Prévia do material em texto

PATOLOGIA 18/04/2024 LESÕES CELULARES REVERSÍVEIS -HOMEOSTASIA -DOENÇA -CAUSAS DE INJÚRIA TECIDUAL -INJÚRIA REVERSÍVEL -MECANISMOS DE INJÚRIA TECIDUAL -LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO HOMEOSTASIA Atividades intracelulares para manutenção da viabilidade e funcionamento normal celular Atividades intracelulares para manutenção da viabilidade e funcionamento normal celular HOMEOSTASIA Remoção/degradação Lisossomo Proteção Metabolismo Aquisição de nutrientes Comunicação Geração de energia dria Respiração celular O2 CO2 so de oxidação da glicose em toda célula eucarionte Matriz: Genética no Escola ISSN: 1980-3540 Membrana plasmática = sustentação da célula, proteção, camada que permitem a troca de substâncias (íons), aquisição de nutrientes, ativam mecanismos de morte celular (apoptose) DOENÇA Essas são Fator inicial / desencadeante as 4 Etiologia + fatores ambientais etapas da doença. Sequência de eventos Exemplo de moleculares, Patogênese alteração bioquímicos e estrutural: celulares Alterações estruturais celulares e anemia teciduais ALÉM de alterações Alterações falciforme moleculares ou de expressão proteíca morfológicas que caracterizam uma entidade Clínica Sinais e sintomas História natural da doençaalteração genética: desencadeada por um fator inicial, mas se expressa por causa de uma influência do ambiente Patogênese e Patogenia: é processo ou mecanismo agressivo mecanismos de progressão da doença que explicam alterações celulares e moleculares que originam as anormalidades funcionais e estruturais específicas de determinada doença. A etiologia refere-se à razão pela qual uma doença surge e a patogenia descreve modo como uma doença se desenvolve (mecanismo agressivo) INJÚRIA TECIDUAL Alterações do metabolismo celular ou tissular (tecidos), usualmente reversíveis (ainda que ponto de não retorno seja indefinido e grau de reversibilidade varie conforme tipo e a intensidade do processo) ocorrendo perda da habilidade de manter estado de homeostase normal ou adaptado. Fatores envolvidos na relação agente agressivo X célula e tipos de reações celulares às agressões: Agente Agressivo + Célula = Reação celular Patogenicidade Diferenciação Adaptação Infectividade Atividade metabólica Injúria tecidual reversível Virulência Estado anterior de saúde Injúria celular irreversível e nutrição Inflamação (reação mesenquimal) Sintomas celulares mais vulneráveis a agressões Membrana celular Alt. na pressão osmótica e na permeabilidade de membrana Respiração aeróbica ATP e pH, Ca+2, ativação de enzimas líticas Síntese de enzimas e proteínas hipobiose e metabolismo, potencial de adaptação Integridade genética Síntese de RNA, enzimas e proteínasCAUSAS DE INJÚRIA TECIDUAL Alterações Reações Dist. Genéticas Hipóxia imunes nutricional Alterações pontuais metabolismo Desnutrição (troca de um Contra agentes externos (dano oxidativo aeróbico Global nucleotídeo troca tecidual secundário) fluxo sanguineo Específica do AA) a alterações cromossômicas [47, Contra auto- (isquemia), (desnutrição tris(21)] antígenos (doenças oxigenação (ICC, proteica, def. Erros inatos do autoimunes) insuf respirat. SARA), vitamina) metabolismo, transporte Supernutrição obesidade proteínas com (anemia, insuf. funcionamento Hepática, intoxicação Dieta inadequada anormal, não reparo por CO) do DNA, descontrole Adaptação injúria do ciclo celular morte celular OBS!!! envelhecimento também é um fator de injúria. Senescência celular: diminuição da capacidade de resposta das células ao estresse. Exemplos: CAUSAS DE INJÚRIA TECIDUAL Físicos Químicos Infecciosos Trauma mecânico Constituintes normais Vírus Temperatura (calor e (glicose, Na e em Bactérias frio) excesso) Fungos Pressão atmosférica Ambientais (poluição, Parasitas Radiação CO) Choque elétrico Inseticidas, pesticidas, produtos industriais (asbesto, solventes, sílica, mercúrio) Álcool, cigarro, outras drogas Medicamentos (1) Erros inatos no metabolismo= Insuficiência respiratória- paciente não acúmulo intracelular consegue fazer a troca de oxigênio e altera o funcionamento normal da CO2 célula e leva a dano tecidual Anemia: baixa de