Oncobiologia - Mestrado em Medicina

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Mestrado Integrado em Medicina 
 
 2009/2010 
 
Tronco Comum V 
Mestrado Integrado em Medicina 
 
Oncobiologia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3º Ano 
 
 
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Índice 
Índice ...................................................................................................................... 3 
Noções Gerais sobre Neoplasias ............................................................................... 7 
Definições ..................................................................................................................... 7 
Nomenclatura ............................................................................................................... 7 
Biologia do Crescimento Tumoral .............................................................................. 10 
Epidemiologia ............................................................................................................. 16 
Bases Moleculares do Cancro ..................................................................................... 20 
Agentes Carcinogénicos e a sua Interação com as Células ........................................ 34 
Antigénios Tumorais ............................................................................................... 35 
Mecanismos Efectores Anti-Tumorais.................................................................... 35 
Efeitos do Tumor no Hospedeiro ........................................................................... 36 
Classificação dos Tumores ...................................................................................... 38 
Biologia e Genética das Células .............................................................................. 40 
Mendel Estabeleceu as Regras Básicas da Genética .................................................. 40 
Teoria da Evolução de Darwin na prespectiva Mendeliana ....................................... 40 
Interligação entre Genes e Cromossomas .................................................................. 42 
Alteração dos Cromossomas na maior parte dos Cancros ......................................... 42 
Genótipo manifesta o Fenótipo através das Proteínas .............................................. 42 
Controlo da Expressão Genética pelos Factores de Transcrição ................................ 43 
A Natureza do Cancro ............................................................................................ 45 
Os Tumores provêm de Tecidos Normais ................................................................... 45 
Os Tumores têm origem em diversas Células Diferenciadas ...................................... 45 
Outras Categorias de Tumores ................................................................................... 46 
Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo ............................................................ 47 
Os Tumores são Monoclonais ..................................................................................... 48 
Frequência do Cancro nas Diferentes Populações ...................................................... 50 
Estilo de Vida e Aumento do Risco de Cancro ............................................................ 50 
Agentes Químicos como Carcinogéneos ..................................................................... 51 
Agentes Químicos e Físicos como Mutagénicos ......................................................... 51 
Alguns Mutagénicos associados a Cancros Humanos ................................................ 52 
Vírus Oncogénicos.................................................................................................. 54 
Peyton Rous e o Vírus do Sarcoma das Galinhas ........................................................ 54 
O RSV Transforma as Células em Cultura ................................................................... 55 
A presença de RSV é necessária para a manter a Transformação ............................. 56 
Vírus de DNA também podem ser Oncogénicos ......................................................... 57 
Vírus Oncogénicos induzem alterações no Fenótipo .................................................. 57 
Integração do Genoma de Oncovírus no DNA Celular ................................................ 57 
O Genoma dos Retrovírus é Integrado nos Cromossomas das Células Infectadas .... 58 
Gene src: Células Infectas por RSV e Células Não-Infectadas ..................................... 59 
Utilização pelo RSV do Gene Celular Capturado para Transformar as Células .......... 59 
Proto-Oncogenes no Genoma dos Vertebrados ......................................................... 60 
Retrovírus de Transformação Lenta ........................................................................... 61 
Retrovírus que Transportam Naturalmente Oncogenes ............................................ 62 
Etapas da Génese Tumoral ..................................................................................... 63 
Tempo de Desenvolvimento de um Tumor ................................................................. 63 
Histopatologia: Evidência da Formação Faseada dos Tumores ................................. 64 
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Mecanismo de Progressão Tumoral: Acumulação de Alterações Genéticas ............. 65 
Polipose Familiar: Modelo de Progressão Tumoral .................................................... 66 
Desenvolvimento Tumoral e Modelo de Darwin ........................................................ 67 
Células Estaminais Tumorais ...................................................................................... 67 
As Células Normais são Resistentes à Transformação por um Único Oncogene ....... 68 
Transformação: colaboração entre dois ou mais genes ............................................. 69 
Modelo Animal: Oncogenes e Transformação Progressiva ........................................ 70 
Resistência à Imortalização e Transformação das Células Humanas ........................ 70 
Contribuição dos Agentes Não-Mutagénicos ............................................................. 71 
Promotores: Tóxicos e Agentes Mutagénicos ............................................................ 72 
Inflamação Crónica como Promotor Tumoral ............................................................ 72 
Promoção Tumoral como Determinante da Taxa de Progressão .............................. 73 
Interacções Heterotípicas e Biologia da Angiogénese .............................................. 74 
Células Interdependentes: Tecidos Normais e neoplásicas ........................................ 74 
Tumores vs. Tecido Cicatricional ................................................................................ 75 
Contributo do Estroma para a Génese Tumoral ......................................................... 77 
Macrófagos: Activação do Estroma Associado ao Tumor .......................................... 77 
Acesso à Circulação: Células Endoteliais e Vasos ....................................................... 78 
Variação Angiogénica e Expansão Tumoral ............................................................... 79 
Variação Angiogénica: um processo complexo .......................................................... 80 
Supressão da Angiogénesepor Inibidores Fisiológicos .............................................. 80 
Terapêuticas Anti-Angionése: uma promessa futura ................................................. 81 
Oncogenes Celulares .............................................................................................. 83 
Oncogenes Celulares e Oncogenes dos Retrovírus ..................................................... 83 
Activação de Proto-Oncogenes .................................................................................. 83 
Variações no Mecanismo: 3 vias para o gene myc ..................................................... 84 
Outras Alterações na Activação de Oncogenes .......................................................... 85 
Factores de Crescimento, Receptores e Cancro ........................................................ 87 
Receptor do EGF como uma Tirosina Quinase ........................................................... 87 
Oncoproteínas: Receptores de Factores de Crescimento Alterados ........................... 88 
Factores de Crescimento como Oncogenes ................................................................ 89 
Transfosforilação: modo de acção dos Receptores Tirosina Quinase ........................ 89 
Proteína Ras ............................................................................................................... 90 
Circuitos de Sinalização Citoplasmática .................................................................. 92 
Via de Sinalização: da superfície celular para o núcleo .............................................. 92 
Proteína Ras: interveniente numa complexa cascata sinalização .............................. 93 
Via de Sinalização Ras: Cascata de Quinases ............................................................. 94 
Vias de Sinalização da Ras: Lípidos inositol e Quinase Akt/PKB ................................. 95 
Genes Supressores de Tumores ............................................................................... 98 
Células Tumorais: capacidade de eliminar genes supressores de tumores ................ 98 
Perda de Heterozigotia do gene Rb ............................................................................ 99 
Utilização do Fenómeno de Perda de Heterozigotia .................................................. 99 
Cancros Familiares: mutações nos genes supressores de tumores .......................... 100 
Metilação de Promotores: inactivação de genes supressores de tumores .............. 101 
pRb e o Controlo do Ciclo Celular .......................................................................... 103 
Influência dos Sinais Externos na Entrada no Ciclo Celular ...................................... 103 
Ciclinas e Quinases Dependentes das Ciclinas .......................................................... 104 
Regulação Inibitória dos Comlexos Ciclina-CDKs ...................................................... 106 
Mecanismo de Acção do pRb.................................................................................... 107 
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Alterações do pRb nos Tumores Humanos ............................................................... 108 
p53 e Apoptose .................................................................................................... 110 
Papel dos Papovavírus na Descoberta do p53.......................................................... 110 
O p53 como Gene Supressor de Tumores ................................................................. 110 
A Versão Mutada do p53 interfere com o p53 Normal ............................................ 111 
P53: um tempo de vida curto ................................................................................... 111 
Vários Sinais Induzem o p53 ..................................................................................... 112 
Estabilização do p53: Lesão do DNA e Desregulação dos Sinais de Crescimento .... 113 
Inactivação do p53: Vantagem na Progressão Tumoral .......................................... 114 
Mutações na Via do p53 e Predisposição para Tumores .......................................... 114 
Apoptose ................................................................................................................... 115 
Causas de Apoptose ............................................................................................. 115 
Características Bioquímicas da Apoptose ............................................................ 116 
Mecanismos de Apoptose .................................................................................... 116 
Exemplos de Apoptose ......................................................................................... 119 
Evasão à Apoptose pelas Células Tumorais .............................................................. 120 
Imortalização Celular e Génese Tumoral ............................................................... 122 
Registo do Número de Gerações nas Células Normais ............................................. 122 
Imortalização: um requisito para a génese tumoral ................................................ 122 
Papel da Telomerase na Proliferação de Células Tumorais ...................................... 123 
Manutenção dos Telómeros sem a Telomerase ....................................................... 123 
Manutenção da Integridade Genómica e o Desenvolvimento de Cancro ................ 124 
Organização dos Tecidos: minimizar acumulação progressiva de mutações .......... 124 
Células Estaminais: principal alvo da mutagénese................................................... 124 
Mecanismos para Minimizar a Acumulação de Mutações em Células Estaminais .. 125 
Erros originados durante a Replicação ..................................................................... 125 
Lesão induzido por Processos Bioquímicos Endógenos ............................................ 126 
Enzimas Reparadoras: ligação ao DNA lesado por mutagénicos ............................. 127 
Defeitos Inerentes ao Mecanismo de Reparação ..................................................... 128 
Invasão e Metastização ....................................................................................... 130 
Fases Biológicas na Formação de Metástases ......................................................... 130 
Colonização: uma etapa complexa e desafiante ...................................................... 131 
Capacidade de Invasão: transição epitélio-mesenquima ......................................... 132 
Indução da Transição Epitélio-Mesenquima ............................................................ 132 
Invasividade: Papel das Proteases Extracelulares .................................................... 134 
GTPase ras-like: adesão, morfologia e motilidade cellular ...................................... 135 
Utilização dos Linfáticos como Via de Disseminação ............................................... 136 
Factores que Influenciam a Localização das Metástases ......................................... 137 
Metástases Ósseas: papel dos Osteoclastos e dos Osteoblastos ............................. 137 
Terapêutica Racional do Cancro ........................................................................... 140 
Eficiência do Desenvolvimento e Utilização das Terapêuticas ................................. 140 
Diversas Respostas perante uma Terapêutica de Sucesso ....................................... 141 
Proteínas como Alvo Terapêutico ............................................................................. 142 
Propriedades Bioquímicas ........................................................................................ 142 
Desenvolvimento de Novos Fármacos ...................................................................... 142 
Desenvolvimentode Resistência à Terapêutica ....................................................... 144 
Avaliação do Tumor: Marcadores Biológicos, Histológicos e Imagiológicos ............ 144 
Gleevec ou Imatinib .................................................................................................. 145 
Inibidores do Proteossoma ....................................................................................... 147 
Trastuzumab ............................................................................................................. 148 
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MicroRNAs ................................................................................................................ 149 
Futuro: Inibidores da PARP ....................................................................................... 150 
 
