17 Aula - Sono Mi 2010.2

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Neurobiologia
do Sono
Neurofisiologia
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano (Cronobiologia)
As funções fisiológicas mudam de acordo com os ciclos diários, ritmos circadianos (circa diem).
Cada ciclo de 24 horas influencia uma função do nosso corpo: temperatura, níveis hormonais, ritmo cardíaco, pressão arterial e até mesmo sensibilidade à dor. 
O corpo humano é um grande relógio biológico, apresentando mais de 100 ritmos biológicos.
O ritmo circadiano mantêm o corpo alerta durante as horas de claridade (dia) e ajuda-o a relaxar à noite. 
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RITMOS CIRCADIANOS
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Potássio: 3,5-5,5 mEq/L (concentração plasmática)
O compartimento intracelular atua como um grande reservatório de K+ (~ 98%) em série com o pequeno compartimento de K+ do líquido extracelular.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
A secreção do cortisol pelo córtex das suprarrenais é pulsátil, com 8 a 10 pulsos nas primeiras horas da manhã.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Os reguladores mais importantes do GH (Growth- Hormone, hormônio do crescimento) são os hormônios hipotalâmicos: o GHR(F)H (Growth-Hormone-Releasing Hormone), que é estimulador, e a somatostatina, que é inibitória. São observados grandes surtos de GH à noite, em associação com o sono de ondas lentas (sono delta, estágios 3 e 4).
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
A temperatura corporal é normalmente mantida em 36,5 ± 0,7 ºC. Durante 24 horas, a variação pode atingir até 1 ºC, com as maiores temperaturas ao final do dia e as menores no início da manhã.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
O tempo de sono varia amplamente entre os mamíferos (18 horas nos morcegos e 3 horas em cavalos).
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Neurobiologia do Sono
 Ciclo do Sono
É um estado facilmente reversível de reduzida responsividade e interação com o meio ambiente.
Dia “normal”: vigília e sono.
O sono não é o resultado de uma simples diminuição da atividade encefálica.
REM (ondas dessincronizadas): Rapid Eye Movement
NREM (ondas sincronizadas): estágios 1, 2, 3 e 4.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Quando os ciclos de claro-escuro são removidos do ambiente do animal, os ritmos circadianos mantêm mais ou menos a mesma relação porque os “relógios” estão localizados no encéfalo.
Zeitgeber (time giver, determinantes do tempo, “fotoagente arrastador”, “fotoarrasto”, photoentrainment): luz e escuridão, variações na temperatura, umidade) forçam os animais a manter um ritmo de atividade de exatamente 24 horas.
Quando os animais estão privados do Zeitgeber (“livre curso”, free run), há pequenas variações de seu ritmo.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Nos experimentos em cavernas, os humanos adotam um ritmo de 30 a 36 horas (acordados por 20 e sono por 12 horas), ocorrendo a dessincronização de algumas funções biológicas. 
Michel Siffre, 2000. 
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Neurobiologia do Sono
SENSOR DE LUZ RELÓGIO VIA AFERENTE
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Relógio Biológico
Hipotálamo Anterior
 GABA 
 NSQ
Hipotálamo
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
O “relógio biológico” (núcleo supraquiasmático, NSQ) produz ritmo circadiano através das aferências sensíveis à luz e à escuridão.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Sensor de luz (camada nuclear externa da retina, melanopsina) NSQ (relógio mestre biológico) via eferente (hipotálamo, mesencéfalo e diencéfalo)
Axônios das células ganglionares da retina estabelecem sinapses com os dendritos dos neurônios do NSQ (GABA). 
As células da retina sincronizadoras do NSQ podem não ser cones e nem bastonetes. Quais fotorreceptores ??? CRIPTOCROMO
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Mecanismos do NSQ
Cada neurônio é um “relógio”, mesmo isolado do encéfalo, apresentando seu próprio ritmo de disparo.
Potenciais de ação não são necessários para os disparos (e. g. TTX, que bloqueia os canais de Na+, não altera o ritmo de disparo) !!!
Qual é o mecanismo ??? Ciclo molecular através da expressão gênica (um gene-relógio é transcrito para produzir RNAm, que é traduzido em proteínas). As novas proteínas retroalimentam, diminuindo a expressão gênica. Este ciclo tem duração de 24 horas !!!
