Resposta Imune Inata

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Resposta Imune Inata
Prevenir ou limitar as infecções por qualquer agente.
Não específica, prévia (moléculas prontas e funcionais), ação rápida, sem memória, atividade constante (não melhora após exposição ao patógeno).
Funções: controle e eliminação de MO, reparo tecidual (edema, aglomerado de células), estímulo à resposta adaptativa.
Comparação entre resposta inata e adaptativa em relação ao tempo:
Primeiro nível de resposta:
Barreiras físicas;
Secreções;
Segundo nível:
Células com capacidade de eliminação de agentes;
Proteínas auxiliares do processo;
Barreiras epiteliais:
Pele: 
Primeira linha de defesa do corpo contra infecções;
1a Barreira física;
Integridade da camada córnea (queratina) + ação dos ácidos graxos (oleosidade da pele) + proximidade das células (extremamente justapostas) – dificulta a invasão de MO;
Mucosas:
Linhas de defesa das cavidades corporais contra infecções;
Trato gastrintestinal, trato respiratório, trato geniturinário – sistemas que não podem ter peles como barreira física;
Remoção de MO pela ação ciliar, muco e outros compostos antimicrobianos naturais;
Pelos na cavidade nasal, mucosa ciliada, produção de muco e secreções, flora intestinal;
Antimicrobianos naturais:
Lisozima: encontrada nas lágrimas e no muco, digere certos carboidratos de alto peso molecular – destrói o esqueleto glicosídeo do peptideoglicano (camada protetora de muitas bactérias);
Catelicidinas: produzidas pelas células epiteliais da pele, TGI e respiratório. Possui efeito toxico direto aos MO, ativam leucócitos e inativam LPS (bactérias gram-negativas);
Defensinas: produzidas pelas células epiteliais de mucosa e leucócitos granulados. Efeito toxico aos MO por criação de poros em suas membranas e ativação de células inflamatórias;
Alfa: expressas em neutrófilos e células NK. As DEFAS e DEFAG encontram-se nas células de Paneth do intestino delgado, onde ajudam a regular e manter o equilíbrio microbiano no lúmen intestino;
Beta: são as de maior distribuição na língua, pele, córnea, glândulas salivares, esôfago e trato respiratório;
Discute-se que algumas das patologias da fibrose cística se originam pela inibição da atividade das Beta-defensinas nas superfícies epiteliais dos pulmões e traqueia devido ao aumento da concentração de sal;
Outras patologias com associação às defensinas:
O nível do peptídeo alfa-defensina está aumentado em condições de inflamação crônica;
As alfa-defensinas estão aumentadas em vários cancros, incluindo por exemplo o câncer de colorretal;
Um desequilíbrio de defensinas na pele pode contribuir para a acne;
A redução de defensinas no íleo pode predispor à doença de Crohn;
Linfócitos da barreira intraepitelial:
Respondem a MO normalmente encontrados em epitélios mucosos;
Capacidade limitada de receptores de reconhecimento;
Atuam secretando citocinas, ativação de fagócitos e moste de células infectadas;
Recrutam células fagocíticas;
Peles e mucosas: colonização por MO simbióticos e comensais;
Alimentos e água: fontes de antígenos que penetram pela mucosa intestinal;
Vírus, bactérias e poluentes: 
Fontes de antígenos que penetram pelo trato respiratório;
Doenças infecciosas e parasitárias: resultando da ruptura das barreiras naturais;
Lesão tecidual, transmissão por meio de vetores, ruptura pelo próprio MO;
MO e toxinas: aderência a receptores expressos nas células;
MO patogênicos: proliferação após a aderência aos receptores;
Reconhecimento dos patógenos: o sistema imune reconhece estruturas moleculares características de patógenos microbianos, mas não de células mamíferas;
PAMPS: padrões moleculares associados ao patógenos (não existem no nosso organismo);
Ácidos nucleicos;
Lipídeos;
Carboidratos complexos;
Existe apenas um numero limitado de moléculas diferentes entre os MO e organismos superiores – sistema imune evoluiu para reconhecer essas moléculas unicamente encontradas nos MO e que são essenciais à vida do patógeno;
Reconhecimento de moléculas endógenas: o sistema imune reconhece estruturas moleculares produzidas ou liberadas por células danificadas/mortas;
DAMPS: padrões moleculares associadas aos danos;
Resultado de danos celulares provocados por infecção ou lesão asséptica como queimaduras, toxinas ou traumas;
Moléculas que reconhecem PAMPS e DAMPS: receptores de reconhecimento de padrões (PRR):
Presentes nas membranas (externa) plasmáticas, membranas endossômicas e citoplasma de varias células do sistema inato – fagócitos, células dendríticas e células epiteliais;
Quando ativados, iniciam eventos de transdução e sinais pró-inflamatórios nas células em que são expressos;
Existem em torno de 1000 padrões moleculares reconhecidos no sistema imune;
Receptores semelhantes a TOLL (TLR – toll-like receptor):
Parte extracelular: reconhece PAMP e DAMPS;
Parte interna: desencadeia cadeia de sinalização;
Estão na membrana citoplasmática externa e também na membrana nuclear (interna);
Família de receptores que reconhecem padrões de uma ampla variedade de MO, sendo expressos em muitos tipos celulares;
TLR 1 a 9;
Glicoproteínas de membrana com domínio TIR citoplasmático;
Ligantes: mananas (fungos), LPS (bactérias), flagelina (flagelos de bactérias móveis) e RNA (vírus) e DAMPS (ex.: HMGB1 proteína de reparo gênico);
Os TLR interagem entre si formando dímeros – aumenta o repertorio de reconhecimento;
Eventualmente a especificidade ao TLR é resultado de uma ligação previa do MO à outra proteína;
Ligam-se às moléculas hidrofóbicas;
16 a 28 repetições de leucina (LxxLxLxxN) formando uma superfície convexa;
TLR + ligante = sinalização intracelular expressão de genes inflamatórios.