hemoglobina, (2)Dano tecidual secundário= espinha hipóxia por dificuldade de transporte (3)pacientes hepáticos- produzem de gases pouca proteína insuficiência hepática: menor (4) Hipóxia= capacidade de transporte ICC- paciente não tem força de gases? contraçãoIntoxicação por CO:CO tem mais magrinho = queima a gordura e afinidade por hemoglobina que o O2 músculos barrigudo= gera ascite célula tenta se adaptar a condição de porque falta proteínas para puxar água baixo O2 e se torna um processo para dentro dos vasos, extravasa irreversível líquido gera edema. Célula tenta se adaptar a condição de -Falta de vitamina B12 por: dieta, baixa oxigenação (reversível) injúria álcool, cirurgia bariátrica tecidual lesão irreversível causa anemia perniciosa: megaloblástica ( ou ácido fólico) (5)Desnutrição: kwashiorkor (proteica) (6)tomar cuidado para as causas de exposição de trabalho: aplicação de inseticidas, indústrias, marcenaria Lesões reversíveis: A célula pode voltar ao normal se estímulo prejudicial for removido. CÉLULA NORMAL Tumefação Celular: células e organelas absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas dependentes de Lesão reversível Recuperação energia na membrana plasmática = maior permeabilidade da membrana Tumefação do retículo plasmática endoplas- mático e Incapacidade de manter a homeostasia mitocôndria iônica e hídrica Figura Também é chamado de alteração Bolhas na de mielina membrana hidrópica ou degeneração vacuolar Organelas e lipídeos acumular dentro Lesão progressiva Rompimento da membrana das células lesionadas. plasmática, organelas e núcleo; extravasamento de conteúdo Quando afeta muitas células em um Inflamação órgão: causa palidez, aumento do turgor e peso do órgão No exame microscópico, podem ser observados vacúolos pequenos e claros dentro do citoplasma, que representam NECROSE segmentos distendidos e separados do Densidades amorfas na mitocôndria RE. Principais correlações morfológicas da lesão celular reversível: Tumefação e alteração gordurosa.A alteração gordurosa manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma. (fígado) Célula Sofre dano: Começa a perder sua arquitetura normal, Edema, Membranas internas edematosas Formação de acúmulos intracelulares de restos de membranas = corpos de Enxergar macroscopicamente: -célula fica mais edematosa (aumenta peso) (1) macro (2) micro. INJURIA TECIDUAL 10 Palidez cortical Normal Fase inicial da necrose tubular Congestão medular aguda Aumento de peso Aumento do turgor (consistência) INJURIA TECIDUAL REVERSÍVEL Excesso de água dentro dos hepatócitos Hepatócitos normais Degeneração hidrópica sinal morfológico de dano tecidual de hipóxia tecidual. INJÚRIA TECIDUAL Dependendo da duração do estímulo, tem-se uma lesão celular reversível, mas pode-se tornar Lesão celular Lesão celular reversível irreversível irreversível. Alterações Alterações à Pode haver perda de função celular mesmo que Alterações ultraestruturais microscopia bioquímicas óptica não tenha alteração celular morfológica Função morte celular celular ( a alteração começa posteriormente, demora) alterações bioquímicas que podem cursar pra morte celular EFEITO Alterações morfológicas macroscópicasMecanismos Consequência Mesmo estímulo Tipo celular Resposta celular ao estímulo Estado (nutricional, hormonal) Mecanismos Natureza Duração Intensidade interconectados Capacidade de adaptação OBS!!! São diversas causas de do que na musculatura cardíaca injúria tecidual (tecido muscular estriado cardíaco) Um mesmo tipo de agente de lesão que não vai regenerar. pode ter vários mecanismos intracelulares de ação causando Performance status: determina a diferentes alterações celulares capacidade de um indivíduo de fazer em condições suas atividades normais CAPACIDADE DE ADAPTAÇÃO ou não. Quantifica bem-estar. Exemplo: Atividade física: dor ECOG performance status muscular alongar ou ficar de Grade Description of patient 0 Fully active, able to carry on all predisease performance without restriction repouso 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry músculo esquelético melhora, mas out work of a light or sedentary nature, e.g., light housework, office work 2 Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work up and about more than 50% of waking hours nem todas as células do organismo 3 Capable of only limited confined to bed or chair more than 50% of waking hours conseguem estabilizar processo e 4 Completely cannot carry on any totally confined to bed or chair regenerar. 