Os ciclos claro-escuro e a comunicação célula-célula poderiam coordenar todos os relógios do NSQ.
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Melatonina
A melatonina (MT, N-acetil-5-metoxitriptamina), produzida pela glândula pineal (Pinus, pinheiro) durante a fase de escuro (pico máximo: 2-4 horas), via eferências do NSQ, parece desempenhar um papel como marcador do relógio biológico, do ritmo circadiano e do sono-vigília. 
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano
Melatonina
HIOMT: 
hydroxylindole-O-methyltransferase
SNAT: serotonin N-acetyltransferase 
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Melatonina
Relação dos picos 
de MT durante o dia 
e as faixas etárias
Relação dos picos 
de MT de acordo com a
idade ao longo da vida
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Trato retino-hipotalâmico
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Neurobiologia do Sono
Mecanismos do sono
PVN
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Neurobiologia do Sono
Ritmo Circadiano – Melatonina
O Glu liberado do trato retino-hipotalâmico estimula os neurônios GABA (SCN), que inibem a ação estimulatória do núcleo paraventricular (PVN) sobre a secreção de melatonina pela glândula pineal.
ILC: coluna intermédio lateral; SCG: gânglio cervical superior. 
Richter et al., 2004.
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Neurobiologia do Sono
Receptores da Melatonina – MT-1
Os receptores MT-1 (MT-1a, 1b, 1c) agem ao inibir a formação do AMPc, estando acoplado à proteína Gi/Go.
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Neurobiologia do Sono
Receptores da Melatonina – MT-2
A agomelatina é um análogo sintético da MT que estimula a atividade dos receptores MT-1 e MT-2 (MT-1b) e inibe a atividade do receptor 5HT-2C e está sendo usada para o transtorno depressivo maior.
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VIGÍLIA, SONO E O SARA
Neurobiologia do Sono
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Neurobiologia do Sono
Vigília e o SARA
Nas décadas de 1940-50, MORUZZI descobriu que lesões nas estruturas médias do tronco causam estado similar ao sono NREM e as lesões da ATV, que interrompem as aferências sensoriais ascendentes, não têm efeito. Essas estruturas fazem parte do Sistema Ativador Reticular Ascendente (SARA). 
A estimulação elétrica (ACh) do SARA leva à vigília. 
Efeitos gerais: despolarização de neurônios, aumento da excitabilidade e supressão das formas rítmicas de disparo.
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Neurobiologia do Sono
Vigília e o SARA
SWS: “slow-wave sleep”
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Neurobiologia do Sono
Vigília e o SARA
Por outro lado, a estimulação do tálamo com pulsos de baixa frequência leva a um sono de ondas lentas (SWS, slow-wave sleep), (RW HESS).
ACh
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Neurobiologia do Sono
Circuito Tálamo-cortical
O sono envolve uma importante interação tálamo-cortical através de núcleos 
colinérgicos e 
monoaminérgicos.
Locus ceruleus: NA
Núcleos da rafe: 5-HT
Tronco encefálico e prosencéfalo basal: ACh
Mesencéfalo: histamina
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Neurobiologia do Sono
Vias Aminérgicas e Colinérgicas
prosencéfalo 
Basal
(ACh)
tegmento-
pedúnculo-
pontino
Neurônios aminérgicos: wake-on-and-sleep-off
Neurônios colinérgicos: REM-and-wake-off
(adenosina)
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Neurobiologia do Sono
Mecanismos Neurais do Sono
Princípios:
Os neurônios para o controle do sono e da vigília fazem parte do sistema de transmissores modulatórios de projeções difusas.
Tronco encefálico (NA e 5-HT) disparam durante a vigília e acentuam o estado de alerta; neurônios colinérgicos (ACh) acentuam os episódios REM e outros estão ativados na vigília (REM-and-wake-on);
Os sistemas modulatórios difusos controlam o tálamo;
O sono, através do sistema modulatório difuso, ativa os neurônios motores durante os sonhos.
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Neurobiologia do Sono
Dessincronização Tálamo-Cortical
Estado adormecido (oscilatório) x estado de vigília (tônico).
No EEG, os trens de pulsos determinam a atividade em fuso nos estágios II e III do sono.
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Neurobiologia do Sono
Modelo da Interação Recíproca
A vigíliaseria um estado predominantemente aminérgico; o sono REM, colinérgico, e o sono NREM, intermediário.
