[IMUNOLOGIA] RECEPTORES IMUNES E TRANSDUÇÃO DE SINAL

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Centro Universitário UnirG | 4º Período de MEDICINA | Turma XXIV 
IMUNOLOGIA MÉDICA – Prof. Me. Hidelberto Matos Silva 
 
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RECEPTORES IMUNES E TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 
INTRODUÇÃO 
 Células imunes comunicam-se através de 
citocinas e principalmente, receptores. 
 
Lembrar que as células se comunicam tanto 
fisicamente ligando receptores ou ainda 
sofrendo estimulação através de 
comunicação a distâncias pelas citocinas. 
 
 Receptores imunes são a “chave” para o 
início da resposta imune. 
 
RECEPTORES IMUNES 
Os receptores imunes de superfície celular e 
intracitoplasmática apresentam duas 
funções: 
 ADESÃO (Célula-Célula/ Célula-MEC); 
 INDUÇÃO DE SINALIZAÇÃO 
INTRACELULAR. 
 
O macrófago residente, como a célula de 
langerhans presente na pele, fica na 
epiderme esperando um antígeno (patógeno) 
ser detectado. E assim migrar para o 
linfonodo mais próximo processando durante 
o caminho o antígeno, expressando o MHC 
ligado ao antígeno para apresentar para o 
linfócito. 
 
A saída da pele e ida para o linfonodo ocorre 
pelo processo a seguir. No início, ele expressa 
moléculas de adesão que fixam a célula no 
tecido. A partir do momento que detecta 
através dos TLR ou receptores da imunidade 
inata o antígeno, ocorre ativação celular. Essa 
ativação culmina com a fosforilação de 
proteínas e a formação de fatores de 
transcrição. 
 
Essa ativação da célula, além de estimular a 
ativação da célula de langerhans ou APC, 
inibe as moléculas de adesão para assim se 
soltar do tecido, pois não é fixo que ocorre a 
ativação da resposta imune. E precisa 
começar a expressar receptores para 
quimiocinas, são moléculas liberadas para os 
pontos que tem mais linfócitos. As 
quimiocinas facilitam o deslocamento das 
células para encontrar as células linfoides. 
 
 
 
Quando o antígeno ligar-se ao receptor, 
ocorre a fosforilação que gera uma área de 
atração para outras moléculas adaptadoras. 
Que ao se ligarem na região fosforilada, 
sofrem também ativação. Isso desencadeia 
uma grande cascata de fosforilação e 
ativação, que levam a formação de um fator 
de transcrição. São eles que vão no DNA 
celular e ativam a transcrição e formação de 
citocinas e enzimas digestivas, expressão de 
moléculas de MHC e outros. 
 
TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 TRANSDUÇÃO DE SINAL = FASE 
CITOPLASMÁTICA E FASE NUCLEAR 
 FOSFORILAÇÃO! 
 
Transdução é transformação de sinal físico 
em químico, é a chave da função celular. Pois 
o núcleo fica protegido e para a mensagem 
chegar nele, sem se perder. Por isso, 
utilizam-se os fatores de transcrição. 
 
O ligante liga-se ao receptor, a porção 
intracitoplasmática sofre a fosforilação que 
atrai proteínas adaptadoras que são ativadas, 
formando fragmentos que encaixam-se 
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dando origem ao fator de transcrição. Esse 
fator é direcionado para um gene alvo que 
entra no núcleo e inicia a transcrição, 
produzindo interleucinas, receptores. 
 
 
 
Na transdução, a fase citoplasmática resulta 
na ativação de moléculas adaptadoras e 
formação de fatores de transcrição, e a fase 
nuclear, onde o fator de transcrição ativa o 
gene. 
 
FAMÍLIA DOS IMUNORECEPTORES 
Os imunorreceptores são a única família de 
receptores complexos tipicamente formados 
por proteínas integrais (atravessam a 
membrana, precisam ter porção intra e 
extracelular) da superfamília das Igs que 
estão envolvido no reconhecimento de 
ligantes, associadas a outras proteínas 
transmembrânicas sinalizadoras que 
possuem motivos de tirosina únicos 
(repetições de aminoácidos, região que 
ocorre a fosforilação – nos esquemas é a 
porção marrom) em sua cadeia 
citoplasmática. 
 
Existem dois tipos de motivos de tirosina: 
ITAM – ativação e ITIM – inibição. 
 
 
 
A família dos imunorreceptores são o BCR 
(receptores de células B), Imunoglobulina 
beta e Imunoglobulina alfa, CD3, TCR, 
Proteína zeta, Receptor de FC da 
Imunoglobulina E, Receptor de FC II gama 
que é da Imunoglobulina G. 
 
