células do sistema imunológico e em células de outros sistemas
Moléculas de adesão
Ligante
Receptor
Resposta imunológica
Ligantes e receptores são moléculas de adesão
Conceito de receptores para moléculas de adesão
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*
*
APARECIMENTO DAS MOLÉCULAS DE ADESÃO 
	Em condições habituais, as células imunológicas estão afastadas, situação em que são referidas como células em repouso. Essas células em repouso encontram-se circulando pelo sangue, pela linfa ou localizam-se nos órgãos e nos tecidos.
*
*
*
Células em repouso 
Baixa expressão das moléculas de adesão
Cargas negativas nas membranas celulares 
Diminui a aproximação entre as células
Células habitualmente afastadas
Características das células em repouso 
*
*
*
Modificações apresentadas pelas células na presença de antígenos 
Presença de antígeno 
Aumenta a expressão das moléculas de adesão na superfície celular
Torna determinadas membranas celulares com carga elétrica positiva
Aproximação de diferentes células permitindo a interação entre as células
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*
CLASSIFICAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE ADESÃO
Classificação das moléculas de adesão
A) Superfamília das imunoglobulinas
B) Superfamília das integrinas
C) Família das selectinas
Superfamília das imunoglobulinas
	São moléculas de adesão com estrutura á das imunoglobulinas, geralmente apresentando porções variáveis e constantes, como nas imunoglobulinas.
*
*
*
TCR ou receptor de célula T
	O receptor de célula T localiza-se na superfície de linfócitos timo-dependentes (células T),
dando especificidade ao linfócito. Seus receptores são moléculas de superfície codificadas por genes MHC (complexo principal de histocompatiibilidade). O resultado da união é o início da ativação de células T. 
*
*
*
A. Superfamília das imunoglobulinas
1º) TCR = Receptor de célula T
Células Timo-
Dependentes
AG
+
Moléculas MHC
Células T ativadas
Receptor de célula T presente em linfócitos T ativados por antígeno frente a MHC.
*
*
*
	O TCR é constituído por duas cadeias glicopolipeptídicas  e , com uma pequena parte intracitoplasmática e transmembrânica, sendo a maior parte extracitoplasmática. Apresenta uma porção carboxil terminal constante e uma amino terminal variável, com região hipervariável, responsável pela diversidade dos linfócitos T. 
CD3
	O CD3 é uma molécula de adesão formada pelo conjunto de cadeias polipeptídicas  e  ou  e .
	Não há ativação de linfócitos T na ausência de CD3 ou de TCR.
*
*
*
Estrutura do TCR
V J
 D
J	 J


Porção variável 
(região hipervariável)
Porção constante
Linfócito T
Especificidade e diversidade linfocitária
Estrutura e função do receptor de célula T. 
*
*
*
2º) CD3
 Local: junto ao TCR
 Faz parte do complexo TCR
Função: maturação e ativação T
Localização e função da moléculas de adesão CD3.
*
*
*
	CD4 e CD8
		O grupamento de diferenciação CD4 (cluster of differentiation) está presente na superfície de linfócitos T auxiliares ou nas células CD4 positivas.
*
*
*
3º) CD4 e CD8
CD4 –Co-receptor: MHC classe II
CD8 – Co-receptor: MHC classe I
Formação de células CD4 + CD8 +
Timo: linfócitos T com média afinidade por MHC
Classe II e Classe I persistem como células CD4+ e CD8 + (seleção clonal positiva)
Função de CD4+:
ativação de linfócitos T auxiliares
Função de CD8+:
ativação de linfócitos T citotóxicos
Função das moléculas de adesão CD4 e CD8 na formação de linfócitos CD4+ e CD8+ e na ativação destas células.
*
*
*
4º) MHC
Características do complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
MHC: Complexo principal de histocompatibilidade
	HLA: Antígenos leucocitários humanos
		
		É o MHC do ser humano
		É codificado pelo cromossomo 6.
		Classes: HLA classe I e HLA classe II
		Função: ativação de linfócitos T
MHC classe I e classe II
		Antígenos leucocitários humanos ou HLA são o complexo principal de histocompatibilidade do ser humano, codificado por genes do cromossomo 6.
*
*
*
	O complexo maior de histocompatibilidade é formado por duas cadeias glicopolipeptídicas  e , com porções V, D e J, que são imagens especulares das porções V, D e J do TCR, acoplando-se perfeitamente a estas. As células apresentadoras, como monócitos, macrófagos e linfócitos B, são ticas em MHC. 