5 Dead Coração: grau de lesão na Source: Eastern Clinical Oncology Group musculatura periférica é bem menor DANO MITOCONDRIAL Mitocôndria= função de respiração celular que ocorre na Mitocôndria presença de oxigênio e permite obtenção de energia Função: Respiração celular (Glicose + O2 CO2 + Mecanismos: processo de oxidação da glicose Presente em toda célula eucarionte Diminuição de O2, aumento de Ca2+ e radicais livres Matriz citosólicos; susceptibilidade a toxinas, mutações (próprio Cristas Membrana Externa DNA mitocondrial) Matriz: Citosol Membrana interna Membrana altamente invaginadaEfeitos: (1) Depleção do ATP que as mitocôndrias produzem= funções dependentes de energia permeabilidade da membrana mitocondrial fosforilação oxidativa necrose (2) funções dependentes de energia (exemplos): Degeneração hidrópica: funções bomba Na+/K+ Na+ intracelular (osmose) edema celular Metabolismo alterado: ATP glicogenólise e glicólise ácido lático pH atividades enzimáticas citosólicas (quebra de mais glicogênio) síntese proteica, função de membranas (lisossomos, citoplasmática) lisossomos (enzimas que digerem substâncias) perda de função lisossômica libera as enzimas para o citoplasma danos (diminui a função de regeneração celular) Formação de proteínas pró-apoptóticas (BAX, BAK)= estimulam a apoptose Predomina PCL= inibe apoptose Predomina BAX e BAK= estimula apoptose DANOS ÀS MEMBRANAS Hipóxia, agentes físicos, químicos e biológicos Depleção de ATP, ativação de fosfolipases Ca-dependentes, ativação de proteases (catalisam) síntese proteica (fosfolípides, citoesqueleto etc) dano à membrana celular muda a conformação normal da célula = muda a função normal mitocôndria: Depleção de ATP funções dependentes de energia permeabilidade da membrana mitocondrial fosforilação oxidativa necrose *fosforilação oxidativa: produção de ATP. membrana citoplasmática: alteração da permeabilidade, perda de conteúdo celular, desacoplamento do citoesqueleto. Células ficam alteradas= alteram relacionamento com a "vizinhança" dano endotelial maciço= vasodilatação lisossomos: são vesículas que acumulam enzimas liberação de RNAase, DNAase, proteases, fosfatases etc. lesa vesículas = libera enzima para dentro do citoplasma= altera ph e começa a digerir substâncias que não eram para ser digeridas (efeito deletério de maneira descontrolada)DANO AO DNA radiação, químicos (Qtx), radicais livres; envelhecimento via regulada pelo p53 (proteína de reparo do DNA, que para ciclo celular em G1 e ativa mecanismos de reparo do DNA. controla diferenciação, envelhecimento, Stress Response etc DNA Repair Differentiation Se os mecanismos falham, (exemplo: lesa DNA Damage Apoptosis p53) a apoptose é ativada via Cell Cycle Arrest Oncogenes mitocondrial*). Mutações no gene TP53 Senescence Oxidative stress p53 p53 Angiogenesis podem interferir Glycolysis Metabolic Stress nesta capacidade de interromper ciclo TCA e/ou desencadear a apoptose. Heat shock TI Pentose phosphate pathway MDMX MDM2 ROS(high stress) ROS(low stress) via regulada pelo p53 = principal molécula reguladora do DNA Proteasome Degradation Figure 1 The p53 pathway ESTRESSE OXIDATIVO: ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DE OXIGÊNIO Radicais livres: elementos químicos com um MOLÉCULA NORMAL elétron não pareado na órbita externa. São altamente reativos e modificam moléculas adjacentes, em processo autocatalítico e gerando novos radicais livres. Radicais livres são produzidos durante a geração de ATP nas mitocôndrias, mas são catabolizados. RADICAL LIVRE ANTIOXIDANTE Etiologia: radiações, isquemia-reperfusão, biológico, envelhecimento. produção ou degradação: estresse oxidativo (porque acumula) Radiation, drugs, ischemia-reperfusion injury, other injurious stimuli Free radicals: Lipid peroxidation of Excessive production membranes Inadequate