 
 
 
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Noções Gerais sobre Neoplasias 
No ano 2000, havia 10 milhões de novos casos de cancro e de 6 milhões de mortes por 
cancro no mundo. No entanto, segundo a American Cancer Society, estima-se que o cancro 
causou cerca de 556.000 mortes em 2003, correspondendo a 1500 mortes por cancro por dia, 
representando cerca de 23% de todas as mortes no EUA. No entanto existem descobertas 
promissoras, que nos permite que uma maior percentagem de cancros seja curada ou detida 
nos dias de hoje. 
 
Definições 
 
Neoplasia significa literalmente o processo de "novo crescimento", e um novo 
crescimento é chamado de uma neoplasia. O termo tumor foi originalmente aplicado ao 
inchaço causado pela inflamação. As neoplasias também podem induzir inchaços, mas esse 
fenómeno está habitualmente associado a processos arrastados. 
A Oncologia1 é o estudo dos tumores ou neoplasias. Cancro é o termo comum para 
todos os tumores malignos. Embora as antigas origens deste termo sejam um pouco incertas, 
provavelmente deriva do latim para o caranguejo, o cancro, presumivelmente porque um 
cancro "adere a qualquer parte que se aproveita sob uma forma obstinada como o 
caranguejo." 
 
O oncologista britânico Willis definiu neoplasia da seguinte forma: "Uma neoplasia é 
uma massa anormal de tecido, o crescimento do que excede e é descoordenada com a dos 
tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva após a cessação do estímulo que 
evocou a mudança. " 
Sabemos que a persistência de tumores, mesmo após a retirada do estímulo 
desencadeante, resulta de alterações genéticas hereditárias que são passadas para a 
descendência das células tumorais. Estas alterações genéticas permitem a proliferação 
excessiva e não regulamentada, que se torna autónoma, embora geralmente os tumores 
continuem a depender do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. Como vamos 
discutir mais tarde, toda a população de células dentro de um tumor se origina a partir de uma 
única célula que tenha sofrido uma alteração genética e, portanto, os tumores são constituídos 
por células clonais. 
 
Nomenclatura 
 
Todos os tumores, benignos e malignos, tem dois componentes básicos: 
- Proliferam as células neoplásicas, que constituem o seu parênquima; 
- Proliferação do estroma de suporte constituído por tecido conjuntivo e vasos 
sanguíneos. 
 
Embora as células parenquimatosas representem a proliferação de vanguarda, ou seja, 
da neoplasia propriamente dita, indo por isso determinar o seu comportamento e 
consequências patológicas, o crescimento e evolução das neoplasias encontra-se dependente 
do seu estroma. A proliferação do estroma e consequente suprimento sanguíneo adequado é 
necessário, bem como o tecido conjuntivo fornece a estrutura para a proliferação do 
parênquima. Além disso, existe toda uma comunicação entre as células tumorais e do estroma 
que parece influenciar directamente o crescimento de tumores. Em alguns tumores, o estroma 
 
1
 Oncologia – do grego oncos que significa tumor. 
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de suporte é escasso e, portanto, a neoplasia apresenta uma superfície lisa e de consistência 
normal. Por vezes, as células parenquimatosas estimulam a formação de uma abundante 
matriz de colagénio, referido como desmoplasia. Alguns tumores, por exemplo, alguns cancros 
da mama são de consistência pétrea e contornos irregulares. A nomenclatura dos tumores é 
feita com base no seu componente parenquimatoso. 
 
Tumores Benignos 
 
Em geral, tumores benignos são designados pelo sufixo -oma anexando-o ao nome da 
célula de origem. Tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por 
exemplo, um tumor benigno decorrente de células fibroblásticas é denominado fibroma, um 
tumor cartilagínio é um condroma, e um diagnóstico de tumor de osteoblastos é um osteoma. 
Em contrapartida, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa, 
sendo as classificações diversas, algumas com base nas células de origem, outras na 
arquitectura microscópica, e outros ainda nos seus padrões macroscópicos. 
 
Adenoma é o termo aplicado a uma neoplasia epitelial benigna que apresenta padrões 
glandulares, bem como para tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente 
reproduzindo um padrão glandular. 
 
Neoplasias epiteliais benignas que originem projecções da superfície epitelial, quer 
sejam visíveis macroscópicamente, quer microscópicamente, são referidos como papilomas. 
 
Aqueles que fazem grandes massas quísticas, como no ovário, são referidos como 
cistadenomas. 
 
Alguns tumores produzem padrões papilares que surgem em espaços quísticos e são 
designados de cistadenomas papilíferos. 
 
Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz macroscopicamente uma 
projeção acima da superfície mucosa, por exemplo, para o lúmen gástrico ou cólico, é 
denominado um pólipo. O termo pólipo preferencialmente é restrito a tumores benignos. 
 
Tumores Malignos 
 
 A nomenclatura dos tumores malignos basicamente segue o mesmo esquema 
utilizado para neoplasias benignas, com algumas adições. Tumores malignos que surgem no 
tecido mesenquimatoso são normalmente denominados sarcomas, porque apresentam pouco 
estroma de tecido conjuntivo e por isso são carnosos. 
 
Neoplasias malignas com origem nas células epiteliais, provenientes de qualquer uma 
das três camadas germinativas, são designados carcinomas. 
Os carcinomas podem ser ainda mais qualificado: 
- crescimento com padrão glandular é designado um adenocarcinoma; 
- produtor de células com aparência escamosa, em qualquer epitélio do corpo é 
denominado carcinoma pavimento-celular. 
 
É prática comum especificar, quando possível, o órgão de origem. Não raro, porém, um 
cancro composto por células indiferenciadas do tecido de origem desconhecida, deve ser 
designado simplesmente como um tumor maligno pouco diferenciados ou indiferenciados. 
 
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Frequentemente, a diferenciação divergente de uma única linhagem celular 
parenquimatosas num tecido origina os chamados tumores mistos. O melhor exemplo disto é 
o tumor misto de origem na glândula salivar. Estes tumores epiteliais contêm componentes 
dispersos num estroma mixóide que, às vezes, contém ilhas de cartilagem ou mesmo osso. 
Todos estes elementos, acredita-se, surgem a partir de células epiteliais e mioepiteliais com 
origem na glândula salivar, assim, a designação destas neoplasias é mais frequentemente 
adenoma pleomórfico. 
 