CD19
	O CD19 está presente na superfície celular de linfócitos B e, em conjunto com IgM de superfície, constitui o receptor de células B (BCR), fazendo parte da maturação e da ativação de B. 
*
*
*
5º) CD19
Localização e função da molécula de adesão CD19
	Local: junto à IgM de superfície
		Faz parte do complexo BCR
	
 	Função: maturação e ativação B
B
maturo
BCR (IgM de superfície + CD19)
*
*
*
CD2 ou LFA-2 e LFA-3
	O antígeno 2 associado à função linfocítica ou leucocítica ou CD2 ou LFA-2 está presente em linfócitos T maturos, tendo como receptor o LFA-3 de células apresentadoras e função na ativação de linfócitos T. 
*
*
*
6º) LFA-2 e LFA-3
Localização e função das moléculas de adesão antígenos 2 e 3 associados à função linfocítica ou leucocitária (LFA-2 e LFA-3)
LFA-2= CD2 (AG2 associado à função linfocítica)
 Local: superfície do linfócito T
		Receptor: LFA-3
Função: faz parte da ativação do linfócito T
LFA-3 (AG3 associado à função linfocítica)
 Local: superfície da célula apresentadora
		Receptor: LFA-2
Função: faz parte da ativação do linfócito T
*
*
*
ICAM-1 e ICAM-2
	As moléculas de adesão intercelular 1 e 2 estão presentes, respectivamente, em leucócitos e em células endoteliais vasculares.
VCAM
	A molécula de adesão da célula vascular ou VCAM, quando presente em células endoteliais vasculares, tem como receptores as integrinas VLA-1, VLA-2 e VLA-4 e promove a migração transendotelial final de leucócitos, completando a saída dessas células da circulação sangüínea. 
*
*
*
7º) ICAM-1 e ICAM-2
Localização e função das moléculas de adesão intercelular 1 e 2 (ICAM-1 e ICAM-2)
Moléculas de adesão intercelular 1 e 2
Função: união entre células
Local: ICAM-1 em leucócitos
 ICAM-2 em células endoteliais
Receptores: LFA-1
*
*
*
8º) VCAM
Localização e função das moléculas de adesão da célula vascular (VCAM)
VCAM = Molécula de adesão da célula vascular
Local: Célula endotelial
Receptores: em leucócitos (receptores para VCAM)
Função: completam a saída de leucócitos para o interstício
*
*
*
Superfamília das integrinas
LFA-1
	A molécula de adesão LFA-1, conhecida como antígeno 1 associado à função linfocítica ou leucocítica, parece ter como denominação mais apropriada “antígeno 1 associado à função leucocítica”, pois pode estar presente em linfócitos e neutrófilos. É uma 2 integrina formada por subunidades CD11 e CD18.
*
*
*
B) Superfamília das Integrinas
Localização e função da molécula de adesão antígeno 1 associado à função linfocítica ou leucocitária (LFA-1) 
LFA-1 = AG1 associado à função linfocítica ou leucocitária (é uma 2 integrina formada por subunidades CD11 e CD18) 
Local: superfície do leucócito 
Receptor: ICAM-1 da célula endotelial (superfamília das Igs)
Função: união do leucócito ao endotélio 
Estrutura: são dímeros
1º) LFA-1
*
*
*
VLA-1, VLA-2, VLA-3, VLA-4, VLA-5 e VLA-6
	VLA-1, 2, 3, 4, 5 e 6 ou antígenos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 associados à ativação muito tardia (very late activation), ou 1, 2, 3, 4, 5, 6 integrinas, associam-se com CD29 e são encontrados na superfície de leucócitos. 
*
*
*
Localização e função da molécula de adesão antígeno 1, 2, 3, 4, 5 e 6 associados à função muito tardia (VLA1, 2, 3, 4, 5, e 6).
VLA = antígeno 1, 2, 3, 4, 5, e 6 associados à ativação muito tardia
Local: superfície do leucócito 
Receptor: VCAM da célula endotelial (superfamília das Igs)
Função: união do leucócito ao endotélio 
2º) VLA-1, VLA-2, VLA-3, VLA-4, VLA-5, e VLA-6
*
*
*
CR1, CR2, CR3 e CR4
	São glicoproteínas receptoras para componentes do sistema complemento. 
	CR1 ou CD35 é encontrado principalmente em leucócitos e eritrócitos. Quando se une aos componentes C3b e C4b do complemento, promove a opsonização de bactérias, a regulação do complemento e a eliminação de imunocomplexos pequenos. 