COMPLEXO TCR são 2 CD3 (4 cadeias), 2 ZETA 
(2 cadeias) e o TCR (2 cadeias). O TCR não 
tem motivo de tirosina, ele liga-se a outros 
receptores. 
 
A expressão desses motivos de tirosina 
depende do grau de ativação. Após uma 
ativação celular, as próximas células 
começam a expressar ITIM para inibir o 
excesso dessa ativação. Para não 
desencadear uma quebra da tolerância 
imunológica gerando doença imune. São 
mecanismos de feedback. 
 
RECEPTORES DE LT (TCR) 
 
 
COMPLEXO TCR = TCR + CD3 + Proteínas zeta 
 
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Quando esse TCR detecta um antígeno ligado 
ao MHC, tem-se o CD3, CD4 junto. A ligação 
provoca a fosforilação de motivos de tirosina 
que transmite o sinal. Monta-se fatores de 
transcrição que ativa a resposta. 
 
LIGANTES-RECEPTORES ENVOLVIDOS NA 
ATIVAÇÃO DOS LT 
 
A figura ilustra as principais moléculas de 
superficie das células T CD4 envolvidas na 
ativação dessas celulas (os receptores) e as 
moléculas das APC (os ligantes) reconhecidas 
pelos receptores. As celulas T CD8 utilizam 
quase as mesmas moléculas, exceto quanto 
ao fato de que o TCR reconhece complexos 
de MHC de classe I, e seu correceptor é o 
CD8. Os fragmentos de ativacao baseados em 
tirosina do imunoreceptor (ITAM) são as 
regioes das proteinas de sinalização que tem 
seus resíduos de tirosina fosoriladas e 
transformam-se em sítios de atração para 
outras moléculas de sinalização. 
 
APC fagocitou, processou e apresentou via 
MHC II o peptideo linear curto que está 
sendo reconhecido pelo TCR. CD4 
reconhecendo que é MHC II. Induzir a 
expressão do CD28 que liga-se com B7. E 
expressão de moléculas de adesão para 
manter as celulas aderidas até o final do 
reconhecimento – LFA1 com ICAM1. 
 
Para ativação celular completa é preciso dois 
sinais. O 1º SINAL DE ATIVAÇÃO = 
reconhecimento do antígeno via MHC. E o 2º 
SINAL DE ATIVAÇÃO = ligação das moléculas 
correceptoras. Isto ocorre para impedir que 
qualquer estímulo promova a ativação 
celular. 
 
 
O CTL4 (CD152) é um receptor para molécula 
B7 e gera sinais inibitorios, sua função é 
interromper as repostas das células T. As 
moléculas VLA são integrinas envolvidas na 
ligação dos leucócitos ao endotélio. 
 
CTLA – 4 tem ITAM bloqueia a transdução de 
sinais. VCAM lembrar de vasos, ICAM em APC 
e vasos. VCAM e ICAM = redundância 
imunológica. 
 
 
Proteínas adaptadas que participam da 
ativação dos linfócitos = LAT (uma proteína 
estrutural da membrana que funciona como 
adaptador) e dois adaptadores citosólicos 
(GADS e SLP-76). O LAT tem suas tirosinas 
fosforiladas e recruta a PLC gama e o 
adaptador GADS, ambos contendo domínios 
SH2. Um motivo rico em aminoácidos prolina 
da SLP-76 combina-se com domínio SH3 do 
GADS e a SLP-76 com tirosinas fosforiladas 
recruta VAV. 
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LAT = ligantes de receptores. Toda vez que 
sofre ativação do receptor, promove a 
fosforilação que por sua vez, leva a formação 
de grandes complexos que levam a 
sinalização e rearranjo do citoesqueleto. 
 
CORECEPTORES 
 São receptores auxiliares que facilitam a 
ativação dos linfócitos. 
 Correceptores dos LT: CD4 e CD8. 
 
 
 
São todos receptores que não fazem parte do 
complexo TCR, são expressos em conjunto ou 
depois, para auxiliar na ativação celular. 
 
FOSFORILAÇÃO DASTIROSINA E LIPÍDIO 
KINASES NA ATIVAÇÃO DOS LT 
 O complexo TCR e os correceptores 
agrupam-se dentro das balsas lipídicas 
depois do reconhecimento do antígeno. 
 A LCK fosforila as tirosinas do ITAM. 
 A ZAP-70 liga-se às fosfotirosinas e 
fosforila proteínas adaptadoras, inclusive 
a LAT. 
 Associação das proteínas adaptadoras e 
das estruturas enzimáticas; várias vias de 
sinalização são ativadas. 
 
