Seleção Intratímica

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SELEÇÃO INTRATÍMICA
Anticorpo pode se ligar a tudo – lipídeos, DNA, carboidratos;
TCR só se liga à PEPTÍDEO
Seleção negativa: os TCRs que reconhecem pep serão eliminados e só vão sobrar TCRs que não reconheçam nada; ou seja, a seleção negativa é a eliminação de TCRs AUTO REATIVOS!!! Pois o que vc quer são pep que não respondam contra vc mas sim contra outra coisa.
Seleção positiva: “testa” se aquele receptor funciona ou não através de apresentação (tem que ter apresentação!!!!!!!!); se ligar, sobrevive!!!
Mas é aí que tá, como que o que se liga na seleção positiva sobrevive, mas o que liga na seleção negativa morre??? Pois se acontece a seleção positiva primeiro, o que se ligar nele, automaticamente também se ligaria na negativa, porém se se ligar, vai morrer. Como isso? 
A resposta é AFINIDADE! 
Vc tem que fazer um receptor em vc pra uma outra coisa; se vc gera pra sua molécula uma coisa que é muito fraca, vc gera a chance de ligar mais forte contra uma coisa que não é sua 
Receptores que:
•Ligam forte: TCR auto reativos, ou seja, altíssima afinidade; passam na seleção positiva por ter alta afinidade (então se ligam), mas vão ser eliminado na seleção negativa pelo mesmo motivo (se ligam);
•Ligam médio: tem média afinidade; passam na seleção positiva por ter certa afinidade (então se ligam), mas vão ser eliminados na seleção negativa pelo mesmo motivo (se ligam); 
•Ligam fraco: tem baixa afinidade; passam na seleção positiva por ter certa afinidade (então se ligam), mas vão ser eliminados na seleção negativa pelo mesmo motivo (se ligam);
•Ligam fraquíssimo: ficam confusos se são self ou não self (se ligam ou não ligam) e acabam não ligando, logo, sobrevivem na seleção negativa; esses têm grande tendência a virar células Treg devido a essa “confusão”.
Ou seja, eu crio um receptor de baixa afinidade pra poder ter a chance de reconhecer uma coisa diferente, que não é minha!!! (não self)
É só pensar logicamente: se vc produz mais moléculas que te reconhecem (self), as chances de vc ter moléculas que reconheçam outra coisa (não self) são muito baixas; e vice versa: se vc produz poucas moléculas que te reconhecem, as chances de vc ter moléculas que reconheçam outra coisa são absurdamente maiores!
 (ele deu o exemplo dos pauzinhos: supondo que vc gerou 10 TCR, sendo 2 de alta afinidade e 8 de baixa afinidade. Na seleção negativa, sobrevivem 8 e serão eliminados 2, pois esses 2 por terem alta afinidade, vão se ligar na seleção negativa e vão ser eliminados, restando os 8 que por terem baixa afinidade, não se ligam na seleção negativa e sobrevivem;
suponha que vc gerou 8 de alta afinidade e 2 de baixa afinidade – 8 serão eliminados na seleção negativa pois por terem alta afinidade, vão se ligar e 2 sobrevivem pois por apresentarem baixa afinidade, não vão se ligar na seleção negativa)
Lembra que ele falou bastante que o interferon alfa e beta eram muito importantes para apresentação de vírus??? É pq o interferon ativa a célula que ao invés de ter o proteassomo, vai ter o imunoproteassomo – é uma maquinaria especializada em gerar muito pep de alta afinidade; Então, se vc joga interferon numa célula infectada, vc muda a maquinaria para que ela produza muito pep de alta afinidade para ter apresentação (MHC de classe I – intracelular – proteassomo).
Uma diferença clássica entre MHC de classe I e II: a célula toda hora está apresentando pro MHC de classe I, porém está apresentando coisas suas (self). 
Pq que as vezes temos doença auto-imune? A pessoa teve uma inflamação, esta gerou imunoproteassomo, gerou ligação de alta afinidade, mas a pessoa dá o azar de apresentar pro pep self.
