Fisiologia Reprodutiva

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Fisiologia Reprodutiva 
 
Paula Dumas Figueiredo – Turma XXI 
 
 
 
 
 O processo reprodutivo feminino envolve o sistema nervoso central (sobretudo o 
hipotálamo), a glândula pituitária (hipófise), o ovário e o útero (endométrio). Todos 
devem funcionar de maneira apropriada a fim de que a reprodução ocorra 
normalmente. 
 O hormônio liberador de gonadotrofina hipotâmico (GnRH) regula, de maneira 
simultânea, tanto o hormônio luteinizante (LH) quanto o hormônio folículo 
estimulante (FSH) na hipófise ao ser secretado de modo pulsátil. A frequência do pulso 
determina a quantidade relativa de secreção de LH e FSH. 
 O ciclo menstrual caracteriza-se por uma série de eventos que ocorrem em diversos 
níveis do eixo “hipotálamo-hipófise-ovário”. O hormônio liberador das gonadotrofinas 
(GnRH) é liberado em pulsos e atuará sobre as células hipofisárias, resultando na 
liberação das gonadotrofinas, e estas, por sua vez, serão responsáveis pelo 
recrutamento, desenvolvimento dos folículos ovarianos e ovulação. Os hormônios 
esteroides produzidos pelos ovários durante a folicugênese ou por conversão 
periférica atuarão por meio de uma ação de feedback positivo ou negativo sobre o 
hipotálamo e a hipófise, determinando a regulação deste processo. 
 Na grande maioria das mulheres, o ciclo menstrual tem uma duração de 25 a 30 dias; 
por convenção, o primeiro dia da menstruação é considerado o primeiro dia do ciclo. O 
ciclo menstrual pode ser dividido em três fases: (1) fase folicular, período em que o 
folículo dominante é selecionado e se desenvolve sob a ação do hormonio folículo-
estimulante (FSH) até se tornar um folículo de Graaf maduro; (2) período ovulatório, 
no qual se retoma o processo de maturação do oócito e ocorre a ruptura folicular; (3) 
fase lútea, período em que o folículo ovulatório se converte em corpo lúteo, estrutura 
encarregada de produzir a progesterona, hormônio fundamental no preparo 
endometrial, tornando-o receptivo à implantação embrionária. 
 A duração da fase lútea normalmente é fixa (14 dias); desse modo, a duração do ciclo 
menstrual é determinada pela variação na duração da fase folicular, ou seja, o tempo 
necessário para que o folículo se desenvolva e atinja sua maturidade ( 10 a 14 dias). 
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário 
 O hipotálamo é uma pequena estrutura neural situada na base do cérebro, acima do 
quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo. Tem conexão direta com a glândula 
pituitária (hipófise), sendo essa parte do cérebro fonte de muitas secreções 
hipofisárias. 
 O GnRH é um dos principais produtos de secreção do hipotálamo e é responsável pela 
regulação da secreção de gonadotrofinas pela hipófise. É um decapeptídeo secretado 
de forma pulsátil pela porção do hipotálamo conhecida como núcleo arqueado ou 
infundibular, cujos prolongamentos axonais terminam na eminência mediana e na 
haste infundibular. Este é então captado e transportado pelo plexo capilar até o 
sistema porta-hipofisário. Sua função é exercida na adeno-hipófise, ou seja, estimular 
a secreção de gonadotrofinas. 
 Após sua produção, o GnRH é captado e transportado pelo plexo capilar até o sistema 
porta-hipofisário. Sua função é exercida sobre a adenohipófise, que consiste em 
estimular a secreção das duas gonadotrofinas, FSH e hormônio luteinizante (LH). Para 
sua adequada atuação ele deve ser liberado de forma pulsátil. A administração 
contínua de GnRH leva ao fenômeno chamado down-regulation, no qual os 
receptores gonadotróficos sensíveis ao GnRH são reduzidos; do mesmo modo, uma 
exposição intermitente e contínua ao GnRH leva ao up-regulation, aumentando o 
numero de receptores. 
 O GnRH apresenta uma meia-vida muito curta (2 a 4 minutos). A fase folicular é 
caracterizada por frequentes pulsos de pequena amplitude. No final desta fase, ocorre 
uma elevação tanto na frequência como na amplitude desses pulsos. Já na fase lútea, 
ocorrem aumento do intervalo entre os pulsos e redução gradativa da amplitude. 
 Uma série de influências endógenas e ambientais pode influenciar a secreção 
adequada do GnRH. Algumas dessas situações estão bem documentadas na literatura 
médica, tais como exercícios físicos, estresse, problemas emocionais, dietas e demanas 
nutricionais. Estas condições podem levar a regulação incorreta do eixo hipófise-ovário 
e, assim, à amenorreia secundária. 
 