removal Oxidative modification Normal cell of proteins Dead cell DNA damageEstresse oxidativo: envelhecimento -fisiológico: inflamação (produzido -Patológico: dano tecidual, doenças por neutrófilos e macrófagos), degenerativas, câncer. RADICAIS LIVRES Formação Remoção Efeitos patológicos Metabalismo normal (conversão de Conversão natural se Peroxidação lipídica em em gerando também ânion converte em O2 e H2O2 na membranas (quebra a ligação superóxido H2O2 e radical presença de H2O) entre as proteínas de hidroxila Antioxidantes: vit e A membrana) Radiação (hidrolisa H2O em OH e Ligação dos metais intracelulares Modificação oxidativa em H) às suas proteínas carreadoras ou proteínas: altera a Químicos de armazenamento conformação, alterando a Metais intracelulares (Fe e Cu) Enzimas catalíticas: função e facilitando o Óxido Nítrico (NO): mediador catabolismo Catalase (peroxissomos químico gerado por cels endoteliais, O2 H2O) Dano ao DNA: quebras nas macrófagos, neurônios etc. fitas de DNA, levando a Superóxido dismutase: Inflamação: liberado por neutrófilos ligações cruzadas e ligações H2O2 com substâncias químicas DISTÚRBIO DA HOMEOSTASE DO CÁLCIO Mensageiro secundário de várias vias de Injurious stimul sinalização Intracelular ~0,1 X extracelular 1,3 mmol Endoplasmic reticulum - Armazenamento: Mitocôndrias e RE Troca mais facilitada do extracelular para o intra Release Intracellular porque a concentração é menor. activate - Dano: Phospholipases damage Mitocôndria: aumento permeabilidade de mb, Proteases membrane and cytoskeletal protein damage DNA/nuclear damage ATPases ATP depletion geração de ATP Citosol: 1 enzimas catalíticas The cell with increased cellular Altera as funções de membrana que regulam a quantidade de cálcio intracelular perde a barreira de aumento de cálcio dentro da célula = aumentam enzimas catalíticas ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO RE atua na conformação final das proteínas (através das proteínas chaperones). Alteração: Proteínas mal formadas são transportadas pelo citosol e marcadas (proteínas ubiquitinas) para serem destruídas proteólise nos proteossomos.de proteínas mal formadas (estresse do RE) leva a alterações adaptativas ou apoptose. Adaptação: adaptação: diminuição da síntese proteica síntese proteica (tradução do RNA) -aumentar as chaperones pra fazerem o dobramento síntese chaperones diminui produção de proteínas quando não consegue acabar com ela Apoptose: ativação de caspases Causas: Mutações (acúmulos intracelulares vide aula 3, como def. α1-antitripsina e hipercolesterolemia familiar) controla efeito final do que neutrófilo ta fazendo no tecido a distância deficiência de alfa 1 antitripsina não controla dano que neutrófilo vai fazer no tecido Consequências: alteração metabólica no fígado e dano periférico *Proteólise: enzima do neutrófilo destrói tecido Envelhecimento Infecções virais (incorporação do genoma viral com excesso de produção proteica) Hipóxia (ATP dependente) Drogas Doenças degenerativas (Alzheimer) INJÚRIA POR ISQUEMIA-REPERFUSÃO Área lesada pela isquemia no coração- sofreu as alterações reversíveis e depois as irreversíveis- Causa a injúria pelos próprios mecanismos lesivos que estavam naquele ambiente durante a isquemia. Recuperação do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos pode recuperar as células lesadas de forma reversível, mas também exacerbar a injúria tecidual e levar à morte celular. Causas: Estresse oxidativo: produção de radicais livres e antioxidantes Sobrecarga de Ca intracelular: aumento da permeabilidade de membrana celular e por aumento de radicais livres Inflamação: liberação de mediadores inflamatórios pelas células lesadas e por células inflamatórias teciduais (macrófagos) ativação de neutrófilos Posteriormente= afluxo de neutrófilos lesados para o miocárdio infartado Ativação do sistema complemento após deposição tecidual de IgM Quanto mais células inflamatórias, mas danos lesais têm.Isquemia fluxo de neutrófilos inflama tecido ativa outras células inflamatórias- piora perfusão alterações: ISQUEMIA Xantina Dehidrogenase Prejuízo à microcirculação bela 1 - Alterações celulares induzidas pela isquemia- reperfusão.