(vigília)
(colinérgicas)
REM-off (5-HT, NE)
Dessincronização do EEG
Portanto, o sono REM ocorre somente quando o sistema aminérgico suspende a atividade inibitória sobre a atividade colinérgica.
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Neurobiologia do Sono
Mecanismos Celulares do Sono
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Neurobiologia do Sono
Mecanismos Celulares do Sono
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
O sono é constituído por uma série de estados encefálicos precisamente controlados e, em alguns deles, está tão ativo como está em pessoas despertas.
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Neurobiologia do Sono
 Ciclo do Sono
É um estado facilmente reversível de reduzida responsividade e interação com o meio ambiente.
Dia “normal”: vigília e sono.
O sono não é o resultado de uma simples diminuição da atividade encefálica.
REM (ondas dessincronizadas): Rapid Eye Movement
NREM (ondas sincronizadas): estágios 1, 2, 3 e 4.
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Neurobiologia do Sono
Adormecer e o sono NREM
Não se sabe o que inicia o sono NREM.
Provavelmente, uma diminuição dos disparos dos neurônios modulatórios do tronco que usam NA, 5-HT e ACh.
Embora as regiões do prosencéfalo basal (PB) pareçam promover a vigília e o alerta, os seus neurônios colinérgicos (ACh) aumentam a sua frequência de disparo com o início do sono REM e ficam silenciosos durante a vigília.
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Neurobiologia do Sono
Sono NREM
A ausência de estímulos excitatórios do NSQ do prosencéfalo basal e do sistema límbico em conjunto com projeções inibitórias oriundas do VLPO sobre o sistema das hipocretinas dão início ao sono NREM.
VLPO
VLPO: NÚCLEO VENTRO-LATERAL PRÉ-OPTICO
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Neurobiologia do Sono
Mecanismos do sono REM
Muitas áreas corticais motoras estão ativas tanto no sono REM quanto na vigília, mas somente poucos músculos respondem a este estímulo.
Os disparos dos locus ceruleus (NA) e núcleos da rafe (5-HT) diminuem com o início do sono REM, mas há um aumento dos disparos dos neurônios pontinos que contém ACh que, provavelmente, induzem o sono REM.
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Neurobiologia do Sono
Vigília e as Hipocretinas
Atividade das hipocretinas (orexina), núcleos aminérgicos e colinérgicos são responsáveis pelo EEG dessincronizado.
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Neurobiologia do Sono
Sono REM
A atividade dos núcleos colinérgicos dos NLD e do TPP (REM-on) é liberada pela subtração de estímulos inibitórios oriundos do sistema aminérgico (REM-off), aumentando a atividade colinérgica (REM).
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Neurobiologia do Sono
Sono – Por que dormimos ???
1) Teoria da restauração
Dormimos para repousar. O que ele está restaurando ??
Qual o processo fisiológico restaurado ???
2) Teoria da adaptação
Dormimos para nos livrarmos de problemas, para conservar energia.
O corpo trabalha para se manter vivo !!!
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Neurobiologia do Sono
Funções do Sonho e do Sono REM
Por que sonhamos ??? Necessitamos sonhar ??? Qual o significado dos sonhos ???
Realizações de desejos disfarçados, expressão de fantasias agressivas e sexuais (Freud, 1900) ???
Hipótese de “ativação-síntese”: Associações e memórias do córtex cerebral causadas por descargas aleatórias da ponte durante o sono REM.
Os neurônios pontinos, através do tálamo, ativam o córtex e provocam imagens (ou emoções) discrepantes e o córtex procura sintetizar as imagens em um todo com sentido.
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Neurobiologia do Sono
Funções do Sono REM e do Sonho
O sono REM e os sonhos têm um papel na memória.
Humanos privados do sono REM podem ter prejuízos em sua habilidade para aprender uma variedade de tarefas.
A duração do sono REM pode aumentar após uma intensa experiência de aprendizagem.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
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Sleep Patterns and Age
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Neurobiologia do Sono
Sono NREM (ortodoxal, ondas lentas)
É o período de repouso:
Tensão muscular reduzida com movimentos mínimos;
Temperatura e consumo de energia reduzidos;
Predomínio da atividade parassimpática;
FC, FR, função renal, processos digestivos, ...
