Ansiolíticos_Aula 1_2_2011

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TRANSTORNOS DE ANSIEDADE,
ANSIOLÍTICOS
AULA1
ANSIEDADE
Anshein 
 Estrangular, sufocar, oprimir
Perspectiva biológica – valor 
adaptativo dos processos 
comportamentais e psicológicos
A ansiedade e o medo têm suas 
raízes nas reações de defesa dos 
animais
Fuga, luta, movimentos, posturas e 
vocalizações
MEDO X ANSIEDADE
Medo 
 Provocado por um estímulo ou 
situação bem definidos. Ameaça ao 
bem estar, integridade física ou a 
própria sobrevivência
Ansiedade
 Fonte de perigo incerta ou 
desconhecida
MEDO X ANSIEDADE
O medo e a ansiedade têm valor 
adaptativo, na medida em que levam 
o indivíduo a evitar dano físico ao 
organismo ou prejuízos psicológicos.
Ansiedade patológica é um medo de 
intensidade desproporcional não 
associada a um risco genuíno.
O limite entre a ansiedade normal e 
patológica é difícil de estabelecer
Certo grau de ansiedade é necessário para o bom desempenho em 
tarefas cognitivas
Sintomas cognitivos
Apreensão
Antecipação de infortúnios 
Sintomas somáticos
Suor, boca seca, respiração curta, pulso 
rápido, aumento da pressão sanguínea, 
sensações de tensão muscular, 
hiperventilação, palpitações cardíacas, dores 
de cabeça e sofrimento intestinal. 
Sintomas motores
Impaciência, inquietação, atividade motora 
sem objetivo como movimentos rápidos com 
os pés e respostas de susto exagerados
CLASSIFICAÇÃO DOS 
TRANSTORNOS DE 
ANSIEDADE
Tratamento dos transtornos de Ansiedade
Transtorno do Pânico sem agorafobia Tricíclicos, ISRS, BZDs potentes e em 
altas doses, IMAOs, Psicoterapia 
cognitiva
Transtorno de Pânico com agorafobia Idem + terapia comportamental 
(exposição)
Transtorno de ansiedade generalizada BZDs, SSRI, Buspirona, Tricíclicos, 
IMAOs, psicoterapia cognitiva
Fobia simples Exposição
Fobia social IMAOs
Ansiedade de desempenho Terapia comportamental, β-
bloqueadores
Transtorno obsessivo-compulsivo ISRS, terapia comportamental 
(exposição + prevenção de resposta)
Transtorno de estresse agudo BZDs (?)
Transtorno de estresse pós-traumático Antidepressivos tricíclicos (?)
SUBSTRATO NEURAL DA 
ANSIEDADE
• As alterações psicofisiológicas que compõem a 
ansiedade são semelhantes às do medo, 
podendo-se admitir a identidade básica dos 
mecanismos neurais que integram ambos os 
estados emocionais.
• Na ansiedade patológica:
▫ falha de um mecanismo endógeno 
ansiolítico que é recrutado para cessar um 
estímulo de medo. 
▫ um transmissor potentemente ativo 
exercendo influência sobre o 
comportamento ansioso. 
SUBSTRATO NEURAL DA 
ANSIEDADE
Sistema de defesa.
Sistema de inibição comportamental.
SISTEMA DE DEFESA
SISTEMA DE INIBIÇÃO 
COMPORTAMENTAL
Neurônios 
noradrenérgicos
Neurônios 
serotoninérgicos
ANSIOLÍTICOS
SUBSTRATOS NEURAIS
Tipo de ameaça Potencial Distal Proximal
Estratégia 
Comportamental
Avaliação de risco Congelamento Ameaça/
Luta/ Fuga
Estruturas neurais 
críticas
Amígdala/sistema 
septo-hipocampal
Amígdala/MCPA 
ventral
Amígdala/hipotála
mo/MCPA dorsal
Emoção Ansiedade Medo Raiva/Pânico
É possível que estes dois sistemas atuem de 
modo complementar, regulando diferentes 
tipos de ansiedade
NEUROTRANSMISSORES 
ENVOLVIDOS NA
ANSIEDADE
NORADRENALINA
• estimulação elétrica do locus coeruleus - manifestações 
de medo
• sintomas autonômicos de ansiedade (taquicardia, 
tremor, sudorose)
• administração de agonista 2 (clonidina - autorreceptor) 
-reduz ansiedade ( sintomas autonômicos, mas não os 
subjetivos)
• administração de antagonista 2 (ioimbina) - induz 
ansiedade 
• - bloqueadores (propranolol) sintomas de ansiedade
• hiperatividade de neurônios noradrenérgicos seria 
subjacente a estados de ansiedade??