Teratomas, em contrapartida,são compostos de uma variedade de tipos de células 
parenquimatosas representativas de mais do que uma camada germinativa, normalmente 
todas as três. Estes tumores surgem a partir de células totipotentes e, portanto, são 
Tecido de Origem Benigno Maligno 
Tumores com Origem num Único Tecido 
Origem Mesenquimatosa 
Tecidos Conjuntivos Fibroma Fibrosarcoma 
 Lipoma Liposarcoma 
 Condroma Condrosarcoma 
 Osteoma Osteosarcoma 
Endotelial 
 Vasos Sanguíneos Hemangioma Angiosarcoma 
 Vasos Linfáticos Limfangioma Limfangiosarcoma 
 Sinovial Sarcoma Sinovial 
 Mesotélio Mesotelioma 
 Meninges Meningioma Meningioma Invasivo 
Células Sanguíneas 
 Células 
Hematopoiéticas 
 Leucemias 
 Tecido Linfóide Limfomas 
Músculo 
 Liso Leiomioma Leiomiosarcoma 
 Estriado Rabdomioma Rabdomiosarcoma 
Epitélios 
 Estratificado 
Escamoso 
Papiloma Pavimentoso Carcinoma Pavimentoso ou Epidermóide 
 Células Basais Carcinoma Baso Celular 
 Glândulas ou Ductos Adenoma Adenocarcinoma 
 Papiloma Carcinomas Papilar 
 Cistadenoma Cistadenocarcinoma 
 Vias Respiratorias Adenoma Brônquico Carcinoma Broncogénico 
 Epitélio Renal Adenoma Tubular Renal Carcinoma Renal 
 Fígado Adenoma Hepático Carcinoma Hepatocelular 
 Epitélio das Vias 
Urinárias 
Papilloma de Transição Carcinoma de Transcição 
 Epitélio Placentário Mola Hidatiforme Coriocarcinoma 
 Epitélio Testicular Seminoma 
 Carcinoma Embironário 
Melanócitos Nevus Melanoma Maligno 
Tumores Mistos com origem Num Folheto Germinativo 
Glândulas Salivares Adenoma Pleomórfico Tumor Maligno Misto com Origem nas Glândulas 
Salivares 
Renal Tumor de Wilms 
Tumores Mistos com origem em Diversos Folhetos Germinativos 
Células Totipotentes Quisto Dermóide ou Teratoma 
Maduro 
Teratoma Imaturo, Teratocarcinoma 
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encontradas principalmente nas gónadas; podem ainda surgir, apesar de raramente, em 
células primitivas sequestradas noutros locais. Estas células totipotentes diferenciam-se ao 
longo de diversas linhas germinais, produzindo tecidos que podem ser identificados, por 
exemplo, como pele, músculo, gordura, epitélio intestinal, e mesmo estruturas dentárias. Um 
padrão é particularmente comum visto no Teratoma Quístico do Ovário, que se diferencia 
principalmente de modo a originar um tumor quístico revestido por pele repleta de cabelo, 
glândulas sebáceas e estruturas dentárias. 
 
Durante gerações, carcinomas de melanócitos foram chamados melanomas, embora a 
designação correcta seja melanocarcinomas; do mesmo modo, carcinomas de origem 
testicular são teimosamente designados seminomas, e hepatocarcinomas são frequentemente 
denominados de hepatomas. 
 
A nomenclatura dos tumores é importante porque denominações específicas têm 
implicações clínicas específicas, mesmo entre os tumores resultantes do mesmo tecido. 
 
Biologia do Crescimento Tumoral 
 
A história natural da maioria dos tumores malignos podem ser divididos em quatro 
fases: 
- Alteração maligna na célula alvo, referida como transformação; 
- Crescimento das células transformadas; 
- Invasão local; 
- Metástases distantes. 
 
Na grande maioria dos casos, um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor 
maligno com grande confiança em função da morfologia, por vezes, no entanto, uma neoplasia 
desafia a categorização. Algumas características anatómicas podem sugerir inocência, 
enquanto outros apontam em direcção potencial cancerígeno. Em última análise, o diagnóstico 
morfológico não pode predizer o comportamento biológico ou curso clínico de uma neoplasia 
com certeza absoluta. No entanto, não é a regra, em geral, existem critérios morfológicos 
pelos quais os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados, bem como o 
comportamento dos tumores pode ser previsto. 
 
Diferenciação e Anaplasia 
 
Diferenciação refere-se às células neoplásicas que se assemelham a células normais, 
tanto morfologicamente, como funcionalmente; a ausência de diferenciação é denominada 
anaplasia. 
 
Tumores bem diferenciados são compostos por células semelhantes a células normais 
maduras do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco diferenciados têm células 
primitivas de aspecto indiferenciadas, constituindo células não diferenciadas. Na maior parte 
dos casos os tumores benignos são bem diferenciados; num tumor benigno do músculo liso – 
leiomioma - tão estreitamente semelhante à célula normal que pode ser impossível 
reconhecê-lo como um tumor por exame microscópico das células individuais. Só a massa 
dessas células num nódulo divulga a natureza da lesão neoplásica. 
 
As neoplasias malignas, em contraste, vão desde padrões bem diferenciados para 
indiferenciados. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada um marco de 
transformação maligna. Anaplasia implica uma reversão de um elevado nível de diferenciação 
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para um nível inferior. Na realidade, as neoplasias não sofrem este processo de regressão, 
surgem geralmente a partir de células estaminais que estão presentes nos tecidos 
especializados. 
 
A falta de diferenciação, ou anaplasia, é marcado por uma série de alterações 
morfológicas: 
- Pleomorfismo, tanto as células como os núcleos caracteristicamente exibem variação 
no tamanho e forma; 
- Morfologia Nuclear Anormal, caracteristicamente os núcleos contêm uma 
abundância de DNA e são extremamente corados de forma escura - hipercromáticos. Os 
núcleos são desproporcionalmente grande para a célula, e a relação núcleo-citoplasma pode 
chegar a 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. A forma nuclear é muito variável, apresentando-se a 
cromatina muitas vezes agregada e distribuída ao longo da membrana nuclear. Grandes 
nucléolos estão geralmente presentes nesses núcleos; 
- Mitoses, em comparação com tumores benignos e algumas neoplasias malignas bem 
diferenciadas, os tumores indiferenciados geralmente possuem um grande número de 
mitoses, reflectindo a maior actividade proliferativa das células parenquimatosas. A presença 
de mitoses, no entanto, não indica necessariamente que um tumor é maligno ou de que o 
tecido seja neoplásico. Uma característica morfológica das mitoses na neoplasia maligna é o 
carácter atípico, bizarro, originam uma célula tripolar, quadripolar, ou multipolar; 
- Perda da Polaridade, para além das anormalidades citológicas, a orientação das 
células anaplásicas encontra-se nitidamente pertuRbada; 
- Outras mudanças, outra característica é a formação de de células gigantes, algumas 
possuem apenas um único núcleo polimórfico enorme e outras com dois ou mais núcleos. 
Estas células gigantes não devem ser confundidas com as células inflamatórias de langhans ou 
células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e contêm muitos núcleos 
pequenos de aparência normal. No cancro de células gigantes, os núcleos são hipercromáticos 
e grandes em relação à célula. O crescente número de células tumorais exige um suprimento 
sanguíneo, muitas vezes o estroma vascular é escasso e, em muitos tumores anaplásicos, 
grandes áreas centrais sofrem necrose isquémica. 
 
A displasia é encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por um 
conjunto de mudanças que incluem uma perda de uniformidade das células individuais, bem 
como uma perda na sua arquitectura espacial. As células displásicas também apresentam um 
considerável pleomorfismo e muitas vezes contêm núcleos hipercromáticos que são 
anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante do 
que o habitual, emboraquase sempre obedeçam a padrões normais. A arquitectura do tecido 
pode ser desordenado, no entanto estas alterações estão confinadas a uma camada no interior 
do epitélio. Quando as mudanças displásicas se tornam mais evidentes e envolvem toda a 
espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinado ao tecido normal, é considerado um 
estádio pré-cancerigeno e é referido como carcinoma in situ. Uma vez que a células tumorais 
avancem além dos limites normais, o tumor é dito como invasivo. Estas alterações são 
frequentes em fumadores de longa data e no Esófago de Barrett, caracterizando-se por uma 
displasia epitelial, acompanhada de metaplasia, que antecede frequentemente o 
aparecimento de cancro. No entanto, a displasia não tem de obrigatoriamente progredir para 
cancro. Alterações ligeiras a moderadas que não impliquem mudanças de toda a espessura do 
epitélio podem ser reversíveis, e com a remoção do estímulo desencadeador, o epitélio pode 
voltar ao normal. 
 
 Nos casos em que os tumores se encontram bem diferenciados geralmente originam 
os productos normais das células que lhes deram origem; como exemplo temos um tumor nas 
células de um glândula endócrina, indo originar um aumento dos níveis da hormona, podendo 
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desta forma ser monitorizado o desenvolver do tumor. Em alguns casos, novas funções podem 
emergir. Alguns tumores podem produzir proteínas fetais, que não normalmente produzidas 
por células do adulto. Existem ainda casos em que tumores de origem não endócrina 
produzem hormonas, sendo que esta produção tomada a designação de ectópica. 
 