Fatores de transcrição ativados pela aproximação das caudas TIR a proteínas adaptadoras (MyD88 ou TRIFs).
Principais fatores de transcrição ativados: NF-KapaBeta e IRF.
 A depender do ligante (DAMP) – a célula já direciona a resposta imune e inflamatória.
Outros receptores e moléculas solúveis de reconhecimento de padrões:
Células:
APC: células apresentadoras de antígeno;
Função: direcionar e desencadear a resposta adaptativa;
Linfócitos B;
Macrófagos;
Células dendríticas: APC oficial (só possui essa função);
Família heterógena de células derivadas da medula óssea;
Possuem processos citoplasmáticos similares a dendritos;
Epitélios e outros tecidos;
Expressam grande número de receptores de reconhecimento de MO;
Natural killers (NK): 
Representam de 5 a 15% das células mononucleadas do sangue e são raras nos tecidos linfoides;
Abundantes no fígado;
Função: morte de células infectadas com parasitas intracelulares (vírus e bactérias) sem a necessidade de expansão clonal ou diferenciação;
Possuem receptores de ativação e de inibição de significativa diversidade;
Receptores de ativação (reconhecem ligantes em células danificadas ou infectadas) ativam proteína cinase (PTK);
Receptores de inibição (reconhecem ligantes normalmente expressos em células saudáveis) suprimem PTK pela tirosina fosfatase (PTP – é ativada por receptores de MHC I);
Reconhecimento da ausência de próprio: se a célula é morta pelas NK – só acontece pois não houve a ligação ao receptor de inibição própria da célula (do organismo);
NK: morte das células alvo por ação das perforinas e granzimas;
Perforina: não possui uma capacidade de morte tão forte;
Granzima: tem a capacidade de ir no núcleo e ativar a apoptose (só atua se a perforinas atuar antes);
Fagócitos: 
Especializadas em fagocitose, são a primeira defesa após a transposição do MO das barreiras físicas;
Função: internalizar e matar o MO e produzir citocinas promotoras de inflamação;
Neutrófilos:
60% dos leucócitos circulantes;
São capazes de fagocitar apenas partículas pequenas (bactérias e vírus);
Monócitos: 
4% dos leucócitos circulantes;
Quando saem da corrente sanguínea tornam-se macrófagos;
Macrófagos:
Abundantes do fígado, pulmões e baço, são a primeiras células a encontrar patógenos. Fagocitam partículaspequenas e grandes (patógenos e tecidos);
Apesar de serem especializados em fagocitose, não conseguem eliminar os MO sozinhos, recrutam outras células sanguíneas;
Ativados:
Por produtos microbianos e INF-gama;
Aumenta a expressão das proteínas necessárias na fagocitose;
Na imunidade adaptativa celular, também são ativados por estímulos oriundos dos linfócitos T;
Fagocitose: ingestão e destruição de MO;
1 – Ligação ao patógeno:
MO se ligam aos receptores fagocíticos;
Membrana do fagócito se fecha ao redor do MO;
2 – Ingestão: fagossoma + lisossomo = fagolisossomo;
3 – Morte: 
Dependentes de O2:
NADPH (oxidase fagocitária – dentro do fagolisossomo) – ROS (espécies reativas de oxigênio) agentes oxidativo microbicidas convertidos a partir do oxigênio molecular pela oxidase fagocitária;
NO (oxido nítrico): conversão da arginina em citrulina pela NO sintetase indutível (iNOS), gás de difusão livre, pode combinar-se a ROS produzindo radicais altamente reativos;
4 – Degradação:
Independentes de O2:
Realizado por enzimas proteolíticas que matam MO fagocitados, fragmentando-os. Ex.: Hidrolases ácidas e Proteases (elastase e catepsina G);
Certas porções peptídicas geradas serão apresentadas pelos MHC à imunidade adaptativa;
Quando neutrófilos e macrófagos são fortemente ativados, podem danificar tecidos normais do hospedeiro por liberação de enzimas lisossômicas, ROS e NO para o citoplasma celular e tecidos lesão tecidual;