¹⁴ Xantina Oxidase Alteração do potencial de membrana Radicais Livres Alteração da distribuição de ions - aumento da relação intracelular Edema celular Acúmulo de células Quimiotaxia inflamatórias Desorganização do citoesqueleto de órgãos e tecidos Edema Diminuição da fosfocreatina Influxo de Neutrófilos Acidose celular INFLAMAÇÃO Figura 2 de eventos relacionando a lesão de isquemia e reperfusão ea lesão inflamatória. Se estímulo continua isso se torna IRREVERSÍVELNECRÓPSIA 1-aorta com placas ateroscleróticas graves 2-coração cheio de gordura 3- coronária obstruída por uma placa aterosclerótica Tem apenas 7 horas de óbito então dificilmente se encontrará alterações macroscópicas PULMÕES 800 g (500g) Aumentado por congestão, porque a bomba cardíaca não funciona adequadamente Edema agudo de pulmão RINS 10 180 g (120-150) glomérulo isquêmico.FIGADO Peso: 2,1kg 1- degeneração hidrópica = mostra a falência de hipóxia tecidual por conta de alteração na bomba de sódio e potássio há influxo de água pra dentro da célula (aguda) 2- esteatose hepática (crônica) Quais as hipóteses diagnósticas e quais os fatores de risco ? IAM Hipotenso periférica: obstrui saída da aorta pulsos periféricos simétricos= pode dar alteração (assimétrico) de um lado só por obstrução de ramificações da aorta (trombose arterial da descendente anterior) exemplo: obstrução de artéria braquial dissecção de aorta estertores bibasais (crepitações no pulmão)= água acumulada no pulmão, acontece mais em base do que em ápice edema agudo de pulmão taquicardia= compensar a troca gasosa baixa insuficiência renal= imaginando devido a condição sistêmica aumento de creatinina- confirmação laboratorial de necrose tubular aguda não é persi= própria é aguda por causa do baixo débito cardíaco (choque cardiogênico) pulmão está reagindo a uma coisa sistêmica= provavelmente coração côndrio= costela hipo=embaixo dor no hipocôndrio direito = fígado (aguda) não está chegando sangue no fígado a dor é por congestão porque o fígado não está conseguindo bombear que tem nele. CÁLCULO DA CARGA TABÁGICA multiplicação do número de maços fumados por dia pelo número de anos de tabagismo. Por exemplo, uma pessoa que fumou 40 cigarros por dia (2 maços) por período de 30 anos:(2 X 30) possui uma carga tabágica de 60 anos-maço.LESÕES IRREVERSÍVEIS MORTE CELULAR 02/05/2024 Dano mitocondrial Dano às membranas Dano ao DNA Estresse oxidativo Distúrbio de homeostase do cálcio Reversíveis: tumefação (perde mecanismo de membrana), organelas mais dilatadas e perdem sua função habitual que levam a necrose Necrose Apoptose -Normalmente patológica Fisiológica ou Patológica -Reação inflamatória associada -Ativação de macrófagos sem outras (neutrófilos e macrófagos) cél. inflamatórias -Vários mecanismos patogênicos -Ativação de duas vias ( ou por estímulo (evolução da injúria celular reversível) externo com ativação de receptores de -Edema celular membrana, ou por via mitocondrial) -Núcleo: cariólise, picnose, cariorrexe com efetivação da morte celular via ativação de caspases. -Retração celular -Núcleo: (fragmentação) corpos apoptóticos Necrose é uma forma de morte celular, na qual as membranas celulares se desintegram e as enzimas celulares extravasam e, por fim, digerem a célula. A necrose provoca uma reação local do hospedeiro, chamada inflamação, que é induzida por substâncias liberadas das células mortas e que serve para eliminar os debris celulares e iniciar processo de reparo subsequente. Causas: qualquer coisa que ocasiona -infecções, a morte da célula isquemia; traumas, -exposição à toxinas e substâncias queimaduras, químicas (pancreatite), - reação inflamatória adjacente (quimiotaxia; ativação de macrófagos) Normalmente PATOLÓGICA gera reação inflamatória (cél. solta pedaços, libera radicais livres, atrai citocinas) Patogênese: Dano mitocondrial grave ATP)Desnaturação de proteínas celulares Rupturas de membranas lisossômicas digestão enzimática tanto proveniente das células mortas como de leucócitos Ruptura de membrana plasmática extravasamento do conteúdo celular Morfologia: alterações no citoplasma e no núcleo das células lesadas