Taxas de Crescimento 
 
Uma questão fundamental em biologia tumoral é a compreensão dos factores que 
influenciam as taxas de crescimento de tumores e o papel destes factores nos resultados 
clínicos e respostas terapêuticas 
 
Quanto tempo leva para produzir uma massa tumoral que origine manifestações 
clínicas? 
Este cálculo é simples sendo que a célula original tem aproximadamente 10 μm de 
diâmetro, a população deve ser duplicada pelo menos 30 vezes para produzir cerca 109 células 
(pesando aproximadamente 1 g), que é a menor massa clinicamente detectável. Em contraste, 
ao fim de 10 ciclos estas células originam um tumor contendo 1012 células (pesando 
aproximadamente 1 kg), que é normalmente o máximo de tamanho compatível com a vida. 
Estas estimativas são mínimas, com base no pressuposto de que todos os descendentes da 
célula transformada manter a capacidade de se dividir e que não há perda de células durante 
este processo. 
 
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três factores principais: 
- o tempo de duplicação das células tumorais; 
- a fracção de células tumorais que estão no pool replicativa; 
- a taxa na qual as células são perdidas e aprisionadas no processo de crescimento. 
 
Porque o controlo do ciclo celular se encontra ausente nestas células, as células 
tumorais podem entrar mais facilmente no ciclo e sem as habituais restrições. A divisão nas 
células tumorais não implica que o ciclo celular seja completado mais rapidamente, ou seja o 
ciclo celular não ocorre mais rapidamente do que as células normais. Na realidade, o tempo do 
total do ciclo celular é para muitos tumores igual ou maior do que a de células normais 
correspondentes. 
 
A proporção de células do tumor no seio da população que estão na pool proliferativa 
é referida como a fracção de crescimento. Estudos clínicos e experimentais sugerem que, 
durante o início a grande maioria das células se transformaram na pool proliferativa. Com o 
avançar do crescimento tumoral, as células deixam a pool proliferativa em números cada vez 
maiores devido à ausência de adesão, à falta de nutrientes, ou apoptose, através da 
diferenciação e pela reversão para G0. A maioria das células no centro do cancro permanece 
nas fases G0 ou G1. Assim, até ao momento um tumor é clinicamente detectável, a maioria 
das células não estão na pool replicativa. Mesmo em alguns tumores de rápido crescimento, a 
fracção de crescimento é de apenas cerca de 20% ou menos. 
 
Vários ensinamentos conceptuais e práticos importantes podem ser retirados a partir 
de estudos da cinética das células tumorais: 
- Tumores de crescimento rápido podem ter uma alta rotatividade de células, o que 
implica que ambas as taxas de proliferação e apoptose são elevadas. Obviamente, para que o 
tumor cresça, a taxa de proliferação deverá ultrapassar a da apoptose; 
- A fracção de crescimento das células tumorais tem um profundo efeito sobre a sua 
susceptibilidade à quimioterapia. Porque a maioria dos agentes anticancerígenos agem em 
células que estão no ciclo, não é difícil imaginar que um tumor que contém 5% de todas as 
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células na pool replicativa terá um crescimento lento, mas será relativamente refractário ao 
tratamento com drogas que actuam durante a divisão celular. Uma estratégia utilizada no 
tratamento de tumores com uma baixa fracção de crescimento consiste em alterar os estado 
G0 das células; o que pode ser conseguido por destruição do tumor com cirurgia ou 
radioterapia. As células sobreviventes tendem a entrar no ciclo celular e, portanto, tornam-se 
sensíveis à quimioterapia. 
 
Em geral, a taxa de crescimento de tumores correlaciona-se com seu nível de 
diferenciação e, portanto, os tumores mais malignos crescem mais rapidamente do que as 
lesões benignas. Existem, no entanto, muitas excepções há esta banalização. A taxa de 
crescimento das lesões benigna, bem como dos tumores malignos pode não ser constante ao 
longo do tempo. Factores como a estimulação hormonal, a adequação do suprimento 
sanguíneo, e influências desconhecidas podem afectar seu crescimento. Por exemplo, o 
crescimento de miomas uterinos pode mudar ao longo do tempo devido a variações 
hormonais. Durante a gravidez, leiomiomas frequentemente entram em crescimento. Essas 
mudanças reflectem a resposta das células tumorais para níveis circulantes de hormonas 
esteróides, especialmente os estrogénios. 
 
Células Estaminais e Linhagens Celulares Cancerígenas 
 
Um tumor clinicamente detectável contém uma população heterogénea de células, 
que teve origem no crescimento clonal da descendência de uma única célula. No entanto, tem 
sido difícil identificar as células estaminais cancerígenas, isto é, as células dentro de um tumor 
que tem a capacidade de iniciar e sustentar o tumor. Estas conclusões têm implicações 
importantes para o tratamento do cancro que visem a eliminação da proliferação de células. 
Aparentemente, as células estaminais do cancro, similares aos seus homólogos normais, têm 
uma baixa taxa de replicação. Se este for o caso, as terapias para o cancro que podem 
eficientemente matar as células com elevadas taxas de divisão, vão permitir que as células 
estaminais permaneçam, deixando no local células capazes de gerar o tumor. Nestas 
circunstâncias, certos tumores podem facilmente re-surgir após tratamento. 
 
Invasão Local 
 
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas que permanecem 
localizadas no seu local de origem e não têm a capacidade de infiltração, invasão, ou 
metastatizam para locais distantes. Porque ao crescerem e expandirem-se lentamente, levam 
a que se desenvolvam uma faixa de tecido compacto, às vezes denominado de cápsula fibrosa, 
que os separa do tecido hospedeiro. Esta cápsula é derivada em grande parte do estroma do 
tecido nativo, como resultado da atrofia das células parenquimatosas sob a pressão de 
expansão do tumor. Esse encapsulamento não impede o crescimento tumoral, mas mantém o 
tumor benigno como uma discreta,facilmente palpável, e facilmente deslocável massa que 
pode ser cirurgicamente removido. Embora um plano bem definido de clivagem exista mais 
em torno de tumores benignos, em alguns, é inexistente. Assim, os hemangiomas são muitas 
vezes não encapsulados e pode parecer que penetram os tecidos adjacentes ao seu local de 
origem. 
 
O crescimento dos cancros é acompanhado pela progressiva infiltração, invasão e 
destruição do tecido circundante. Em geral, os tumores malignos são mal delimitados, e um 
plano de clivagem bem definido está ausente. 
A maioria dos tumores malignos é invasivo e pode, obviamente, penetrar através da 
parede do cólon ou de útero, por exemplo. Este tumores não reconhecem as fronteiras 
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anatómica normal. Esta capacidade invasiva torna a sua ressecção cirúrgica difícil, e mesmo se 
o tumor aparenta estar bem circunscrito, é necessário eliminar uma considerável margem de 
tecido aparentemente normal adjacente ao tumor infiltrativo. Próximo ao desenvolvimento de 
metástases, a invasividade é o mais fiável característica que diferencia as lesões malignas de 
benignas. Temos observado anteriormente que alguns cancros parecem evoluir a partir de 
uma pré-fase referida como carcinoma in situ. Isto frequentemente ocorre em tumores de 
pele, mama, e alguns outros sitios, sendo melhor ilustrado pelo carcinoma do colo uterino. Os 
tumores epiteliais in situ exibem as características citológicas de malignidade, sem invasão da 
membrana basal. Estas lesões podem ser consideradas um passo inicial de um tumor invasivo, 
que com o tempo, vai penetrar além da membrana basal e invadir o estroma subepitelial. 
 
Metástases 
 
Metástases são implantes tumorais descontínuos com o tumor primário. As 
metástases marcam inequivocamente as neoplasias como malignas, porque as neoplasias 
benignas não metastizam. A capacidade de invasão dos tumores permite que estes penetrem 
nos vasos sanguíneos e linfáticos e se disseminem por todo o organismo. Com poucas 
excepções, todos os cancros podem metastizam. As principais excepções são a maioria das 
neoplasias malignas de células gliais no sistema nervoso central – gliomas-, e carcinomas 
basocelulares da pele. Ambos são formas de neoplasia localmente invasiva, mas raramente 
metastizam à distância. É então evidente que as propriedades de invasão e metástase são 
independentes, no entanto ao nível molecular, invasão e metástases representam um 
continuo de alterações. 
Em geral, os tumores mais agressivos e mais rápido crescimento, têm uma maior 
probabilidade de virem a metastizar ou de já possuírem metástases. 
Aproximadamente 30% dos pacientes recém-diagnosticados com tumores sólidos 
(excluindo cancros da pele que não sejam melanomas) apresentam-se já com metástases. A 
propagação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura, portanto, nenhuma 
conquista consegue conferir maior benefício aos pacientes do que métodos para bloquear a 
propagação às distância. 
 