HIPERATIVIDADE DE NEURÔNIOS 
NORADRENÉRGICOS
EFEITO DE AGONISTAS ALFA-2
Alteração de disparo e
liberação de NA
agonista alfa-2 (clonidina)
HIPERATIVIDADE DE RECEPTORES BETA-
ADRENÉRGICOS
BLOQUEIO DE RECEPTORES BETA-
ADRENÉRGICOS
Projeções serotonérgicas
Projeções noradrenérgicas
SEROTONINA
• vias serotonérgicas centrais associadas com medo e ansiedade 
• lesões cerebrais e drogas (PCPA, metilsergida) que diminuem a 
atividade 5-HT acentuam comportamentos associados à 
ansiedade
• eficácia dos inibidores de recaptura de 5-HT em quadros de 
ansiedade
• 7 famílias de receptores - provavelmente envolvidos em 
ansiedade: 5-TH1A 5-TH2A 5-HT2C 5-HT3
PAPEL DUPLO DA SEROTONINA NA 
ANSIEDADE
Teoria de Deakin e Graeff (1991):
 5-HT facilitaria a ansiedade na amígdala - papel 
ansiogênico
 5-HT inibiria o pânico na matéria cinzenta 
periaqueductal - papel ansiolítico
PÂNICO
estresse crônico
hipocampo
DEPRESSÃO
amígdala
ANSIEDADE
GENERALIZADA
ameaças
5-HT
1A/2C
5-HT
2/1D
MCP
NDR
núcleo mediano da rafe
-+
-
5-HT
1A
Deakin e Graeff, 1996
Outras
Estruturas
Límbicas
Áreas
Septohipocampais
Córtex
Pré-frontal
Locus
ceruleus
NE
Núcleo
Mediano
Rafe
5HT
ativação ANSIEDADE
GABA
 principal mediador 
inibitório
 ~ 30% das sinapses 
do SNC
 projeção ubíqua
2 1
1
1
1 0
1 1
9
8
2 2
2 7
3 0
2 7
2 9
2 6
2 6
2 6
2 7
1
1
1
1
2 4
2 3
1 2
2 5
1 6
1 5
1 31 7
2
3 4
5
5
6
7
1 4
1 8
1 9
2 0 2 8
2 7
PAPEL DO GABA NA ANSIEDADE
 drogas que potencializam o GABA tem ação 
ansiolítica
 inibição da síntese de GABA sensibiliza os 
animais para ação ansiogênica do lactato
 drogas que diminuem a transmissão GABAérgica 
produzem sintomas de ansiedade e podem 
induzir ataques de pânico
Ansiolíticos Ansiogênicos
Substâncias Substâncias
Benzodiazepínicos
Agonistas 5-HT1A
ISRSs
ADT
Opióides
Antipsicóticos
(alguns)
Sistemas 
mediadores
GABA
opióide
Lactato (músculo)
2-Antagonistas
-Carbolinas (ayahuasca)
DBI (IBD)
Endozepinas
CCK (colecistocinina)
Sistemas 
mediadores
noradrenérgico
serotonérgico
Dopaminérgico
CCK (?)