 
 
 
 
Agonistas dos hormônios liberadores de gonadotrofinas 
Usados clinicamente, os agonistas GnRH são modificações da molécula nativa para 
aumentar a afinidade ou diminuir a degradação do receptor. Seu uso leva à ativação 
persistente dos receptores GnRH, como se existisse exposição contínua a GnRH. 
Conforme seria predito pelos experimentos de infusão constante de GnRH, isso leva à 
supressão da secreção da gonadotrofina. Uma liberação inicial de gonadotrofinas é 
seguida por uma profunda supressão da secreção. A liberação inicial de 
gonadotrofinas representa a secreção de estoques hipofisários em resposta à ligação 
de receptores e ativação. Com a ativação persistente do receptor de GnRH, 
entretanto, há o efeito de regulação negativa (down-regulation) e a diminuição na 
concentração de receptores de GnRH. Como resultado, a secreção de gonadotrofina 
diminui e a produção de esteroides sexuais cai a níveis vistos em castração. 
Modificações adicionais da molécula de GnRH resultam em um análogo que não 
apresenta qualquer atividade intrínseca, mas compete com o GnRH pelo mesmo sítio 
receptor. Esses antagonistas de GnRH produzem um bloqueio competitivo de 
receptores de GnRH, evitando, assim, a estimulação por GnRH endógenos e causando 
uma queda imediata na secreção de gonadotrofina e de esteroides sexuais. 
Hipófise 
 
 
 
 A região anterior da hipófise (adeno-hipófise) é responsável pela secreção de diversos 
hormônios reguladores, como FSH, LH, TSH e ACTH, mas também de GH e prolactina 
(PRL). Cada hormônio é produzido por um tipo específico de célula hipofisária. As 
chamadas gonadotrofinas (FSH e LH) são produzidas pelos gonadotrofos e são 
responsáveis pela estimulação da foliculogênese, ovulação e regulação da produção 
dos hormônios esteroides sexuais pelos ovários. 
 A meia-vida do FSH é de cerca de 3 a 4 horas e a do LH, de cerca de 20 minutos. A 
secreção de ambos ocorre de forma pulsátil. 
 
 
Ovário 
 
 Os ovários são as duas gônadas femininas responsáveis pela produção de esteroides 
sexuais e pelo desenvolvimento dos folículos imaturos até sua fase final de 
amadurecimento, tudo isso sob a influência das gonadotrofinas hipofisárias. O número 
máximo de oócitos é de cerca de 6 a 7 milhões, por volta da 20ª semana de gestação; 
ao nascimento, este número é de cerca de 1 a 2 milhões, e na fase puberal, quando 
então se iniciará o ciclo menstrual com folículos ovulatórios, este número é de apenas 
300 a 500 mil. Estes oócitos estão parados no estágio diplóteno da meiose até que o 
processo de ovulação se inicie. Em cada ciclo menstrual, quase 1000 folículos são 
perdidos pelo processo de atresia, e apenas um chegará à fase madura e será ovulado. 
Desse modo, ao longo de toda a vida reprodutiva das mulheres, apenas 300 a 400 
óvulos são ovulados. 
 
 
Útero 
A camada funcional do endométrio corresponde a dois terços do endométrio. A decídua basal, 
terço inferior do endométrio, sofre muito pouca variação ao longo do ciclo menstrual e é 
responsável pela regeneração do endométrio após a menstruação. Podemos definir três fases 
distintas do endométrio durante o ciclo menstrual, as quais são determinadas pelos diferentes 
estímulos dos hormônios produzidos pelos ovários: endométrio proliferativo, endométrio 
secretor e endométriomenstrual. 
O endométrio proliferativo contém um grande número de glândulas, células estromais e 
células vasculares endoteliais. A síntese de DNA é intensa e a atividade mitótica, elevada. O 
número máximo de células endometriais ocorre por volta dos dias 8 e 10 do ciclo, o que 
corresponde ao pico mais elevado de estradiol, com maior número de receptores 
endometriais e maior número de mitoses.Observa-se uma pseudo-estratificação. Outra 
característica importante é o aumento das células ciliadas e microviladas, importantes para a 
fase seguinte do endométrio, a fase secretora. 
O endométrio secretor caracteriza-se pela atuação da progesterona produzida pelo corpo 
lúteo em contrapartida à ação estrogênica. Ocorre diminuição do número de receptores 
estrogênicos endometriais com redução tanto nas mitoses como na síntese de DNA. O estroma 
permanece inalterado até o sétimo dia após a ovulação, quando se inicia um edema 
progressivo do tecido. Nessa fase, o endométrio tem seu crescimento restrito e as glândulas 
encontram-se tortuosas com colabamento dos vasos espiralados. 
O endométrio menstrual se caracteriza por uma ruptura irregular do endométrio, chamada 
funcional. Esta sequencia de eventos ocorre devido ao término da vida funcional do corpo 
lúteo, o que ocasiona a redução da produção de estrogênio e progesterona. A redução dos 
níveis desses hormônios leva a reações vasomotoras, perda decidual e à menstruação. Os 
espasmos vasculares levam à isquemia e à perda do tecido. Prostaglandinas são produzidas, o 
que intensifica os vasoespasmos e leva à ocorrência de contrações miometrais. O fluxo 
menstrual pára como resultado dos efeitos combinados da vasoconstrição prolongada, colapso 
tecidual, estase vascular e reparação induzida pela ação estrogênica. A camada basal do 
endométrio permanece intacta, podendo assim iniciar a reparação da camada funcional. 
 