Vias de Disseminação 
 
A disseminação dos tumores pode ocorrer através de uma das três vias: 
- Invasão directa de cavidades ou superfícies corporais; 
- Disseminação linfática; 
- Disseminação hematogénica. 
 
Embora o transplante directo de células tumorais, como, por exemplo, em 
instrumentos cirúrgicos, possa teoricamente ocorrer, é raro e não vamos por isso discutir este 
processo artificial. 
 
Invasão Directa de Cavidades ou Superfícies Corporais 
 
Na maioria das vezes está em causa a cavidade peritoneal, mas é possível em qualquer 
outra cavidade - pleural, pericárdica, subaracnóidea, etc. Esta característica é particularmente 
comum nos carcinomas originados nos ovários, originando uma superfície peritoneal revestida 
com uma espessa camada de tecido tumoral. Surpreendentemente, as células tumorais podem 
permanecer confinadas à superfície do revestimento das vísceras abdominais sem penetrar na 
nos órgãos em questão. 
 
 
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Disseminação Linfática 
 
Esta é a via mais comum para a disseminação inicial de carcinomas, mas os sarcomas 
também podem utilizar esta via. Os tumores não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos 
linfáticos localizados nas margens do tumor são, aparentemente, suficientes para que a 
disseminação linfática se dê. A ênfase dada à disseminação linfática para carcinomas e 
disseminação hematogénica de sarcomas é enganosa, porque, em última instância, existem 
numerosas interligações entre os sistemas vasculares e linfático. O padrão de envolvimento 
ganglionar segue as linhas naturais de drenagem linfática. 
 
É devido a este facto que carcinomas da mama normalmente surgem na parte superior 
dos quadrantes exteriores, sendo geralmente os gânglios axilares os primeiros a serem 
afectados. Tumores do quadrante interno disseminam através de gânglios linfáticos para o 
interior do peito, ao longo da cadeia da artéria mamária interna. Posteriormente, os gânglios 
infraclavicular e supraclavicular podem estar envolvidos. No entanto, o cancro da mama é hoje 
considerado uma doença sistémica, mesmo no momento da detecção, sendo tratamento 
dirigido a ambos os locais de possível disseminação o e à erradicação das micrometástases 
sistémicas ocultas. 
 
Os carcinomas de pulmão decorrentes das vias respiratórias principais metastizam 
primeiro para os gânglios traqueo-brônquicos, peri-hilares e mediastínicos. 
 
No cancro da mama, a determinação do envolvimento dos gânglios linfáticos axilares é 
muito importante para avaliar a futura evolução da doença e para a selecção das estratégias 
terapêuticas adequadas. Normalmente, a disseminação linfática dos tumores da mama é 
avaliada pela realização de uma linfadenectomia axilar; uma vez que este procedimento está 
associado a grande morbilidade cirúrgica, a técnica de biópsia do gânglio sentinela é 
frequentemente utilizada. O gânglio sentinela é definido como o primeiro gânglio de um 
conjunto de gânglios que drena aquela região que recebe o fluxo do tumor primário. Este 
procedimento pode ser feito pela injecção de corantes ou rádio-marcadores, mas a 
combinação dessas técnicas proporciona a melhores resultados. Esta técnica também tem sido 
utilizada para detectar a propagação de melanomas, tumores do cólon e outros tumores. 
 
Em muitos casos, os gânglios regionais 
servem como obstáculos a uma maior 
disseminação eficaz do tumor, pelo menos por 
um tempo. As células podem ser retidas dentro 
do gânglio, podem vir a ser destruídas por uma 
resposta imunitário específica originando 
alterações na morfologia do gânglio. Assim, o 
aumento dos gânglios pode ser causado quer 
pela difusão e crescimento das células 
cancerosas ou pela reacção hiperplásica. 
Portanto, o aumento ganglionar na proximidade 
de um tumor não significa necessariamente disseminação da lesão primária. 
 
Disseminação Hematogénica 
 
Disseminação hematogénica é típica de sarcomas, mas também é vista em carcinomas. 
As artérias, com as suas paredes mais espessas, são mais dificilmente penetradas do que as 
veias. A disseminação arterial pode ocorrer, no entanto, é mais comum as células tumorais 
Fig. 1 - Fígado com metástases 
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passarem pelos capilares pulmonares, ou através shunts arteriovenosos pulmonares, ou no 
caso de metástases pulmonares que podem dar origem a êmbolos tumorais. 
Compreensivelmente, o fígado e os pulmões são os orgãos mais frequentemente 
envolvidos secundariamente na disseminação hematogénica. Toda a drenagem da área portal 
flui parao fígado, e todas as áreas drenadas pelas veias cava fluem para os pulmões. Tumores 
na proximidade da coluna vertebral, muitas vezes embolizam através do plexo paravertebral, 
sendo por isso frequentes as metástases vertebrais de carcinomas da tiróide e da próstata. 
 
Determinados tumores têm uma propensão para a invasão das veias, nomeadamente 
os carcinoma de células renais que frequentemente invadem os ramos da veia renal e, em 
seguida, progridem até à veia cava inferior, atingindo por vezes o lado direito do coração. 
 
Epidemiologia 
 
Porque o cancro é uma 
alteração do crescimento celular e do 
seu comportamento, a sua causa final 
tem de ser definida no nível celular e 
subcelular. Estudo dos padrões de 
cancro em populações podem 
contribuir substancialmente para o 
conhecimento sobre as origens do 
cancro. Por exemplo, o conceito de que 
produtos químicos podem causar 
cancro surgiu da das observações de Sir 
Percival Pott, que relacionou o aumento 
da incidência de cancro escrotal nos 
limpa chaminés com a exposição 
crónica à fuligem. Assim, os principais 
insights sobre a causa do câncer podem 
ser obtidos por estudos 
epidemiológicos que relacionam 
nomeadamente influências ambientais, 
hereditárias, e culturais com a ocorrência de neoplasias malignas. Além disso, certas doenças 
associadas com um risco aumentado de desenvolver cancro podem fornecer informações 
sobre a patogénese da doença maligna. 
 
Incidência do Cancro 
 
Os tumores mais comuns nos homens são próstata, pulmão e cancro colorretal. Nas 
mulheres, os cancros da mama, pulmão e cólon e recto são os mais frequentes. 
Os cancros do pulmão, mama feminina, próstata e cólon/recto constituem mais de 
50% dos cancros diagnosticados e mortes por cancro nos E.U.A. 
 
Ao longo dos últimos 50 a nos, a taxa global de idade-ajustada de mortes por cancro 
em homens aumentou significativamente, enquanto que diminuiu ligeiramente em mulheres. 
O aumento nos homens pode ser largamente atribuído ao cancro do pulmão. A melhoria nas 
mulheres é principalmente imputável a uma diminuição significativa na mortalidade por 
cancro do útero, estômago, fígado, e muito em especial, ao carcinoma do colo do útero, uma 
das formas mais comuns de neoplasia maligna em mulheres. Preocupante é o aumento 
alarmante de mortes de carcinoma do pulmão, em ambos os sexos. Nas mulheres, os 
Fig. 2 - Incidência dos Cancros por Local e Sexo 
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carcinomas da mama ocorrem cerca de 2,5 vezes mais frequentemente do que os do pulmão. 
Devido à grande diferença nas taxas de cura destes dois cancros, o de pulmão tornou-se a 
principal causa de morte por cancro em mulheres. O declínio no número de mortes causadas 
por cancro uterino, incluindo o cervical, está provavelmente relacionado com diagnóstico 
precoce e maior cura possível graças ao Esfregaço Papanicolaou. 
 
Factores Ambientais e Geográficos 
 
Notáveis diferenças podem ser encontradas na incidência e mortalidade de formas 
específicas de cancro ao redor do mundo. Por exemplo, a taxa de mortalidade por carcinoma 
gástrico tanto nos homens como nas mulheres é de sete a oito vezes mais elevada no Japão do 
que nos Estados Unidos. Em contraste, a taxa de mortalidade de carcinoma do pulmão é um 
pouco mais de duas vezes maior nos Estados Unidos do que no Japão, e é ainda mais elevada 
na Bélgica do que nos Estados Unidos. Mortes por cancro da pele, principalmente causadas 
por melanomas, são seis vezes mais frequentes na Nova Zelândia do que na Islândia, o que se 
deve provavelmente a diferenças na exposição solar. 
Estima-se que o sobrepeso e a obesidade possam representar aproximadamente 14% 
das mortes por cancro em homens e 20% em mulheres. 
O abuso de álcool isoladamente aumenta o risco de carcinomas da orofaringe 
(excluindo os lábios), laringe e esófago, e, através da cirrose alcoólica, o carcinoma do fígado. 
Fumar, sobretudo cigarros, tem sido implicado no cancro da boca, faringe, laringe, 
esófago, pâncreas e bexiga, mas mais importante ainda, é responsável por cerca de 90% das 
mortes por cancro do pulmão. O tabagismo tem sido designado como o mais importante 
factor ambiental que contribui para a morte prematura nos Estados Unidos. 
O risco de cancro do colo do útero está associado à idade da primeira relação sexual e 
do número de parceiros sexuais. Estas associações apontam para um possível papel causal 
para transmissão de infecções virais ao nível cervical. 
 