Edema celular Eosinofilia citoplasmática, corpos mielínicos (substitui) Alterações nucleares: sofre degradação- cariólise, picnose ou cariorrexe cariólise- perda da basofilia por causa da digestão do DNA (endonucleases- degradação enzimática) esmaecimento/desaparecimento do núcleo/cromatina da célula picnose- retração nuclear e aumento de basofilia degeneração/retração do núcleo da célula, caracterizada por condensação da cromatina (DNA) (fica mais densa) seguida de desaparecimento da carioteca. cariorrexe- é a fragmentação destrutiva do núcleo picnótico de uma célula morta em que a sua cromatina se distribui irregularmente pelo citoplasma. Liberação do conteúdo intracelular detecção no sangue Troponina- músculo cardíaco Fosfatase alcalina ductos biliares Amilase e lipase pancreatite Transaminases(met. proteínas) hepatócitos PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL- aspectos macroscópicos É a morte de um conjunto de células, obedece padrões morfológicos e pode inferir uma etiologia (padrões de necrose indicam possíveis patogêneses) Necrose coagulativa Arquitetura do tecido é preservada por alguns dias As células mortas são degradadas por enzimas de neutrófilos e removidas por macrófagos (fagocitose) é característica de necrose INFARTO em todos os órgãos sólidos, exceto no cérebro/ SNC: necrose liquefativa (não é coagulativa) A FIGURA 2.6 Necrose de coagulação. (A) Infarto renal em forma de cunha (amarelo), com preservação dos contornos. (B) Aspecto microscópico da borda do infarto, com rim normal (N) e células necróticas no infarto (I). As células necróticas exibem contornos preservados, com ausência de núcleos e infiltrado inflamatório presente (difícil discernir neste aumento).Necrose liquefativa Digestão de células mortas, com perda de arquitetura SEPTOS LVEOLARES tecidual, gerando líquido viscoso (liquefação) que depois é digerido por fagocitose. - Agente etiológico (ex. bactéria estafilococos) estimula grande reação inflamatória com acúmulo de neutrófilos (PUS) ex: infecção aguda = espinha. Ex: abscesso pulmonar, isquemia no SNC *bactérias piogênicas: produtoras de pus. Necrose gangrenosa Ocorre em em um membro que perdeu seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose de coagulação em várias camadas de tecido sem infecção secundária GANGRENA SECA com infecção secundária- bacteriana (e necrose liquefativa associada)- GANGRENA ÚMIDA é quando além do tecido estar morto existe uma putrefação (infecção secundária por fungos, bactérias). isquemia crônica causas: diabetes, vasculites, aterosclerose. GANGRENA DE ARTELHOS Necrose Caseosa parece com leite coagulado Normalmente associada à tuberculose Caseoso (semelhante a queijo): esbranquiçado e friável arquitetura do tecido está completamente destruída restos celulares fragmentados ou lisados delimitados por rima de células inflamatórias (linfócitos e macrófagos, com células gigantes multinucleadas do tipo Langhans): característicos de uma lesão nodular inflamatória denominada GRANULOMA células gigantes do tipo corpo estranho- se assemelham aos osteoclastos (na disposição dos núcleos- no centro das LÂM A. 63 LINFONODOS NA TUBERCULOSE células) imagem: núcleos dispostos na periferia das células (células de Langhans) *Langhans: são cél. multinucleadas (macrófagos fusionados) encontradas em inflamações granulomatosas. NECROSE CASEOSA Necrose Fibrinóide Forma específica de dano vascular, normalmente etiologia imune= antígenos e anticorpos são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos. observada nas reações imunes que envolvem vasos sanguíneos.deposição de Ag+Ac(imunocomplexos) + Artéria normal proteínas plasmáticas que extravasam dos vasos danificados produzem uma aparência amorfa róseo-brilhante= fibrinóide *área rosa brilhante de necrose Necrose fibrinóide Necrose gordurosa Infiltrado inflamatório refere-se a áreas focais de destruição gordurosa decorrente normalmente da liberação de lipases pancreáticas na gordura peripancreática e cavidade peritoneal liquefazendo as membranas dos adipócitos característica da pancreatite aguda liberação de ácidos graxos que se combinam com cálcio: SAPONIFICAÇÃO vai