Degradação de proteínas e ciclo da ureia

Prévia do material em texto

DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS (OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS)
Os aas podem contribuir pra energia metabólica, principalmente num momento de jejum prolongado e/ou exercício físico intenso onde tem também degradação de proteínas em aas e estes podem gerar glicose de novo, pela via gliconeogênica. No jejum prolongado, além de gerar glicose, podem contribuir na formação de corpos cetônicos.
Um componente muito importante dos aas é o grupamento amina que é extremamente tóxico. O nitrogênio vai ser excretado através da urina como ureia. >>> o ciclo da ureia que será falado mais a frente é uma estratégia de detoxificação<<<
Em que situações utilizamos aas? 
- síntese e degradação natural de proteínas
- dieta rica em proteínas
- privação alimentar (jejum ou diabetes mellitus)
A principal fonte de aas é a nossa alimentação (carnes principalmente). Existe um equilíbrio entre síntese e degradação de aas, naturalmente as nossas proteínas tem uma meia vida até a sua degradação, e quando degradadas, geram os aas. Parte destes é utilizada para gerar energia – esqueleto carbônico, e parte é excretada na urina em forma de ureia – grupamento amina. 
Os aas ao chegar no fígado – após todo o processo de degradação de ptns no intestino através de uma série de enzimas – perdem o grupamento amina por uma reação de transaminação (transferência de grupamento amina – ocorre no citosol) que é catalisada por aminotransferases. O NH3+ do aa é transferido pro α-cetoglutarato, formando o glutamato e o α-cetoácido (que é o aa sem o grupamento amina). O pyridoxal fosfato é um cofator muito importante pra aminotransferase, pois é ele que ancora o NH3+. O glutamato gerado no fígado pode servir para rotas biossintéticas (novas ptns) ou encaminhado para excreção do grupamento amina no ciclo da ureia. >>>Tudo isso ocorre exclusivamente no fígado, NÃO OCORRE NO TECIDO MUSCULAR, ADIPOSO.<<<<
O glutamato gerado no citosol vai ser encaminhado pra mitocôndria do hepatócito e vai acontecer a desaminação oxidativa oxidação do glutamato gerando novamente α-cetoglutarato. O α-cetoglutarato sofre uma oxidação que envolve NADP+ - NADPH catalisada pela enzima glutamato desidrogenase, tem a formação de uma molécula transitória que ainda apresenta grupamento amina e posteriormente formação de α-cetoglutarato, com liberação de grupamento amônia (NH4) que vai servir para síntese de ptns ou excreção no ciclo da ureia. E o α-cetoglutarato pode ser utilizado no CK ou então incorporado na via gliconeogênica. 
Quando outros tecidos (cérebro, coração, músculo) começam a degradar ptns:
Eles encaminham os aas através de um transportador pra que o grupamento amina chegue ao fígado. O excesso de grupamento amina precisa ser transformado nos tecidos extra-hepáticos e encaminhados então pro fígado pra que entre no ciclo da ureia.
O glutamato recebe o grupamento amina de todos os aas dos tecidos extra-hepáticos, existe a formação de um intermediário (glutamil fosfato), e a segunda etapa é a incorporação de mais um grupamento amina nesse tecidos, formando a L-glutamina. Esta possui uma amina do glutamato e uma adição a mais proveniente da degradação de aas desses tecidos extra-hepáticos). A enzima que catalisa as duas reações é a glutamina sintetase, dependente de ATP na primeira etapa. 