Idade 
 
A idade tem uma influência importante sobre a probabilidade de se ter cancro. A 
maioria dos carcinomas ocorrem nos últimos anos de vida (≥ 55 anos). O cancro é a principal 
causa de morte entre mulheres com idade entre 40 a 79 e entre os homens com idade entre 
60 e 79. Cada faixa etária tem sua própria predilecção para certas formas de cancro. 
Aqui, o notável aumento da mortalidade por cancro no grupo etário de 60 a 79 anos 
devem ser anotadas. O declínio das mortes no grupo etário > 80 reflecte o menor número de 
indivíduos que atingem essa idade. Esta tendência é esperada mudar na próxima década, com 
o número de indivíduos com essa idade na população a aumentar. Também a se notar é que as 
crianças com menos de 15 anos não são poupados. O cancro representa pouco mais de 10% 
das mortes neste grupo nos Estados Unidos, sendo que a leucemia aguda e as neoplasias do 
sistema nervoso central, são responsáveis por cerca de 60% dessas mortes. As neoplasias mais 
comuns na infância incluem neuroblastoma, Tumor Wilms, retinoblastoma, leucemia aguda, e 
rabdomiosarcomas. 
 
Predisposição Genética 
 
Evidências actuais indicam que, para um grande número de tipos de cancro, incluindo 
as formas mais comuns, existem não só influências ambientais, mas também predisposições 
hereditárias. Por exemplo, o cancro do pulmão é, na maioria dos casos claramente relacionado 
com tabagismo, mas a mortalidade por cancro do pulmão tem mostrado ser quatro vezes 
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maior entre os familiares não-fumadores de pacientes com cancro de pulmão do que entre os 
pacientes não-fumadores parentes de individuo sem cancro. 
Apesar da baixa frequência, o reconhecimento de predisposição hereditária para o 
cancro teve um grande impacto na compreensão da patogénese do mesmo. Além disso, os 
genes que são associados causalmente com cancros que têm uma forte componente 
hereditária geralmente são também envolvidos nas formas mais comuns, mas esporádicas, do 
mesmo tumor. 
 
Síndromes Hereditárias Autossómicas Dominantes de Cancro 
 
A mutação é herdada geralmente ocorrendo uma mutação pontual num único alelo de 
um gene supressor tumoral. O defeito no segundo alelo ocorre em células somáticas, 
geralmente como uma consequência da supressão ou recombinação num cromossoma. 
 
Na infância o retinoblastoma é o exemplo mais marcante nesta categoria, 
aproximadamente 40% dos retinoblastomas são herdados. Os portadores de uma mutação do 
gene supressor tumoral Rb têm um risco aumentado em 10000 vezes de desenvolver 
retinoblastoma, geralmente bilateral. Existe ainda um forte aumento do risco de 
desenvolvimento de um segundo cancro, especialmente o sarcoma osteogénico. 
 
A polipose adenomatosa familiar é outro distúrbio hereditário extraordinariamente 
marcado por um elevado risco de cancro. Os indivíduos que herdam a mutação autossómica 
dominante da polipose adenomatosa coli (APC) no gene supressor tumoral têm ao nascimento 
ou pouco depois inúmeros adenomas polipóides no cólon e, em praticamente 100% dos casos 
estão destinados a desenvolver um carcinoma do cólon por volta dos 50 anos de idade.Outros cancros autossómicos dominantes incluem o Síndrome Li-Fraumeni, resultante 
de mutações na linha germinal do gene p53, a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1 e 2 (MEN-
1 e MEN-2), e Cancro Hereditário Não-poliposo (HNPCC), uma condição causada pela 
inactivação de um gene reparador (MSH2 e MLH1). 
 
Como em outras condições autossómica dominante, tanto a penetrância incompleta 
como a expressividade variável podem ocorrer. 
 
Síndromes de Defeitos na Reparação do DNA 
 
Existe um grupo de condições predisponentes ao cancro que é colectivamente 
caracterizada por defeitos na reparação do DNA e consequente instabilidade do mesmo. Estas 
condições geralmente têm um padrão autossómico recessivo. 
Incluídos neste grupo estão o Xeroderma Pigmentoso, Telangectasia-Atáxica e o 
Síndrome de Bloom, todos eles condições raras e caracterizados por instabilidade genética 
resultante de defeitos nos genes de reparação do DNA. Neste grupo podemos incluir a HNPCC, 
no entanto este é autossómico dominante, sendo o cancro mais comum nestas síndromes, 
aumentando a susceptibilidade para o cancro no cólon e também em alguns outros órgãos tais 
como o intestino delgado, endométrio e ovário. 
 
Cancros Familiares 
 
Além da susceptibilidade nos síndromes hereditários de cancro, o cancro pode ocorrer 
com maior frequência em certas famílias sem um padrão bem definido de transmissão. 
Praticamente todos os tipos comuns de cancro que ocorrem esporadicamente também foram 
relatados em formas familiares. 
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As características que caracterizam estas formas de cancro incluem a idade de início 
precoce, tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos do caso índice e, por vezes, 
tumores múltiplos ou bilaterais. 
 
O padrão de transmissão familiar do cancro não é claro. Em geral, os irmãos têm um 
risco relativo entre dois e três (duas a três vezes maior do que indivíduos independentes). É 
provável que a susceptibilidade ao cancro familiar possa depender de vários alelos de baixa 
penetrância, cada um contribuindo com apenas um pequeno aumento no risco de 
desenvolvimento tumoral. Foi estimado que 10% a 20% dos pacientes com cancro da mama ou 
do ovário tem um parente de primeiro ou segundo grau com um desses tumores. 
Embora dois genes de susceptibilidade ao cancro da mama, denominados BRCA1 e 
BRCA2, tenham sido identificados, as mutações nestes genes ocorre em não mais de 3% dos 
cancros da mama. Assim, mutações no gene BRCA1 e BRCA2 podem não contribuir para a 
grande proporção de cancros da mama familiares. Alterações em outros genes, provavelmente 
de baixa penetrância, parece ser necessária para o desenvolvimento desses tumores. 
 
Condições de Predisposição Não-Hereditária 
 
Há uma associação bem definida entre certas formas de hiperplasia endometrial e 
carcinoma endometrial e entre displasia cervical e carcinoma cervical. A mucosa brônquica 
metaplásia e displásica dos fumadores habituais são considerados antecedentes do carcinoma 
broncogénico. Cerca de 80% dos hepatocarcinomas surgem em fígados cirróticos, os quais são 
caracterizados por uma regeneração parenquimatosa activa. 
 
Inflamação Crónica e o Cancro 
 
Esta condição é exemplificada pelo aumento do risco de cancro em pacientes 
afectados por uma variedade de doenças inflamatórias crónicas do tracto gastro-intestinal. 
Os mecanismos precisos que ligam a inflamação e o desenvolver de cancro não foram 
ainda estabelecidos. As reacções crónicas podem levar à produção de citocinas que estimulam 
o crescimento das células transformadas. Em alguns casos, a inflamação crónica pode 
aumentar o pool células estaminais nos sujeitos, estando estas mais sujeitas à incidência de 
mutagénicos. Curiosamente, a inflamação crónica pode também directamente promover 
instabilidade genómica nas células através da produção de espécies reactivas de oxigénio 
(ROS), o que predispõe à transformação maligna. 
Seja qual for o mecanismo preciso, essa ligação pode ter implicações práticas. Por 
exemplo, a expressão da enzima Ciclooxigenase-2 (COX-2), que converte ácido araquidónico 
em prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e encontra-se aumentada em 
tumores do cólon e de outros. O desenvolvimento de inibidores de COX-2 para tratamento do 
cancro é uma área de investigação activa e promissora. 
 
Condições Pré-Cancerígenas 
 
Esta designação é um pouco correcta, porque na grande maioria destas lesões não se 
desenvolve uma neoplasia maligna. No entanto, o termo persiste porque chama a atenção 
para o risco aumentado. Algumas formas de neoplasia benigna também constituem condições 
pré-cancerígenas. 
Apesar de alguns riscos poderem ser inerente, uma grande experiência acumulada 
indica que a maioria das neoplasias benignas não se tornam malignas. A generalização é 
impossível, porque cada tipo de tumor benigno está associado a um determinado nível de 
risco variando de quase nunca a frequente. 
 
