Hipoglicemiantes Orais

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Hipoglicemiantes Orais
Diabetes Melittus
Diabetes Mellitus foi definido “como um grupo de doenças metabólicas caracterizado por uma hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou em ambas” (Associação Americana de Diabetes)
Base genética e hereditária
Grupos de risco: Obesidade, histórico familiar, alcoolismo, tabagismo, sedentarismo.
Tipos de Diabetes
Tipo 2: Varia entre a resistência insulínica e um defeito secretório.
Epidemiologia 
Atualmente, mais de 250 milhões de pessoas convivem com a doença, mas espera-se que este número chegue a 380 milhões, em 2025. 
O Brasil ocupa a 4ª posição entre os países com maior prevalência de diabetes: são 13,7 milhões de pessoas, e muitas ainda não foram diagnosticadas.
Tratamento
Opções Terapêuticas – Tipo II
São eles:
Secretagogos da Insulina: Sulfoniluréias e Meglitinidas
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas
Inibidores da α-Glicosidase
Agonistas do GLP-1 e Compostos Miméticos
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas
Registro cancelado pela Anvisa
em Resolução Nº 4.466 
de 28/09/2010
 Benefício
 Risco
 - Insuficiência cardíaca
 - IAM
 - Outros distúrbios cardíacos
TZD 
Não afetam a secreção de insulina, mas intensificam a ação da insulina nos tecidos-alvo.
São agonistas do receptor de hormônio nuclear, o receptor-ativado por proliferador peroxissômico (PPAR ɣ).
PPAR ɣ atua como heterodímero com o receptor Retinóide RXR, para ativar a transcrição de um subgrupo de genes envolvidos no metabolismo da glicose e dos lipídios.
 Sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo. 
Hiperglicemia
Não induzem a hipoglicemia
Não aumentam níveis de insulina
Efeitos adversos
Insuficiência cardíaca
Edema, ganho de peso
Aumento do HDL e LDL
Diminuição dos níveis circulantes de triglicerídios e ácidos graxos livres
Contra-Indicações
Hipersensibilidade à pioglitazona ou rosiglitazona
Biguaninas - Metformina
 Sensibilidade à insulina.
Cloridrato de Metformina, Glifage XR 
Alvo molecular: proteinocinase dependente de AMP (AMPPK). 
Ativação da AMPPK  bloqueio da degradação dos ácidos graxos  inibição da gliconeogênese e da glicogenólise hepáticas. 
Biguaninas
Efeitos secundários: 
 Sinalização da insulina (atividade aumentada do receptor de insulina). 
 Responsividade metabólica do fígado e do músculo esquelético. 
	 Não afeta diretamente a secreção de insulina, logo não está associado ao desenvolvimento de hipoglicemia. 
Efeitos adversos
Leve desconforto gastrintestinal. 
Acidose láctica 
Contra-Indicações
Doença hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, alcoolismo, tendência à cetoacidose ou doença renal (visto que as biguanidas são excretadas pelos rins).
Secretagogos da Insulina:
Sulfoniluréias 
Estimulam a liberação de insulina das células do pâncreas: a insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. 
Atuam ao inibir o canal de K+/ ATP da célula na subunidade SUR1. 
No tratamento do diabetes Tipo II ligam-se com maior afinidade à isoforma SUR1 do que SUR2, explicando a sua relativa especificidade para as células . 
Efeitos adversos
Hipoglicemia (secreção excessiva de insulina).
 dos lipídios circulantes. 
Ganho de peso. 
Mais apropriadas para pacientes não-obesos. 
Contra-Indicações
Cautela em pacientes incapazes de reconhecer ou de responder apropriadamente à hipoglicemia ou com comprometimento da função simpática, mental. 
Meglitinidas
Assim como as sulfoniluréias, estimulam a liberação de insulina através de sua ligação à subunidade SUR1 e inibição do canal de K+ /ATP das células . 
Ligam-se a região distinta da molécula SUR1. 
A absorção, o metabolismo e o perfil de efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos das sulfoniluréias. 
Fármacos: 
Repaglinida (Prandin, Actavis)
Nateglinida (Starlix)
Mitiglinida (Glufast).
Inibidores da α-Glicosidase
Acarbose (Glucobay)
Miglitol (Diastabol)
Pranlintida (SymlinPen)
Mecanismo
A Acarbose e o Miglitol são inibidores competitivos das alfa glicosidases intestinais, reduzindo a digestão pós-prandial e a absorção do amido e dos dissacarídeos.
Inibindo essas enzimas, reduz a digestão na parte superior do intestino e assim, a absorção de amidos e dissacarídeos é adiada, poupando a insulina.
Pranlintida
É um anti-hiperglicêmico injetável que suprime a liberação de glucagon através de mecanismos ainda não elucidados, além de retardar o esvaziamento gástrico e efeitos anoréticos mediado pelo SNC.
 Deve ser administrada imediatamente antes da ingestão do alimento, não deve ser misturada com a insulina pelo alto de hipoglicemia.
Efeitos colaterais: Náuseas, vômitos e anorexia.
Efeitos adversos
Dor abdominal e flatulência 
Diarreia
Hipoglicemia (pelo aumento da expressão gênica) 
Contra- Indicações
Cirrose
Cetoacidose diabética
Obstrução intestinal
Agonistas do GLP-1 
e Compostos miméticos
Exenatida (Byetta)
Sitagliptina 
 (Januvia)
Exenatida
Análogo sintético do 1 Glucagon-símile.
É a primeira terapia com incretinas a ser disponível para o tratamento da diabetes.
Ele potencializa a secreção da insulina mediada pela glicose, suprime a liberação pós-prandial de glucagon (mecanismo não elucidado), retarda o esvaziamento gástrico e perda central do apetite.
É injetada 1h antes da alimentação
Efeitos adversos: náuseas (que diminuem pelo uso continuo), vômitos e diarreias.
É utilizado como terapia adjuvante com Metformina ou Silfoniureias para os pacientes que não conseguiram um controle perfeito da glicemia.
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Sitagliptina
Inibidor da Dipeptilpetidase 4 (DPP4), a enzima que degrada a incretina e outras moléculas semelhantes ao GLP1.
A dose deve ser reduzida aos pacientes com problemas renais.
O fármaco facilitou a perda de peso corporal e teve raros episódios hiperglicêmicos.
Pode ser associada com Metformina/Tzds/Silfonilureias 
Efeitos Adversos
Náuseas, vômitos, diarréia
Contra indicações: 
 Portadores de Diabetes tipo I
Polifarmacoterapia 
Em geral, a terapia de combinação com fármacos que afetam diferentes alvos moleculares e que apresentam mecanismos distintos de ação tem a vantagem de melhorar o controle da glicemia, ao mesmo tempo que é possível utilizar uma dose menor de cada fármaco, reduzindo, assim, os efeitos adversos. 
Por exemplo, a associação de um sensibilizador da insulina (TZD ou metformina) com insulina ou com um secretagogo da insulina (sulfoniluréia) pode melhorar o controle glicêmico em um paciente com diabetes Tipo II mal controlado. 
Bibliografia
Golan – Princípios de Farmacologia – Capítulo 29 – Farmacologia do Pâncreas Endócrino
Rev. Nutr. vol.15 no.1 Campinas Jan. 2002
http://dx.doi.org/10.1590/S1415-52732002000100005