A
n
s
ie
d
a
d
e
ANSIOLÍTICOS
 Ansiolíticos  “o que decompõe a ansiedade”
 A droga ansiolítica mais antiga, e ainda a mais 
utilizada, é o etanol
 O tratamento medicamentoso da ansiedade 
patológica iniciou-se no século XIX com a 
introdução dos sais de Bromo
ANSIOLÍTICOS
 No século XX, foram descobertos os derivados da 
maloniluréia, conhecidos como barbitúricos
 Até o surgimentos dos BZDs, o fenobarbital foi 
largamente empregado no tratamento das 
neuroses
 Na década de 60, houve uma tentativa de se 
substituir o fenobarbital pelo Meprobamato
ANSIOLÍTICOS
 Os psiquiatras são responsáveis por menos de 
20% das prescrições de ansiolíticos no EUA
 Benzodizepínicos
 Buspirona
 Antidepressivos
 Β-bloqueadores
 Antagonistas setoninérgicos
BENZODIAZEPÍNICOS
 Na década de 1950 Randall estudou os efeitos do 
Clordiazepóxido em macacos
 Os animais bravos tornaram-se dóceis sob o efeito da 
droga
 A introdução dos BDZs na clínica na década de 60 
e a descoberta dos receptores BDZs na década de 
70
BZDS
 Os ansiolíticos mais utilizados e o protótipo de 
classe dos ansiolíticos
 Principais indicações 
 Ansiedade
 Insônia
 Anestésico, relaxante muscular e anticonvulsivante
ANSIOLÍTICOS
NOME QUÍMICO NOME COMERCIAL 
ALPRAZOLAM Apraz, Frontal, Tranquinal
BROMAZEPAM Lexotam, Somalium
CLOBAZAM Urbanil
CLONAZEPAM Rivotril
DIAZEPAM
Ansilive, Calmociteno, 
Diazepan, Kiatriun, Noam, 
Somaplus, Valium
MECANISMO DE AÇÃO
Flumazenil
PRINCIPAISSÍTIOS DE AÇÃO DOS 
BDZS NO CÉREBRO
 Amígdala
 Efeito ansiolítico
 Hipocampo 
 Amnésia anterógrada
 Cerebelo
 Incoordenação motora
OUTROS EFEITOS
 Potencialização de depressores do SNC
 Aplicação clínica: pré-anestésico
 Aumento do efeitos indesejáveis do álcool
 Relaxamento muscular 
 Anticonvulsivante
 Tratamento do estado de mal epilético
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS
 Sedação
 Confusão mental
 Amnésia anterógrada
 Coordenação motora prejudicada
 Tolerância e dependência
SUBCLASSES
 Os derivados dos BDZs têm o mesmos efeitos 
farmacológicos. Contudo, diferenças estruturas e 
farmacocinéticas influenciam:
 potência
 início e a duração do efeito terapêutico
 o tipo de efeitos colaterais
 Magnitude dos sinais de retirada
SUBCLASSES
 2-Ceto
 Clordiazepódio
 Diazepam
 Clorazepato
 3-Hidroxi
 Lorazepam
 Temazepam
 Oxazepam
 Triazolo
 Alprazolam
 Triazolam
2-CETO
 2-ceto e seus metabólitos são oxidados pelo fígado 
 processo lento
 Possuem meia vida longa
 Diazepam (meia-vida de 40 horas)
 Desmetildiazepam (metabólito ativo possui meia-vida 
de 60 horas)
3-HIDROXI
 Metabolizados por conjugação direta  processo 
mais rápido que a conjugação e não envolve a 
formação de metabólitos ativos
 Oxazepam (meia-vida 9 horas)
 Lorazepam ( meia-vida 14 horas)
TRIAZOLO
 Oxidados pelo fígado mais possuem metabólitos 
ativos limitados
 Alprazolam (meia-vida 14 horas)
 Triazolam (meia-vida 3 a 4 horas)
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
 Absorção e inícios de ação rápidos (lipossolúveis)
Meia vida
 Vantagens: doses menos freqüentes, fenômenos de 
abstinência menos graves.
 Desvantagens: acúmulo de medicamento, aumento do 
risco de comprometimento psicomotor 
diurno e aumento da sedação diurna.
 Ex: Diazepam
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Meia-vida
▫ Vantagens: ausência de acúmulo de medicamento e 
menos sedação diurna
▫ Desvantagens: doses freqüentes e síndrome de 
abstinência mais precoce e mais grave
▫ Insônia rebote e amnésia anterógrada mais severas
• Ex: Alprazolam
• Alprazolam , Clonazepam(transtorno do pânico)
• Alprazolam, lorazepam  ansiedade associada a 
depressão 
TOLERÂNCIA
 Os efeitos sedativo, atáxico e relaxante muscular 
sofrem tolerância rápida, isto é, diminuem 
progressivamente com o uso continuado dos BZD, 
ao contrário dos efeitos ansiolítico e 
anticonvulsivante, que são mais persistentes
RETIRADA DOS BZD
 Redução na razão de aproximadamente 10% por 
dia.
 Se retirados abruptamente demonstram sinais de 
abstinência.
 Os sintomas incluem: nervosismo, ansiedade, 
palpitações, mãos úmidas, sudorese, náuseas, 
confusão mental e maior sensibilidade a luzes e 
sons. Podendo ocorrer também convulsões mas 
seus casos são raros.