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Bases Moleculares do Cancro 
 
Esta é uma área onde as descobertas continuam a multiplicar-se, dia a dia que passa, o 
que torna difícil seleccionar quais os conhecimentos mais importantes e relevantes. 
A lesão não letal está na base da carcinogénese, as quais podem ser adquiridas através 
da acção de agentes ambientais, tais como produtos químicos, radiações ou vírus, ou por outro 
lado, poderão ser herdadas. O termo "ambiental", utilizado neste contexto, envolve qualquer 
defeito adquirido causado por agentes exógenos ou endógenos derivados de produtos do 
metabolismo celular. No entanto nem todas as mutações são induzidas por factores 
ambientais, algumas podem ser espontâneas e estocásticas. 
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que tenha 
onde tenha ocorrido o dano genético, ou seja, os tumores são monoclonais. 
 
As principais classes de genes que são alvo de mutação no cancro são: 
- Proto-oncogenes – Promotores do Crescimento Celular; 
- Genes Supressores de Tumores; 
- Genes Reguladores da Apoptose; 
- Genes Envolvidos na Reparação do DNA. 
 
Os alelos mutantes 
de proto-oncogenes são 
considerados dominantes 
porque só por si podem 
transformar uma célula 
normal em tumoral. Em 
contraste, os genes 
supressores de tumores são 
considerados recessivos, pois 
é preciso que ambos os 
alelos estejam mutados para 
que haja transformação 
fenotípica, no entanto nesta 
classe existem excepções. No 
caso dos genes que regulam 
a apoptose podemos 
encontrar ambas as 
condições. No caso dos 
genes envolvidos na 
reparação do DNA estes 
podem ter uma acção directa 
alterando a proliferação 
celular, ou indirectamente 
condicionar a capacidade dos 
organismos para inibir o 
crescimento ou regular a apoptose, por lesão nestas classes de genes. 
 
Alelos mutantes de proto-oncogenes são consideradas dominantes porque 
transformar células apesar da presença de uma contrapartida normal. Em contraste, ambos 
alelos normais dos genes supressores tumorais devem ser danificado para que ocorra a 
transformação, para esta família de genes é por vezes referido como oncogenes recessivos. No 
entanto, existem excepções a esta regra, e alguns genes supressores tumorais supressores 
Fig. 3 - Bases Moleculares do Cancro 
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perder sua actividade quando um único alelo é perdido ou inactivado. Esta perda de função de 
um gene recessivo de danos causados por um único alelo é chamado haploinsuficiencia. Os 
genes que regulam apoptose podemser dominante, tal como são os proto-oncogenes, ou 
podem comportar-se como genes supressores tumorais. Nestes casos uma mutação num gene 
reparador pode predispor a mutação no genoma e consequente transformação neoplásica – 
fenótipo mutador. Com algumas excepções, ambos os alelos do gene reparador devem estar 
alterados para que haja esta condição. 
 
A carcinogénese é um processo, tanto a nível fenotípico como genético com múltiplos 
patamares. Uma neoplasia maligna fenotípicamente tem vários atributos, tais como o 
crescimento excessivo, invasividade local, bem como a capacidade de formar metástases 
distantes. Estas características são adquiridas de forma faseada, num fenómeno denominado 
progressão tumoral. Ao nível molecular, a progressão deve-se ao acumular de lesões no 
genoma, o que, em alguns casos, é favorecido por defeito na reparação do DNA. 
 
Alterações Essenciais para a Transformação Maligna 
 
Cada um dos genes envolvidos no cancro tem uma função específica, a desregulação 
dos quais contribui para a origem ou progressão da doença maligna. É tradicional para 
descrever os genes que causam neoplasias, com base na sua presumível função: 
- Auto-suficiência nos Sinais de Crescimento, os tumores têm a capacidade de 
proliferar sem estímulos externos, geralmente como consequência da activação de um 
oncogene; 
- Insensibilidade aos Sinais Inibitórios do Crescimento, os tumores podem não 
responder às moléculas que inibem a proliferação de células normais, como TGF-β, e 
inibidores directos da ciclina dependente de quinases; 
- Evasão da Apoptose, os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, 
como consequência da inactivação do gene p53 ou outras alterações; 
- Defeitos na Reparação do DNA, os tumores podem falhar na reparação das lesões no 
DNA resultante de agentes cancerígenos ou de uma proliferação celular desregulada; 
- Potencial Replicativo Ilimitado, as células tumorais têm uma capacidade proliferativa 
ilimitada proliferativa, associada à manutenção do comprimento do telómero e função da 
telomerase; 
- Angiogénese Mantida, os tumores não são capazes de crescer sem formação de um 
suprimento vascular, o qual é induzido por vários factores, sendo o mais importante o Factor 
de Crescimento Endotelial Vascular – VEGF; 
- Capacidade de Invadir e Metastizar, as metástases tumorais são a causa da grande 
maioria das mortes por cancro e dependem de processos que são intrínsecos à célula ou são 
iniciados por sinais a partir do tecido ambiente. 
 
Ciclo Celular Nomal 
 
As células que não se encontram em divisão estão na fase G0 do ciclo celular e 
precisam ser recrutados para a fase G1 e para além dela, a fim de se dar a replicação. A 
evolução ordenada das células através das várias fases do ciclo celular é orquestrada por 
ciclinas e CDKs – Quinases Dependentes de Ciclinas -, e pelos seus inibidores. As CDKs 
conduzem o ciclo celular por fosforilação das proteínas-alvo críticas que são exigidas para a 
progressão das células para a próxima fase do ciclo celular. As CDKs são expressas 
constitutivamente durante o ciclo celular, mas numa forma inactiva. Estas são activadas por 
fosforilação após vinculação à família de proteínas designadas ciclinas. Em contraste com as 
CDKs, as ciclinas são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular, e sua função é 
activar as CDKs. Após a conclusão desta tarefa, os níveis de ciclina sofre um declínio rápido. 
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Mais de 15 ciclinas foram identificadas, no entanto as Ciclinas D, E, A, B são as que aparecem 
sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam a uma ou mais CDKs. 
 
 
 
 
Ciclina D e Fosforilação do RB 
 
A Ciclina D é a primeira ciclina a 
aumentar no ciclo celular, aparece em 
meados de G1, mas já não é detectável na 
fase S. Durante a fase G1 do ciclo celular, a 
ciclina D liga-se a e activa a CDK4, formando o 
complexo Ciclina D-CDK4. Este complexo tem 
um papel fundamental no ciclo celular por 
fosforilar a Proteína do Retinoblastoma. A 
fosforilação do Rb é um botão liga-desliga 
para o ciclo celular. No seu estado 
hipofosforilado, o Rb impede que as células 
se repliquem por inactivar o complexo com o Factor de Tanscrição E2F. A fosforilação do RB 
dissocia o complexo e retira a inibição sobre a actividade do E2F. Assim a fosforilação do RB 
elimina a principal barreira à progressão do ciclo celular e promove a replicação celular. 
Para que este controlo seja possível o Rb recruta descetilase de histonas, uma enzima 
que provoca a compactação da cromatina e a inibição da transcrição. Quando este mecanismo 
é inibido pela fosforilação do Rb são transcritos genes referentes a proteínas fundamentais 
para a transição para a fase S, nomeadamente: Ciclina E, DNA Polimerases, Timidina Cinase, 
Dihidrofolato Redutase, entre outros. Durante a fase M, os grupos de fosfatos são removidos 
do Rb pelas fosfatases celulares, e desta forma regressa ao estado hipofosforulado do Rb. 
 
Progressão do Ciclo Celular no Ponto de Restrição G1/S 
 
A progressão entre a fase G1 para S envolve a formação de um complexo activo entre 
a Ciclina E e CDK2. O E2F activo aumenta a transcrição de Ciclina E e das polimerases 
necessárias para a replicação do DNA, estimulando, assim, síntese do DNA. 
 
Fig. 4 - Ciclo Celular Normal 
Fig. 5 - Presença das Ciclinas/CDKs durante o Ciclo 
Celular 
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A próxima decisão no 
ciclo celular é o ponto de 
transição G2/M. Esta transição é 
iniciada pelo E2F e mediado pela 
transcrição da Ciclina A, que vai 
formar o complexo Ciclina A-
CDK2 , este por sua vez regula os 
eventos no profase mitótica. O 
principal mediador que assegura 
a propulsão do ciclo celular além 
da profase é o complexo Ciclina 
B-CDK1, que é activado por uma 
proteína fosfatase - CDC25 - e 
que começa a acumular-se no 
núcleo, no início profase. A 
activação do complexo Ciclina B-
CDK1 provoca a ruptura do 
invólucro nuclear e inicia a 
mitose. Complexos de CDKs com 
as Ciclinas A e B regulam alguns 
dos eventos críticos na transição 
G2/M, tais como a diminuição da 
estabilidade dos microtúbulos, a 
separação dos centrossomas, e a 
condensação dos cromossomas. 
Sair da mitose requer a 
inactivação do complexo Ciclina 
B-CDK1. 
A actividade dos complexos Ciclina-CDK, é estreitamente regulada por inibidores, 
denominados Inibidores das CDK. Existem duas classes principais de inibidores das CDK: a 
família Cip/Kip e a INK4/ARF. 
A família Cip/Kip tem três componentes - p21, p27 e p57 - que ligam-se e inactivam os 
complexos formados entre ciclinas e CDKs. Activação transcricional do p21 está sob o controle 
de p53, um gene supressor tumoral que está mutado numa grande proporção dos cancros 
humanos. O principal papel do p53 no ciclo celular é o de vigiar, desencadeando checkpoint 
que abrandam ou param a progressão do ciclo celular em células lesadas, chegando mesmo a 
causar a apoptose em lesões irreversíveis. A família INK4a/ARF codifica duas proteínas, 
p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores de tumores. O 
p16INK4a concorre com ciclina D para ligação a CDK4 e inibe a capacidade do complexo Ciclina 
D-CDK4 complexo para fosforilar RB, provocando assim a detenção do ciclo celular em G1. O 
gene do INK4a codifica um segundo produto, o p14ARF, que actua sobre o p53. 
 