*
*
*
CR1, CR2, CR3, CR4 
Local: em leucócitos, eritrócitos
Maioria é receptora para componentes C3 do complemento 
3º Receptores do complemento 
Localização e função das moléculas de adesão receptoras do complemento (CR1, CR2, CR3 e CR4).
*
*
*
Família das selectinas
	As selectinas são estruturas monoméricas que contêm aminoácidos terminais formando o domínio amino terminal, o qual apresenta propriedades semelhantes às das lectinas, que deram origem ao nome selectinas.
	A principal função das selectinas é a saída de leucócitos e de plaquetas do vaso sanguíneo para o interstício, regulando o número dessas células na circulação.
*
*
*
C) Família das selctinas
Localização e função das moléculas de adesão da família das lectinas
Tipos				Local
P – Selectina		Principalmente em plaquetas
E – Selectina		Principalmente em endotélio
L – Selectina		Principalmente em leucócitos
			 
			 Receptor na célula endotelial da 
 vênula pós-capilar
			 Receptor da Lewis
	Função: saída de plaquetas e leucócitos da circulação
*
*
*
FUNÇÕES GERAIS DAS MOLÉCULAS
DE ADESÃO
	Entre as funções gerais das moléculas de adesão destacam-se a migração transendotelial, a apresentação antigênica e a seleção clonal, temas que serão detalhados nos próximos capítulos. 
*
*
*
Migração Transendotelial
CONCEITO
	A migração transendotelial é o fenômeno pelo qual os leucócitos deixam a circulação sangüínea atravessando a parede dos vasos entre as células endoteliais. A migração transendotelial é induzida pela presença de antígenos, pela expressão de moléculas de adesão e por citocinas.
	Na migração transendotelial são importantes também as quimiocinas, que formam um conjunto de pequenas moléculas com atividade migratória intravascular para as células imunologicamente competentes.
*
*
*
MIGRAÇÃO TRANSENDOTELIAL DE LINFÓCITOS
	Linfócitos maduros circulam constantemente pelo organismo, o que é um dado positivo para a defesa imunológica, pois sempre haverá células linfocíticas próximas ao local onde o organismo necessitar de defesa. Estima-se que, em cada hora, 1 a 2% dos linfócitos recirculem por todo o organismo, permitindo que uma grande quantidade de linfócitos antígeno-específicos entre em contato com o antígeno. 
*
*
*
Início da saída de linfócitos da circulação sangüínea para o local onde se encontram patógenos.
*
*
*
Continuidade do processo de saída de linfócitos da circulação sangüínea para o local onde se encontram patógenos.
*
*
*
Final do processo de saída de linfócitos da circulação sangüínea para o local onde se encontram patógenos.
*
*
*
Saída de linfócitos da circulação sangüínea para o local onde se encontram patógenos.
*
*
*
	Até há pouco tempo acreditava-se que essa passagem do linfócito ocorresse por diapedese, pois a microscopia óptica comum podem ser vistos “estrangulamentos” na célula linfocítica semelhantes a pseudópodes. Entretanto, estudos posteriores mostraram que não há ativação de miofibrilas necessárias para a formação desses pseudópodes. É observado um intumescimento das células endoteliais à medida que expressam moléculas de adesão. Esse intumenscimento propiciaria o rolamento e a posterior passagem do linfócito por entre duas células endoteliais. 
*
*
*
Célula endotelial
Célula endotelial
Linfócito
Migração transendotelial do linfócitos 
Saída dos leucócitos do vaso sangüíneo para o interstício
*
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Início da saída de neutrófilos da circulação sangüínea para o local onde se encontram patógenos.
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Migração transendotelial de neutrófilos
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Apresentação Antigênica
CONCEITO
	Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares são células MHC restritas, as quais necessitam de interação com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) para que se tornem ativadas.
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Apresentação antigênica
Células MHC restritas: linfócitos T citotóxicos e T auxiliares
Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares NÃO reconhecem antígenos livres
Necessitam de células apresentadoras para serem ativados (APC)
Necessitam de células contendo MHC
Linfócitos T citotóxicos e T auxiliares são “células MHC restritas”
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Ativação de linfócitos
Linfócito
T citotóxico
Linfócito
T auxiliar
APC
Ag 
MHC
Classe I 
APC
Ag 
MHC
Classe II 
Ativação de linfócitos T citotóxicos e T auxiliares
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	O MHC da célula apresentadora une-se aos linfócitos T citotóxico e T auxiliar por meio do receptor de célula T (TCR). 