*Seleção intratímica (dentro do timo) de linfócitos T (pois é o linfócito T que vai lá pro timo)* 
Lembrando que: 
•o linfócito T só reconhece pep apresentado ou via MHC de classe I ou via MHC de classe II;
•o linfócito T tem a capacidade de virar qual uma das 4 subpopulações: th1, th2, th17 e Treg tímica (ou Treg induzida, que é uma célula que era virgem que vira Treg);
•o linfócito TCD8+ é apresentado via MHC de classe I; o TCD8+ mata induzindo uma apoptose;
 
O TCR apresenta uma cadeia constante e duas subunidades, na cadeia alfa e beta representadas na figura, é onde vai ocorrer a recombinação citada, todo o resto é conservado; então aumenta a chance de o receptor funcionar, porém mesmo assim vc pode montar a estrutura de uma forma que esse receptor não seja funcional.
Tolerância: é “suportar”, “respeitar”, o antígeno para que vc não responda contra vc mesmo
Tolerância central: basicamente controlar para que não tenham linfócitos T que respondam contra vc
Tolerância periférica: gerar no intestino células T reg induzidas para não responder contra as bactérias (não responder contra a sua própria microbiota)
Doença auto-imune: 
•quando o seu sistema imune ADAPTATIVO* responde contra suas próprias células e tecidos do corpo; 
•a auto tolerância, ou seja, seu próprio organismo não se tolera mais e acaba respondendo contra ele mesmo, se auto-destrói; 
• apresenta inabilidade de eliminar o antígeno
*não vai ser do sistema imune inato; geralmente são linfócitos que respondem contra a gente*
Talvez a gente tenha linfócitos T contra ptns do nosso corpo que a gente só não tem a doença auto imune pq essa ptn nunca foi expressa. Mas se por algum motivo essa ptn vier a ser expressa, vai dar ruim, pois por ela nunca ter sido expressa, o linfócito T nunca atacou, mas sendo expressa ele vai passar a atacar. 
Ontogenia de linfócito T é todo o percurso que ele vai percorrer até virar linfócito T
O linfócito T tem início (formação) na medula óssea por um precursor linfoide que cai na corrente sanguínea e vai pro timo. Essa célula que sai da medula óssea, é uma célula que já está comprometida com a linhagem linfoide. O linfócito B faz tudo na medula óssea. 
as células virgens produzidas vão pros linfonodos; tanto os T virgens quanto os B virgens vão estar tanto nos linfonodos quanto no baço!
TIMO
Córtex: extremidades do tecido; extremamente escuro devido ao grande número de células pois é onde os linfócitos estão sendo maturados; é onde ocorre a seleção positiva pois vc vai gerar um monte de células
Medula: centro do tecido; é mais claro pois é onde ocorre a seleção negativa – vc vai estar eliminando os TCRs auto reativos (a quantidade que produz no córtex é muito alta, mas a quantidade que “sobra” é muito pouca).
Pra vc manter uma célula viva, vc precisa dar estímulos a ela – interação célula-célula (entre várias, uma do lado da outra) dizendo “fica viva aí”, “fica viva aqui”; o problema de uma célula tumoral (metastática) é que ela não precisa dessa interação célula-célula dizendo “fica viva aí”, “fica viva aqui”, ela mesma se auto estimula, então é muito mais fácil perder o controle.
O linfócito T não tem contato com outra célula, precisa de citocina que faz com que ela continue viva – por exemplo IL-7. No linfonodo tem muita IL-7, por isso os linfócitos T ficam lá.
MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS 1- estimula a célula;
2- a célula ganha a recombinação de 1 receptor (subunidade que se liga ao receptor auxiliando ele a fazer a 1ª sinalização);
3- se esse repertório funcionar, vai ter a segunda recombinação (no caso o linfócito é alfa e beta); 
4- isso gera o receptor;
5- quando gera o receptor tem que ter a seleção positiva;
6- depois tem que ter a seleção negativa.