No EEG, os ritmos são lentos e de grande amplitude, os neurônios apresentam alta sincronia;
Geralmente, não há sonhos
Um encéfalo ocioso em um corpo móvel !!!
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Neurobiologia do Sono
Sono REM (paradoxal, ativo ou rápido)
É o sono em que se sonha;
É o estado que mais excita o cérebro;
O EEG é semelhante ao EEG de vigília; (baixa voltagem e oscilações rápidas);
O consumo de oxigênio é elevado;
“Paralisia” é quase uma perda total do tônus muscular esquelético (atonia);
Músculos oculares e do ouvido interno estão ativos;
90-95% das pessoas relatam sonhos;
Atividade simpática domina os sistemas fisiológicos;
Um encéfalo ativo e alucinado em um corpo paralisado !!!
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Neurobiologia do Sono
Sono – Tempo de Sono
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Os fusos do sono (sleep spindle) são descargas periódicas, oscilações de alta-freqüência (10-12 Hz) com duração de 1-2 s e surgem como resultado de interações entre neurônios talâmicos e corticais.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Acordado, desperto (~20 s)
As ondas alfa são rítmicas, freqüência entre 8-13 Hz e amplitude de 10-50 mV. Encontradas em adultos normais em vigília, em repouso (olhos fechados). Têm voltagem de ~50μV. Desaparecem no sono profundo. Precisam de conexões com o tálamo.
Quando a atenção é direcionada (atividade mental e atenção), as ondas alfa são substituídas por ondas beta (maiores que 14 ciclos/s) assincrônicas, de alta freqüência, mas baixa voltagem. 
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Estágio 1: é o sono transicional entre a vigília e o sono, quando os ritmos alfa do EEG da vigília relaxada vão se tornando menos regulares e diminutos. É o estágio de sono mais leve (“vigília relaxada”, “letárgico”). Predominam as ondas alfa.
Têm freqüência entre 4 e 7 Hz. Ocorrem durante o estresse emocional em adultos. Ocorrem em estados degenerativos. Normalmente em crianças.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Estágio 2: mais profundo, podendo durar 5 a 15 minutos. O EEG pode oscilar de 8 a 14 Hz (fuso do sono). O complexo K também está presente e os movimentos dos olhos quase cessam.
“K”, Nathaniel Kleitman,
(1895-1999), with Aserinsky, 
discovered REM sleep in 1953
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Estágio 3: o EEG inicia ritmos delta lentos, de grande amplitude. Os movimentos dos olhos e do corpo estão ausentes.
Menores que 3,5 Hz. A voltagem é duas a quatro vezes maior. Ocorrem no sono profundo, na infância e na doença cerebral orgânica grave. Podem ocorrer estritamente no córtex.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Estágio 4: É o mais profundo, com ritmos do EEG de grande amplitude e de 2 Hz ou menos. No início, pode perdurar por 20 a 40 minutos. O mais quieto.
Os estágios 3 e 4, pelo EEG, têm semelhanças com o estado de coma.
Então, o sono se torna mais leve, ascendendo até o estágio 2 por 10 a 15 minutos e entra repentinamente em um estágio REM, com ritmos beta e movimentos nítidos e frequentes dos olhos.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
Sono REM (“rapid eye movement”)
Os registros de EEG são notavelmente semelhantes aos do estado desperto.
Após cerca de 10 minutos de sono REM, o encéfalo tipicamente estabelece um ciclo de volta através dos estágios do sono não-REM. Em média, ocorrem 4 períodos adicionais de sono REM, com durações cada vez maiores.
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
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Neurobiologia do Sono
O Ciclo do Sono
EEG
eye 
movements
time
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono
Quase todas as pessoas dormem mal ocasionalmente. Geralmente, é um problema transitório.
Na população geral, 35% têm insônia, sendo que 10%-15% têm transtorno grave. Insônia é a queixa subjetiva de sono insuficiente ou inadequado. 
É um sintoma.
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono
Classificação Internacional dos Transtornos do Sono (1997):
(Inclui aproximadamente 42 diagnósticos que podem estar associados a uma queixa de insônia.)
Dissonias;
Parassonias;
Transtornos associados a 
problemas médicos ou 
psiquiátricos;
4) Transtornospropostos.