União entre complexo principal de histocompatibilidade e receptor de célula T, pelas regiões V, D e J. 
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Síntese e encaminhamento de MHC I para a superfície celular.
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Primeiro sinal para ativação de linfócitos T citotóxicos 
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Ação da tirosina quinase ZAP-70
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Resultado do primeiro sinal de ativação de linfócitos 
1º Sinal de ativação
Após união entre as moléculas de adesão e união de fosfotirosinas há: 
Influxo de cálcio para o linfócito e liberação dos estoques de cálcio intracelular
Formação de inositol e diacilglierol
Ativação enzimática 
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Linfócitos T citotóxicos necessitam de um segundo sinal para ativação
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Síntese e encaminhamento de MHC II para a superfície celular
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ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B
	Linfócitos bursa-equivalentes podem ser ativados por T auxiliares ou diretamente por antígenos, por intermédio de receptor de células B (BCR), constituído por IgM de superfície e CD19.
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Ativação de linfócitos T auxiliares
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Ativação de linfócitos bursa-equivalentes
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ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T MEMÓRIA
	Linfócitos T memória não são MHC restritos, podendo ser ativados diretamente pela presença antigênica. A sobrevivência de células memória depende de citocinas. 
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Seleção Clonal
CONCEITO
	Um clone celular é um conjunto de células com as mesmas características morfológicas, físico-químicas e biológicas oriundas de uma única célula e que dá origem a células idênticas.
	O entendimento da seleção clonal positiva ou negativa implica o conhecimento do complexo principal de histocompatibilidade. 
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Conceito de antígenos leucocitários humanos:
HLA é um conjunto de genes que codificam a síntese de glicoproteínas da superfície celular, as quais permitem que o sistema imunológico reconheça o “próprio” e o “não-próprio” do organismo.
Os genes que codificam são denominados genes de histocompatibilidade e as glicoproteínas codificadas, antígenos de histocompatibilidade.
Conceito de antígeno leucocitário humano (HLA)
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Complexo principal de histocompatibilidade
CHP ou MHC
HLA
Genes de histocompatibilidade
Antígenos de histocompatibilidade
Ag classe I
Ag classe II
 
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Genes e antígenos HLA
DP DQ DR
Braço curto do cromossomo 6:
C2 C4 FB
B C A 
Classe I: células nucleadas (todo o organismo)
Classe II: linfócitos, monócitos/macrófagos e células endoteliais
Classe II
Classe III
Classe I
Localização dos genes e antígenos de histocompatibilidade 
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Estrutura e alelos dos genes e antígenos de histocompatibilidade 
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Genes e resultantes da codificação de antígeno leucocitário humano classe III (HLA III). 
C2 C4 FB citocinas
HLA classe III
Componentes do complemento Citocinas
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Mecanismos relacionados ao HLA
1) Maturação inicial de células imunológicas:
Os linfócitos tornam-se T citotóxicos quando têm TCR com média afinidade ao HLA I próprio
Os linfócitos tornam-se T auxiliares quando têm TCR com média afinidade ao HLA II próprio
Conseqüência: o organismo reconhece o “próprio” e o “não-próprio”
Maturação de células imunológicas por antígenos leucocitários humanos. 
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Mecanismos relacionados ao HLA
2) Rejeição a transplantes:
“Principal barreira aos transplantes entre indivíduos da mesma espécie”
3) Associação a certas doenças, principalmente doenças auto-imunes
Rejeição a transplantes e doenças associadas a antígeno leucocitário humano
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Mecanismos relacionados ao HLA
4) Ativam células imunológicas:
Ativação de células relacionada a antígeno leucocitário humano
Linfócitos T citotóxicos
Linfócitos T auxiliares
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SELEÇÃO CLONAL NEGATIVA POR IMATURIDADE
	A seleção clonal negativa ocorre nos órgãos linfóides centrais por imaturidade de linfócitos T e B. 
SELEÇÃO CLONAL NEGATIVA POR MHC
	Após a seleção clonal por imaturidade, restam substâncias próprias do organismo que ainda não foram reconhecidas por linfócitos imaturos, para as quais há a seleção clonal negativa por MHC.