 
 
 
 
Fisiologia do Ciclo Menstrual 
 
 
 
O ciclo menstrual pode ser dividido em três fases: fase folicular, ovulação e fase lútea. A 
complexa interação do eixo hipotálamo-hipófise-ovário e a adequada produção hormonal nas 
diferentes fases são essenciais para que o processo de ovulação ocorra de maneira adequada, 
possibilitando a obtenção de uma possível gravidez ou, caso esta não aconteça, a retomada do 
processo para uma nova oportunidade. 
Fase Folicular 
A fase folicular é a primeira do ciclo menstrual; nela, uma nova coorte de folicuos é recrutada 
para a seleção do folículo dominante. A duração dessa fase é de cerca de 10 a 14 dias. Nessa 
fase, o folículo destinado à ovulação passa pelos estágios de folículo primordial, folículo pré-
antral, antral e pré-ovulatório. 
O desenvolvimento folicular é um processo contínuo e dinâmico que só se interrompe quando 
essa reserva chega ao fim, ou seja, os folículos crescem e entram em atresia continuamente, 
mesmo durante a gestação ou em ciclos anovulatórios. O número de folículos que iniciarão o 
processo de crescimento depende do pool de cada mulher, nos processos em que ocorrem 
lesões deste tecido ou, em caso de ooforectomia unilateral, os folículos remanescentes sofrem 
uma redistribuição. Importante salientar que o inicio do processo de crescimento folicular é 
independente do estímulo das gonadotrofinas, diferentemente da definição do folículo 
dominante ovulatório. 
Nessa fase, sob ação do FSH, ocorrem uma multiplicação das células cuboides da granulosa e 
uma diferenciação das células estromais circunjacentes em camadas celulares concêntricas, 
designadas como teca interna e teca externa. As células da granulosa têm a capacidade de 
sintetizar as três classes de hormônios esteroides (estrogênios, androgênios e progestogênios); 
contudo, a produção estrogênica é muito superior. Os androgênios produzidos são convertidos 
em estrogênios por ação enzimática (aromatase) induzida pela ação do FSH. Dessa maneira, o 
FSH aumenta a produção estrogênica, promovendo não só o crescimento da granulosa, como 
também estimulando a atividade da aromatase. Ao longo do processo, o FSH e o estrogênio 
aumentam a quantidade de receptores na granulosa para FSH. Para que ocorra um perfeito 
desenvolvimento folicular inicial existe um delicado equilíbrio entre os níveis de androgênio e 
estrogênio. Uma elevação dos níveis androgênicos pode superar a capacidade de aromatização 
da granulosa da granulosa, levando ao desenvolvimento de um ambiente androgênico e à 
atresia folicular. Assim sendo, o sucesso do desenvolvimento folicular depende de sua 
capacidade em transformar seu microambiente androgênico em um microambiente 
estrogênico. 
O acúmulo de líquido intercelular na granulosa leva à formação do antro. Este liquido 
proporciona um ambiente em que os oócitos e as células da granulosa podem interagir com os 
hormônios que são, predominantemente, estrogênio e FSH. 
Enquanto o estrogênio exerce uma ação positiva sobre o FSH em nível folicular, sua ação de 
feedback negativo no nível hipotálamo-hipófise faz com que os níveis de FSH sofram uma 
redução no meio da fase folicular, sendo este processo determinante para seleção do folículo 
dominante. Esta seleção ocorre por volta do quinto dia do ciclo. 
 
 
 
Na metade da fase folicular, sob a influência do estrogênio (feedback positivo sobre a 
hipófise), os níveis de LH se elevam juntamente com o número de seus receptores nas células 
da teca ( o aumento dos receptores de LH ocorre devido à ação do FSH). O LH estimulará a 
produção androgênica pela teca, e estes androgênios serão aromatizados para estrogênios. 
Inicia-se o chamado ciclo “duas células, duas gonadotrofinas”, no qual os androgênios são 
produzidos na teca sob a ação do LH e aromatizados a estrogênios na granulosa sob ação do 
FSH. 
 