O linfócito nasce duplo positivo (TCD4+CD8+) pois vai depender se ele vai preferir interagir com o MHC de classe I ou com o MHC de classe II na seleção positiva; se ele interagir com o MHC de classe I, ele vai ser TCD8+ e inibir a expressão de CD4 (TCD8+CD4-) e vice versa: se interagir com o MHC de classe II vai ser TCD4+ e vai inibir a expressão de CD8 (TCD4+CD8-).
Quando já tiver sido feita a seleção positiva (o linfócito T ser ou TCD4+ ou TCD8+), vai ter a seleção negativa, e aí vai sair uma célula virgem!! As células virgens que são geradas após a seleção negativa não são muitas; elas caem na corrente sanguínea e vão povoaros linfonodos e o baço!!! (((depois disso tudo que vem aquilo tudo de 1º sinal, 2º sinal p/ virar efetora.....)))
>>Ele falou que era uma boa pergunta de prova, porém disse que era brincadeira (mas nunca se sabe, até pq não é difícil a resposta): pq na seleção positiva vc já precisa ter TCD4+ ou TCD8+? Pra fazer apresentação, pois depende de apresentação – TCD4+ apresentando pro MHC de classe II via endocítica e TCD8+ apresentando pro MHC de classe I por proteassomo<< 
*Timócitos – linfócitos que estão no timo*
Célula apresentadora: célula epitelial do córtex tímico (cTEC); tem tanto MHC de classe I quanto MHC de classe II pois precisa apresentar pra ambos.
Se essa célula ta no timo (não tem patógeno nenhum) e tem que apresentar para ambos os MHCs, como ela consegue apresentar pro MHC de classe II? (MHC de classe I toda célula nucleada já tem)
 apresentação cruzada! Apresenta vários pep selfies por autofagia 
Um animal KO pra MHC de classe I não vai ter linfócitos TCD8+ assim como um animal KO pra MHC de classe II não vai ter linfócitos TCD4+ (simples resposta mesmo!!!)
isso mostra que precisa da apresentação pra ter o linfócito!
Contexto inflamatório – gera pep de alta afinidade
Contexto de homeostase – gera pep de baixa afinidade
A cTEC tem timoproteassomo – timo que tem propriedade físico-química de clivar pep que liguem fracamente; isso é inteligente pois se vc gera um pep fraco, a chance de conseguir um alto contra o patógeno é alto e contra vc é baixo. 
(perguntar sobre KO de beta5-t)
A seleção negativa, como já vimos, ocorre na medula tímica e é mediada por células dendríticas e macrófagos (APC) derivados na MO.
Como gerar células proteína (antígeno) tecido especifico???? Expressão genica!!! mTEC é uma célula que tem um gene chamado AIRE que faz a indução de expressão de ptns tecido especifica – ou seja, ele vai estimular a produção de ptns do cardiomiócito, do hepatócito, do adipócito (grande repertório) lá no timo. por isso a gente tende a não produzir linfócitos T contra o coração, por exemplo, pois essa ptn é expressa no timo!
*tem que expressar essa ptn pra eliminar o TCR auto reativo*
KO AIRE- animal morre nas primeiras semanas por doenças generalizadas (geralmente auto imunes)
Na seleção negativa:
•célula dendritica medular – já fica na medula do timo; ótimo apresentadora;
•macrófago – também na medula do timo por 2 motivos: também é um ótimo apresentador, além de ser um ótimo fagocitador (fagocita principalmente as células apoptóticas); apresenta via MHC de classe II eliminando TCR auto reativos de CD4
•célula dendritica migratória* – sai do intestino, pega amostras da dieta do inicio da nossa vida (fagocita isso) e vai pro timo apresentar componentes da dieta e da microbiota pra vc fazer uma tolerância central de uma coisa que é vital para a sua vida - comer) 
*essa célula dendritica migratória é muito gerada no inicio da vida (quando criança), quando ele falou que é na infância que criamos resistência/tolerância a comidas, lembra??? (Desenvolvimento ou não de alergia a certas comidas – lembrando que comidas são antígenos) Com o passar do tempo, o número dessas células diminui e não são mais produzidas.