	Na vida intra-uterina, os peptídeos endógenos com alta afinidade por MHC unem-se ao complexo principal de histocompatibilidade de células apresentadoras, as quais irão apresentar esses peptídios a línfócitos T maturos. Ao ocorrer a ligação com complexo TCR específico, ocorre lise dos peptídeos endógenos restantes, completando o reconhecimento do
próprio pelo sistema imunológico.
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Seleção clonal negativa por imaturidade nos órgãos centrais.
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Seleção clonal negativa por MHC nos órgãos centrais 
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SELEÇÃO CLONAL NEGATIVA PERIFÉRICA
	A seleção clonal negativa periférica é aquela determinada por pequenas doses reptidas de antígeno. O sistema imunológico deixa de reconhecer o antígeno como substância estranha, não promovendo mais uma resposta imune.
SELEÇÃO CLONAL POSITIVA
	A seleção clonal positiva dá-se nos órgãos linfóides periféricos, sendo realizada por meio da proliferação dos clones celulares que restaram após o início da vida. São os clones contra “substâncias não-próprias”
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Seleção clonal positiva nos órgãos periféricos
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Citocinas
CONCEITO
	Citocinas são peptídeos estimulados antigenicamente que atuam na própria célula produtora. (ação autócrina), em células próximas (ação parácrina) ou em células distantes (ação endócrina).
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Conceito de citocinas
Citocinas 
Conceito
	São peptídeos produzidos por células estimuladas 
antigenicamente.
	Atuam na própria célula produtora, em células 
Próximas ou em células distantes.
Ação autócrina
Ação parácrina
Ação endócrina 
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Origem 
Monocinas
Linfocinas
 Outras células
Citocinas
	As citocinas habitualmente não são encontradas no plasma em condições estéreis ou na ausência de reações de hipersensibilidade. Sua produção em geral ocorre após a estimulação antigênica.
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Função das citocinas
Atuam como mediadoras da comunicação
Intercelular, regulando a resposta imune
Maturação de células
 Proliferação de células
Diferenciação de células
Ativação ou inibição da resposta imune
Função das citocinas
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Características das citocinas
São polipeptídeios
 Atuam em concentrações muito baixas: 10-10 a 10-12 mol/L
 Ação rápida e autolimitada
 Necessitam de receptores
 Apresentam tropismo por várias células (pleiotropismo)
 Uma citocina apresenta diferentes efeitos 
 Diferentes citocinas podem apresentar o mesmo efeito
Características das citocinas
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Enzimas
Quinase
(JAK ou RAS)
Mecanismo de ação das citocinas
Propiciam eventos moleculares que transmitem sinais para o interior das células, resultando em respostas celulares específicos 
IL
União de
Enzimas
quinases
IL
Mecanismo de ação das citocinas por meio das quinases
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Mecanismo de ação das citocinas por dímeros ativados 
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Mecanismo de ação das citocinas por genes reguladores 
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ATIVIDADES BIOLÓGICAS DAS CITOCINAS
	Quanto às atividades biológicas, as citocinas pode ser classificadas de forma didática em citocinas pró-inflamatórias, citocinas das doenças alérgicas e fatores estimuladores de crescimento de colônias. Essa classificação, entretanto, não é absoluta, apenas auxiliando a lembrança de suas diversas funções. 
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Atividades biológicas da interleucina 1 em relação às células
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Atividades biológicas da interleucina 1 em relação aos sinais e sintomas.
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Características da interleucina 1
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Características do fator de necrose tumoral
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Origem do interferon-
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Mecanismo de ação do interferon-
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Origem e ação do interferon-
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Interleucina 2
Origem: linfócitos T, principalmente T auxiliar
Estímulos: bactérias e seus produtos
Sinergismo: II-1, IFN- e IL-12
Antagonistas: corticoesteróides
	ciclosporina
Características da interleucina 2
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Interleucina 12, 15, 18, e 20 (IL-12, IL-15, IL-16, IL-18 e IL-20)
	O RNA mensageiro que codifica a IL-12 e a IL-18 pode ser encontrado nas células de Küpffer e em macrófagos ativados. 