Checkpoints do Ciclo Celular 
 
O ciclo celular tem os seus próprios controlos internos, denominados checkpoints. 
Existem dois checkpoints principais, um na transição G1/S e outro em G2/M. A fase S é o ponto 
de não retorno no ciclo celular, e antesde uma célula fazer o compromisso final para se 
replicar, o checkpoint G1/S faz o controlo das lesões no DNA. Se as lesões estiverem presentes, 
a maquinaria e os mecanismos de reparação do postos em movimento. O atraso na progressão 
do ciclo celular, prevê o tempo necessário para o reparo do DNA, se o dano não é reparado, a 
via apoptótica é activada. 
 
Fig. 6 - Esquema do papel das Ciclinas e CDKS na transição G1/S 
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Assim, o checkpoint G1/S impede a replicação de células que têm defeitos no DNA, o 
que seria perpetuado como mutações cromossómicas ou interrupções na génese da célula. 
O checkpoint G2/M controla a replicação do DNA e verifica se a célula pode iniciar com 
segurança a mitose e a separação das cromátides irmãs. Esta verificação é particularmente 
importante nas células expostas à radiação ionizante. Os defeitos neste checkpoint podem dar 
origem a anomalias cromossómicas. 
 
Para funcionar correctamente, os checkpoints do ciclo celular exigem sensores de 
lesão no DNA, transdutores de sinal, e efectores moleculares. Os sensores e transdutores de 
lesões do DNA parecem ser semelhantes para o G1/S e G2/M. A detenção do ciclo celular em 
G2/M envolve tanto mecanismos dependentes do p53 como independente. 
 
 
 
 
Sinais de Crescimento Auto-Suficientes: Oncogenes 
 
Os genes que promovem o crescimento celular em células neoplásicas autónomas 
denominados oncogenes, e os seus homólogos celulares normais são designados proto-
oncogenes. Os proto-oncogenes são os reguladores fisiológicos da proliferação e diferenciação 
celular. Os oncogenes são caracterizados pela capacidade de promover o crescimento celular 
na ausência de sinais mitogénicos normal. A sua produção nas células transformadas torna-se 
constitutiva, ou seja, não dependente de factores de crescimento ou outros sinais externos. 
 
Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resumida através 
das seguintes etapas: 
- A ligação de um factor de crescimento ao seu receptor específico geralmente 
localizados sobre a membrana celular; 
Fig. 7 - Principais Genes Associados ao Cancro 
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- A activação transitória e limitada do receptor do factor de crescimento que, por sua 
vez, activa várias proteínas transductores de sinal; 
- Transmissão do sinal através do citosol para o núcleo através de segundos 
mensageiros ou pela activação directa de moléculas que activam a transcrição; 
- Indução e activação de factores nucleares que regulamentam o início da transcrição 
do DNA; 
- A entrada e a progressão da célula no ciclo celular, resultando na divisão celular. 
 
 Proto-oncogenes, Oncogenes, e Oncoproteínas 
 
Uma das primeiras sequências oncogénica no cancro foi detectado numa forma 
mutante do proto-oncogene RAS. 
Um grande número de proto-oncogenes foram identificados durante os últimos 20 
anos, a maioria dos quais não têm uma contrapartida viral. Os proto-oncogenes podem ter 
múltiplas funções, no entanto todos participam em funções celulares relacionadas com o 
crescimento e proliferação. As proteínas codificadas por proto-oncogenes podem funcionar 
como factores de crescimento ligantes ou receptores, transdutores de sinal ou factores de 
transcrição. As oncoproteínas codificadas por oncogenes geralmente servem funções similares 
à dos seus homólogos normais, no entanto, porque são constitutivamente expressa, as 
oncoproteínas dotam a célula com capacidade de crescimento auto-suficiente. 
 
Para resumir, os proto-oncogenes podem ser convertido em oncogenes celulares - c-
oncs - que estão envolvidos no desenvolvimento tumoral. 
 
Factores de Crescimento 
 
Muitas células neoplásicas podem desenvolver crescimento auto-suficiente, 
adquirindo a capacidade de sintetizar os mesmos factores de crescimento aos quais são 
responsivas. O proto-oncogene sis, que codifica a cadeia de β do PDGF, encontra-se 
sobreexpressa em muitos tumores, especialmente nos astrocitomas e osteosarcomas de baixo 
grau. Além disso, parece que os mesmos tumores também expressam receptores para PDGF e 
são, portanto, responsivas à estimulação autócrina. Embora autócrino este loop é considerado 
como um elemento importante na patogénese de vários tumores, na maioria dos casos, o 
gene do factor de crescimento em si não se encontra alterado ou mutado. Mais 
frequentemente, os produtos de outros oncogenes como o ras causam sobreexpressão dos 
genes do factor de crescimento, forçando assim as células a secretar grandes quantidades de 
factores de crescimento como, por exemplo, TGF-α. Este factor está relacionado com o 
crescimento do Factor de Crescimento Epidérmico - EGF - e induz a proliferação pela sua 
ligação ao receptor EGF. O TGF-α é frequentemente detectado em carcinomas, como os 
astrocitomas que expressam elevados níveis de receptores EGF. 
 
Apesar de esta condição ser encontrada num grande número de tumores, o aumento 
da produção do factor de crescimento, por si só não é suficiente para a transformação 
neoplásica. A proliferação celular de forma aumentada, com toda a probabilidade, contribui 
para o fenótipo maligno, aumentando o risco de mutações espontâneas ou induzidas na 
população celular. 
 
Receptores para Factores de Crescimento 
 
Vários oncogenes que codificam receptores do factor de crescimento foram 
encontrados. Para entender como estas mutações afectam a função desses receptores, 
convém recordar que vários receptores de factores de crescimento são proteínas 
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transmembranar com um domínio externo ligando-obrigatório e um domínio citoplasmático 
tirosina quinase. Nas formas normais desses receptores, a quinase é transitoriamente activada 
pela ligação específica dos factores de crescimento, seguindo-se rapidamente uma 
dimerização do receptor e fosforilação de vários substratos que são parte da cascata de 
sinalização. 
A oncogénese associada a estas alterações envolve a constitutiva dimerização e 
activação sem carácter vinculativo para o factor de crescimento. Assim, os receptores 
mutantes emitem sinais mitogénicos de forma contínua para a célula. 
Estas alterações podem ser originadas por alterações na estrutura do receptor, o que 
conduz a uma activação sem estímulo precedente, no entanto é muito mais comum a 
superexpressão das formas normais destes receptores. Em formas esporádicas de carcinomas 
papilares da tireóide, o c-MET encontra superexpessado em quase todos os casos. Nesses 
tumores, o aumento da expressão do c-MET não é causado por uma mutação genética, mas 
como consequência de uma maior transcrição do gene. 
 
Proteínas Transdutoras de Sinal 
 
A maioria destas proteínas estão estrategicamente localizadas no folheto interno da 
membrana plasmática, onde recebem sinais provenientes do exterior da célula e transmitem-
nos ao núcleo da célula. 
O melhor e mais bem estudado exemplo de uma oncoproteínas transductora de sinal é 
a RAS pertencente à família das Proteínas Acopladas ao GTP. 
 
Oncoproteína RAS 
 
Estas proteínas foram descobertos como sendo produtos de oncogenes virais. Vários 
estudos indicam que as RAS desempenham um papel importante na mitogénese induzida por 
factores de crescimento. As RAS activadas actuam sobre o precursor da MAP Cinase, 
recrutando a proteína citosólica RAF-1. As MAP Cinases activadas são alvo dos factores de 
transcrição nucleares e, assim, promovem a mitogénese. Além das RAS, outros membros da 
Cascata de Sinalização RAS (RAS/RAF/MERK/ERK) também poderão