 
 
Todo esse processo é modulado por uma série de fatores de crescimento e por peptídeos 
autócrinos e parácrinos. A inibina e a folistatina são produzidas pelas células da granulosa e 
têm uma ação negativa em nível hipofisário na produção de FSH, enquanto a ativina, 
produzida tanto na hipófise como na granulosa, tem uma ação positiva na produção do FSH. 
No período pré-ovulatório, a produção de estrogênio atinge um nível limítrofe para permitir o 
pico de LH que inicia o processo de luteinização e produção de progesterona pela granulosa. 
Esta produção de progesterona é a responsável pelo pico de FSH da metade do ciclo, 
importante para o aumento de receptores de LH. A elevação dos androgênios nessa fase é 
importante para o processo de atresia da granulosa e também para a elevação da libido. 
Ovulação 
O processo de ovulação se caracteriza pela retomada da meiose, sendo iniciada pelo pico de 
LH. O processo de meiose só se completa após a fertilização do oócito pelo espermatozoide. 
Nesta fase ocorrem a luteinização das células da granulosa, a expansão do cumulus ovariano e 
a produção de prostaglandinas (séries E e F) e outros eicosanoides, modificações 
imprescindíveis para a ruptura do folículo. 
Após o pico de LH, a produção de progesterona se eleva de forma progressiva. Provavelmente 
esta elevação seja responsável pela posterior queda dos níveis de LH após a ovulação 
(feedback negativo). A progesterona também aumenta a distensibilidade da parede folicular. A 
parede torna-se delgada e estirada, e o escape do oócito ocorre após ação de enzimas 
proteolíticas que digerem o colágeno. A produção dessas enzimas é induzida pela ação de LH, 
FSH e progesterona. 
Sob o estímulo das gonadotrofinas, as células da granulosa e da teca produzem o ativador de 
plasminogênio. Desse modo é iniciada a produção de plasmina no líquido folicular. A plasmina 
gera uma colagenase que atua na parede do folículo. Uma série de mecanismosinibitórios 
impede que esses processos ocorram de forma precipitada. As prostaglandinas, além da ação 
proteolítica, estimulam a contração das células de musculatura lisa presentes no tecido 
ovariano, facilitando a expulsão do óvulo. 
O pico das gonadotrofinas não é suficiente para que ocorra a ovulação. Ë necessário que o 
folículo encontre-se num estágio apropriado de maturidade, ou seja, a sincronização do 
crescimento folicular é muito importante. Os dois principais mecanismos que podem explicar a 
queda dos níveis de LH após a ovulação são a ação exercida pela progesterona, reduzindo a 
produção de LH, e a queda acentuada dos níveis de estrogênios. 
A ovulação ocorre cerca de 34 a 36 horas após o início da elevação dos níveis de LH e cerca de 
10 a 12 horas após seu pico máximo. Considerando os níveis de estrogênios, a ovulação tende 
a ocorrer cerca de 24 a 36 horas após o início da elevação dos níveis de estradiol. O pico de LH 
tem duração de cerca de 48 a 50 horas. 
Fase Lútea 
O acúmulo de um pigmento amarelado, a luteína, nas células da granulosa é o que determina a 
terminologia desta fase, a fase lútea. A elevação dos níveis de progesterona de forma aguda 
caracteriza esse período do ciclo menstrual, com o pico máximo ocorrendo por volta do oitavo 
dia após a ovulação, coincidentemente com os maiores níveis estrogênicos e a maior 
vascularização do endométrio. A progesterona atua suprimindo um novo crescimento folicular. 
Também corroboram para esta supressão a ação do estrogênio e a elevação da inibina 
produzida nas células da granulosa luteinizadas, reduzindo os níveis de FSH. Na fase folicular, a 
produção da inibina é regulada pelos níveis de FSH, enquanto na fase lútea esta regulação é 
feita pelo LH. O tempo de duração considerado normal para a fase lútea é de 11 a 17 dias ( até 
que ocorra a menstruação). O declínio do corpo lúteo ocorre por volta de 9 a 11 dias após a 
ovulação. Não se sabe ao certo o mecanismo envolvido neste processo, mas uma das 
principais teorias envolve a ação do estrogênio. 
Após a morte do corpo lúteo, os níveis baixos de estrogênio, progesterona e inibina removem 
a ação de feedback negativo que existia sobre a hipófise, permitindo que novos picos de GnRH 
exerçam sua ação de controle na secreção de gonadotrofinas. Ocorrendo a gravidez, o 
funcionamento do corpo lúteo é mantido pela ação da gonadotrofina coriônica humana (hCG), 
mantendo a esteroidogênese até cerca de 9 semanas de gestação. Os estudos mostram que a 
placenta é capaz de assumir esta função após a sétima semana de gestação.