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DISSONIAS
Dissonias (caracterizadas por anormalidades na quantidade, qualidade ou tempo de sono)
As dissonias são transtornos primários da iniciação ou manutenção do sono ou de sonolência excessiva, caracterizados por um distúrbio na quantidade, qualidade ou regulação de ritmo do sono. 
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono - Dissonias
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PARASSONIAS
Parassonias (caracterizadas por eventos comportamentais ou fisiológicos anormais ocorrendo em associação com o sono, estágios específicos do sono ou transições de sono/vigília). 
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Parassonias 
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Transtornos associados a problemas médicos ou psiquiátricos
 (DPOC)
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Transtornos Propostos
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Dissonias 
Narcolepsia
É uma doença com importante componente hereditário. 
Redução dos neurônios hipocretínicos (orexina) e a diminuição de sua concentração no LCE. 
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Dissonias
Narcolepsia
A sonolência aparece de maneira súbita !!!
 sonolência excessiva diurna;
 Cataplexia (intensa fraqueza muscular, levando o paciente à queda);
 Alucinações;
 Fenômenos de paralisia do sono;
 Sono noturno de má qualidade.
Tratamento: metilfenidato, dextroanfetamina, modafinil, mazindol, selegilina.
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Dissonias
Síndrome da Apnéia-Hipopnéia Obstrutiva do Sono
É caracterizada por obstrução parcial ou completa da via aérea superior durante o sono, terminando com o despertar do paciente.
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Dissonias
Síndrome da Apnéia-Hipopnéia Obstrutiva do Sono
Está associada ao ronco, obesidade, HAS, hipertensão pulmonar, fragmentação do sono, arritmias cardíacas, angina noturna, refluxo gastroesofágico, diminuição da qualidade de vida e insônia.
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Dissonias
Síndrome das Pernas Inquietas (SPI)
(Restless Legs Syndrome)
Presença de desconforto, principalmente nas pernas, com flutuação circadiana (aumenta à noite), e é aliviada pela movimentação da parte corporal afetada.
A maioria tem SPI de origem primária (contribuição genética ???) e 1/3 é secundária (neuropatia periférica, acatisia, TDAH, insuficiência venosa profunda, ...
O tratamento se faz com levodopa (efeito colateral de aumentação, “augmentation”), anticonvulsivantes (gabapentina, ácido valpróico), benzodiazepínico (clonazepam), opióides (oxicodona), ...
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Neurobiologia do Sono
Transtornos do Sono – Parassonias
São fenômenos que se intrometem no processo de sono, mas não são transtornos primários do sono ou da vigília. São manifestações de ativação do SNC transmitidas por meio de canais dos sistemas musculoesquelético ou nervoso autônomo.
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Neurobiologia do Sono
Sonambulismo
Mais comum em crianças e no primeiro estágio NREM.
Os olhos estão abertos, mas “opacos” e sem visão (manter janelas e portas trancadas, quarto sem obstáculos, ...).
O episódio dura de 15 segundos a 30 minutos
e não deixa memória.
Ao encontrar a criança sonâmbula, deve-se, 
com jeito, reconduzi-la à cama.
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Neurobiologia do Sono
Bibliografia Básica
[1] Affanni JM, Cervino CO. Fisiologia da vigília e do sono. In: Cingolani HE, Houssay AB. Fisiologia humana de Houssay. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 77, p. 1032-1065.
[2] Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Os ritmos do encéfalo e o sono. In: _______. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Porto Alegre, 2008. cap. 19, p. 585-616.
[3] Pliszka SR. Memória. In: _____. Neurociência para o clínico de saúde mental. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 6, p. 77-88.
[4] Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia A-S, McNamara JO, Williams SM. Sono e vigília. In: _______. Neurociências. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap. 28, p. 603-623.
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Neurobiologia do Sono
Bibliografia Básica
[5] Rechtschaffen A, Siegel J. O sono e os sonhos. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Princípios da neurociência. 4. ed. Barueri: Manole, 2003. cap. 47, p. 936-947.
[6] Roth T, Roehrs T. Distúrbios do sono e vigília. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Princípios da neurociência. 4. ed. Barueri: Manole, 2003. cap. 48, p. 948-959.
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The Nightmare
Johann Heinrich Füssli, 1781. 
Não há sentido em ser exato quando Você 
nem sabe sobre o que está falando. John von Neumann 
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