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Interleucina 2
* Principal fator de crescimento
de linfócitos T
* Ativa linfócitos B
IgM, IgG, IgA
* Ativa células NK
Atividades biológicas da interleucina 2
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*
T citotóxico
T auxiliar
Imunidade celular
B
Imunidade humoral
IL-2
IL-2
Inter-relação da imunidade celular e humoral por meio da interleucina 2
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IL-15
*Ativação de T e B
IL-16
*Ativação de neutrófilos
* Diferenciação de TH1 ( IgE)
Atividades biológicas das interleucinas 15 e 16
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*
IL-18
*Ativação de T e NK
IL-20
*Ativação de linfócitos, neutrófilos, 
queratinócitos 
Atividades biológicas das interleucinas 18 e 20
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*
Citocinas das doenças alérgicas e das parasitoses 
	Interleucina 4, 5 e 6 (IL-4, IL-5 e IL-6)
Citocinas das doenças 
alérgicas 
e das parasitoses
IL-4
B
IgE
IL-4
B
IgE
IgA
Eosinófilo
Atividades biológicas das interleucinas 4 e 5.
*
*
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Citocinas imunossupressoras
	Interleucina 10, 13 e 19 (IL-10, IL-13 e IL-19)
IL-4
B
IgE
Eosinófilo
Pirógeno endógeno (importante)
 Proteína da fase aguda da inflamação
Supra-renal 
Inibe o crescimento de células neoplásicas (alguns tumores sólidos e leucoses)
Atividades biológicas da interleucina 6
*
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*
Produção de citocinas
(II-1, TNF, IL-8)
IL-10
TH1
Função dos
macrófagos
Atividades biológicas da interleucina 3
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*
IL-13
IL-19
 Ação de IL-1 e TNF
Ação de IL-2
II-10, IL-13 e IL-19 são fatores
 imunossupressores 
( AIDS e hanseníase)
Atividades biológicas das interleucinas 13 e 19.
*
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Citocinas estimuladoras de crescimento de colônias
	Interleucinas 3, 7, 9, 11, 14 e 17 (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11. IL-14, e IL-17)
Interleucina 3
ou
Multifator estimulador de colônias
ou 
Multi-CSF
Fator estimulador de crescimento
de colônias hematopoiéticas
Ação de células progenitoras 
da medula óssea
Atividades biológicas das interleucinas 7 e 9
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*
IL-7
IL-9
 Proliferação de T e B
 Proliferação de Th2
Atividades biológicas das interleucinas 7 e 9
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Fatores estimuladores de crescimento de colônias 
	GM-CSF, G-CDF, M-CSF e TGF-
TGF - 
Fator de crescimento de células Th2
Fator de crescimento de Fibroblastos
Diminui citocinas inflamatórias
Atividades biológicas do fator transformador de crescimento de colônias
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QUIMIOCINAS
	As quimiocinas são proteínas formadas por uma pequena quantidade de aminoácidos, cuja maioria é sintetizada por monócitos e macrófagos, também denominadas citocinas quimioatraentes.
	Constituem um grupo de moléculas que promove de forma parácrina ou endócrina a atividade quimiotática de diferentes células, direcionando o deslocamento destas para o local do processo infeccioso. 
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Quimiocinas ou quimioatraentes
Quimiocinese e quimiotaxia 
principalmente 
para neutrófilos, 
monócitos e eosinófilos
Atividades biológicas das quimiocinas
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Interleucina 8 (IL-8)
II-8
Fator quimiotático para neutrófilos
Fator quimiotático para monócitos
Fator quimiotático para eosinófilos
Atividades biológicas da interleucina 8
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RANTES
	Rantes é sintetizado principalmente por linfócitos T e, em menor escala, por plaquetas e células endoteliais, constituindo-se em um fator quimiotático para várias células: monócitos, linfócitos T, células NK e basófilos, e com atuação, ainda, na ativação de células T e degranulando mastócitos e basófilos, daí sua importância nas atopias. 
Rantes
Fator quimiotático para monócitos,
Linfócitos T, células NHK, eosinófilos
Eotaxina
Fator quimiotático para eosinófilos
Atividades biológicas do RANTES e da eotaxina
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EOTAXINA
	A eotaxina é produzida em maiores quantidades pelas células endoteliais, mas tam´´em por monócitos e linfócitos T. Constitui-se em um fator quimiotático para eosinófilos, sendo também importante nas atopias.
Proteínas inflamatórias dos macrófagos (MIP-1 e MIP-1)
 	A MIP-1 e a MIP-1 são sintetizadas sobretudo por monócitos e macrófagos. São quimiotáticas para monócitos, linfócitos T citotóxicos, células NK, atraindo tais células e aumentando a defesa antiviral e antitumoral, principalmente. 
Proteína
quimiotática dos macrófagos (MCP-1)
	A MCP-1 é secretada por monócitos, macrófagos, fibroblastos e queratinócitos. Aumenta a quimiotaxia de monócitos, linfócitos T citotóxicos e células NK. 