Essa glutamina é encaminhada através da corrente sanguínea para excreção principalmente no fígado mas também no intestino e rim. E dependendo da situação metabólica, a glutamina pode ser novamente utilizada na biossíntese de ptns. Principalmente no estado de jejum prolongado, onde tem maior degradação de ptns também em tecidos extra-hepáticos, o nível de glutamina no sangue aumenta drasticamente, isso significa que a degradação de ptns em tecidos extra-hepáticos está aumentando grandemente para que haja eliminação do grupamento amina. >>>A glutamina é extremamente importante para encaminhamento do grupamento amina e consequente excreção nos tecidos extra-hepáticos<<<
Chegando no fígado, essa glutamina é captada e convertida pela enzima glutaminase a glutamato novamente. Ocorre dentro da mitocôndria do fígado. Esse grupamento amina proveniente dos aas degradados nos tecidos extra-hepáticos é eliminado dentro da mitocôndria hepática e esse grupamento é encaminhado para formação da ureia no ciclo da ureia. 
Pergunta da Bruna: no outro tinha duas opções, ou voltava pra sintetizar mais ptns ou ia pro ciclo da ureia, nesse caso só vai pro ciclo da ureia? Não tem como voltar?
Resposta: Principalmente nessa situação que já tá liberando muito excesso de grupamento amina, ele é encaminhado para produção de ureia. Na verdade o esqueleto carbônico pode servir também para síntese de glicose por ser muito rico energeticamente, então ele pode ser incorporado em alguns intermediários do CK e da via gliconeogênica (dependendo do aa). O aa tem essas duas partes: grupamento amina que é tóxico, tem que ser eliminado; e o esqueleto carbônico que pode ser utilizado como fonte energética no caso de jejum. Em caso de jejum dificilmente esse grupamento amina vai ser utilizado para síntese de ptn pois ele necessita de energia. 
O glutamato uma vez no fígado vai sofrer a transaminação ou vai sofrer a ação da glutamato desidrogenase que vai gerar grupamento amônia (NH4) livre para ser incorporado no ciclo da ureia. 
Ciclo da alanina-glicose 
No exercício físico intenso há degradação proteica, que vai gerar aas e estes precisam eliminar o grupamento amina. O grupamento é encaminhado ao glutamato, sofre uma transaminação pela alanina aminotransferase. O piruvato recebe esse grupamento amina do glutamato e é transformado em alanina e α-cetoglutarato no tecido muscular – a enzima que catalisa é a alanina aminotransferase. Quando vemos degradação de ptns musculares encontramos uma grande concentração de alanina no sangue que é captada pelo fígado, sofre novamente um processo de transaminação (devolve o grupamento amina pro α-cetoglutarato) formando piruvato e glutamato. >>>Existe, então, uma aminotransferase no tecido muscular e outra no tecido hepático para ocorrer essas transferências de grupamento amina<<<
O piruvato gerado vai ser utilizado pela via da gliconeogênese para formação de glicose, esta vai retornar pro tecido muscular e gerar energia pra contração muscular. Entretanto, o grupamento amina da alanina é encaminhado ao α-cetoglutarato, formando glutamato e este é desaminado liberando amônia que vai pro ciclo da ureia. 
RESUMO GERAL
No fígado
No citosol a primeira coisa que acontece é uma transferência do grupamento amina para o α-cetoglutarato formando glutamato e o α-cetoácido correspondente. Essa reação é catalisa por uma aminotransferase que depende do aa, o primeiro nome da enzima corresponde ao aa, por exemplo: alanina aminotransferase.
Na mitocôndria do hepatócito, esse glutamato é encaminhado para matriz mitocondrial e sofre uma oxidação liberando grupamento amônia livre e gerando α-cetoglutarato novamente dentro da mitocôndria. 
No músculo – ciclo alanina-glicose
Tecidos extra-hepáticos
Encaminhamento do excesso do grupamento amina pra glutamina (proveniente do glutamato). A glutamina vai possuir um grupamento amina do glutamato e outro que foi adicionado. A enzima que catalisa é a glutamina sintetase. 
A glutamina através da corrente sanguínea chega ao fígado onde é processada a glutamato novamente. Lá vai sofrer o processo de oxidação na mitocôndria. 
O que antecede o ciclo da ureia: reações de transaminação e oxidação. No musculo o excesso de grupamento amina é encaminhado pra alanina e nos tecidos extra-hepáticos esse excesso é encaminhado pra glutamina que chega no tecido muscular pra gerar glutamato e este sofre oxidação para liberação do grupamento amina pro ciclo da ureia. 