 
Observa-se a superfície da APC, CD quando 
reconhece o MHC, a LCK se acopla na porção 
intracitoplasmática do CD 4 e CD 8; então 
estimula a fosforilação dos motivos de 
tirosina. Uma vez fosforolidado, uma das 
primeiras proteínas aclopadoras é o ZAP-70. 
ZAP-70 fosforila-se e estimula a fosforilação 
da LAT que aclopam-se PLC. E ativa as vias 
das vias RAS-MAP-KINASE para formar o fator 
de transcrição. 
 
LCK > ZAP-70> LAT > RAS-MAP-KINASE > 
FATOR DE TRANSCRIÇÃO 
 
SINAPSE IMUNOLÓGICA 
Quando o complexo TCR reconhece o MHC-
Ag na APC, vários receptores de superfície e 
intracitoplasmáticos dos LTs são mobilizados 
para a região de contato LT-APC. 
 
 
A membrana plasmática é o modelo mosaico 
fluido, dependendo da necessidade da célula 
o receptor pode movimentar-se. Quando a 
célula reconhece o antígeno ligado ao MHC, 
faz com que as moléculas estimuladoras e de 
adesão faz com que se aproximem. Essa 
aproximação resulta no aumento da adesão 
celular e aproxima os motivos de tirosina 
para que a ativação seja potencializada, cria 
uma região de fosforilação intensa e a 
ativação da célula torna-se mais intensa, 
forte e rápida. 
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RECEPTORES COESTIMULADORES 
 
 
TCR reconhece antígeno via MHC, a diferença 
é que CD8 reconhece MHC I e CD4 reconhece 
MHC II. 
 
VIAS DE ATIVAÇÃO RAS-MAP-KINASE 
 
 
São cascatas de ativação que culminam com 
a síntese de fatores de transcrição, como o 
AP1. LCK é ativada, fosforila e ativa ZAP-70. 
Que se fosforila e ativa PLC gama, que por 
sua vez, ativa RAS GDP que se converte em 
RAS GTP, quebra e ativa outras moléculas até 
a síntese e ativação dos fatores de 
transcrição. 
 
PROVA! 
LCK > ZAP-70 > PLC GAMA >RAS-MAP-KINASE 
> formar ou ativar fatores de transcrição. 
 
VIA DA RAS-MAP KINASE LT 
 
Descrição detalhada da imagem retirada do 
ABBAS: A proteína adaptadora LAT, que é 
fosforilada com a ativação da célula T, liga-se 
à enzima citosólica PLC gama 1 que é 
fosforilada e ativada pela ZAP-70 e outras 
cinaies (inclusive ltk). A PLC gama 1 ativa 
hidrolisa o PIP2 da membrana e produz IP3 
(que estimula o aumento do cálcio citosólico) 
e DAG (que ativa a enzima PKC). A depleção 
do cálcio do retículo endoplasmático é 
“percebida” pelo STIM1. O STIM1 induz a 
abertura do canal CRAC que facilita a entrada 
no cálcio extracelular o citosol. A Orai é um 
componente do canal CRAC. Em seguida, o 
cálcio citosólico aumentado e a PKC ativam 
vários fatores de transcrição e desencadeiam 
as respostas celulares. 
 
ATIVAÇÃO DOS FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
 Fatores de transcrição ativam os genes 
para a produção de citocinas, 
quimiocinas e outras moléculas 
importantes na RI. 
 Todas as vias de fosforilação e 
bioquímicas em geral associadas aos 
receptores têm como objetivos ativar 
(ITAM) ou inibir (ITIM) os fatores de 
transcrição. 
 Principais são: NFAT, AP-1 e NF-κβ. 
 
NF kapa beta são responsáveis pelas citocinas 
pro-inflamatórias. 
 
ATIVAÇÃO DOS FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
 
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Pela via PKC, fosforila ikapabeta e ativa o NF 
KAPA BETA. Pela via do cálcio-calmodulina, 
atua no fósforo e ativa NFAT. Pela via da RAS-
MAP-KINASE, o AP1 é sintetizado e ativo. E 
essa ativação de fatores de transcrição leva a 
LIBERAÇÃO DE IL-2 > EXPANSÃO CLONAL. 
 
 
 
Com o início dos sinais mediados pelo TCR (1º 
e 2º sinal), ocorre a ativação e formação de 
substâncias intermediárias, que formam 
enzimas ativas como calcineurina, PKC, ERK, 
JNK que formam os fatores de transcrição: 
NFAT, NF KAPA BETA, AP1.