A amônia é extremamente tóxica e a intoxicação pode levar a edema cerebral pois gera um acúmulo de água no cérebro que aumenta a pressão do crânio – retardo mental. 
O acúmulo de grupamento amônia leva ao acúmulo de glutamina, pois ela não teria como ser encaminhadapro fígado. 
O excesso de nitrogênio tem que ser eliminado em todos os animais, na maioria dos vertebrados é eliminado na forma de ureia. 
CICLO DA UREIA
Descrito por Krebs; ocorre exclusivamente no FÍGADO (as enzimas estão presentes no citosol) e é o destino final de toda a amônia presente no organismo. 
Ureia sangue rins urina
Envolve principalmente a formação da amônia que é o precursor da uréia, e essa amônia é principalmente derivada do glutamato através de reações de transaminação de aminoácidos.
Na mitocôndria:
Síntese do carbamoil-fosfato através da enzima carbamoil-fosfato sintetase I através de uma molécula de 2 moléculas de atp e 1 bicarbonato (liberado por exemplo no ciclo de krebs na mitocôndria).
1- incorporação de um primeiro grupamento amina levando a formação de citrulina através da enzima ornitina transcarbamoilase.
A citrulina é uma molécula que carrega o grupamento amina para o citosol para a continuação do ciclo da uréria. 
No citosol:
2- incorporação de um segundo grupamento amina, que é proveniente do aspartato, a molécula de citrulina é realizada através da enzima arginina succinato sintetase gerando argininosuccinato. 
OBS: o aspartato é gerado pela reação de transaminação do glutamato.
3- argininosuccinato é transformada em arginina e fumarato através da enzima arginosuccinase
4 - a arginina produz uréia, para a eliminação do excesso de nitrogênio, e regenera a ornitina através da enzima arginase.
OBS: a uréia vai para os rins, a orinitina vai pra mitocôndria do fígado.
Regulação do ciclo da Uréia:
De acordo com a utilização de aa.
Longo prazo: se houver uma adaptação de uma dieta rica em ptn aumenta a síntese das enzimas do ciclo da uréia para compensar o excesso de amônia gerado. 
se houver uma dieta rica em carboidratos e gorduras, acaba diminuindo a síntese das enzimas do ciclo da uréia. 
Curto prazo: Reação alostérica de uma única enzima que é a enzima que forma o carbamoil-fosfato, que é carbamoil-fosfato sintase. Essa enzima é regulada positivamente pela molécula de N-Acetilglutamato(proveniente da oxiadação do glutamato com acetil-CoA formando n-acetilglutamato pela enzima n-acetilglutamato sintetase).
Quando se tem um excesso de glutamato, acetil-CoA e arginina, ocorro uma ativação da via favorecendo a formação de carbamoil-fosfato e essa molécula é o 1º passo do ciclo da uréia. 
Destino dos aa:
cetogênicos: são metabolizados para a formação de corpos cetônicos.
glicogênicos: o esqueleto carbônico é utilizado para a formação de glicose. 
OBS:. Trionina e triptofano: dependendo da situação metabólica são glicogênicos ou cetogênicos.
Existem aa que formam intermediários diretamente para o ciclo de krebs por ex o glutamato, que gera a-cetoglutarato
Bicicleta de krebs:
É a conexão entro o ciclo da uréia e o ciclo de krebs através do compartilhamento do intermediário entre as duas vias. 
argininosuccinado pode gerar fumarato, gerando malato logo uma molécula de NADH, regenerando o oxalacetato.
Gera uma redução do custo energético para a produção de uréia. 
Doença causada por problema na síntese de aa:
Fenilcetonúria: indivíduos que possuem deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase não são capazes degradar fenilalanina em tirosina, podendo levar a retardo mental.
Como rota alternativa. 
OBS:. doença identificada do teste do pezinho