digerindo tecido gorduroso adjacente (caem em ambiente local) e vai sofrer calcificação distrófica (áreas de necrose)= formando as substâncias brancas Lesões em "pingo de vela"- células necróticas basofílicas + calcificação + infiltrado inflamatório *saponificação: triglicerídeos se dividem em ácidos graxos e glicerina Parênquima pancreático envolto por área degenerada (pingo de vela) Apoptose morte programada, é uma via de morte celular na qual as células ativam enzimas que degradam DNA nuclear das células, bem como as proteínas nucleares e citoplasmáticas "suicídio" é programada e planejada e acontece todos os dias por causa da renovação celular serve para eliminar cél. potencialmente prejudiciais e as que tenham sobrevivido mais do que sua utilidade. Normalmente é fisiológica, mas pode ser patológica Membrana plasmática da cél. apoptótica permanece íntegra Alterações de proteína memb. citoplasmática ativação de macrófagos, sem contudo, ativar outras cél. inflamatórias.Não causa reação inflamatória, porque ocorre pouco extravasamento de conteúdo celular. Conteúdo celular degradado (DNA e proteínas nucleares e proteínas nucleares na forma de corpos apoptóticos (restos celulares) CAUSAS: APOPTOSE FISIOLÓGICA Eliminação de células indesejáveis (1 milhão de cél./seg) Desenvolvimento embriológico (involução de estruturas primordiais, remodelagem dos tecidos em maturação) Involução por ausência de estímulo hormonal (endométrio- ciclo menstrual, atresia folicular; menopausa; mama-pós lactação) -célula do ciclo menstrual entra em apoptose por mecanismo externo= hormônio hipofisário Maturação dos linfócitos eliminação de linfócitos auto-reativos, término de resposta inflamatória linfócitos B-plasmócitos= produzem anticorpos/imunoglobulinas *doença autoimune- falha na destruição dos linfócitos B Células epiteliais das criptas intestinais CONDIÇÕES PATOLÓGICAS DE APOPTOSE células que foram danificadas e não podem ser reparadas Grave agressão ao DNA (radiação, quimioterapia, mutações, etc) Estresse do RE: acúmulo de proteínas malformadas Estímulo viral (HIV) direto ou da resposta do hospedeiro ao vírus (linf. citotóxico-LTc) Reação inflamatória LTc- rejeição (de transplante por exemplo) Atrofia de órgãos por obstrução (esclerose glomerular, atrofia de glândula salivar por cálculo) MECANISMOS DE APOPTOSE A apoptose é regulada por vias bioquímicas que controlam o equilíbrio entre sinais indutores de morte e sobrevivência, a ativação de enzimas denominadas caspases. = são cisteína proteases que clivam proteínas/substratos celulares levando a cél. morte. Via mitocondrial e via receptor da morte convergem para a ativação das caspases. (1) Via mitocondrial (intrínseca) é responsável pela apoptose na maioria das condições fisiológicas e patológicas. *citocromo enzima da mitocôndria capaz de induzir a apoptose membranas se tornam permeáveis citocromo c pro ativa a caspase morte apoptóticaBcl-2 controla a permeabilidade das mitocôndrias "segura" dois membros pró-apoptóticos Bax e Bak sob controle. Causada por: Eliminação de fatores de crescimento e sinais de sobrevivência, danificação do DNA, ou acumulam proteínas mal dobradas Ativam sensores que deslocam equilíbrio e ocorre extravasamento de proteínas pró-apoptóticas das mitocôndrias para citosol( citocromo C, proteínas BAX e BAK) de caspases fragmentação nuclear corpos apoptóticos *pode ser por estímulo externo com ativação de receptores de membrana, ou por via mitocondrial (estresse oxidativo, falta de nutrientes) (2) Via dos receptores de morte (extrínseca) Linfócitos T citotóxicos antígeno de células infectadas e de células tumorais. receptores de morte são moléculas de superfície fazem parte da família TNF(fator de necrose tumoral) receptores TNF-1 e FAS = proteínas transmembrana FAS- proteína de membrana expressa em linfócitos T ativados (LTc) = recrutam atividade das caspases eliminando linfócitos autorreativos e cél. alvo por linfócitos T citotóxicos. Corpos apoptóticos contém receptores ligantes de cél. fagocíticas. resultado final: fragmentação celular e formação de corpos apoptóticos Mecanismos de apoptose. As duas vias de apoptose diferem na sua indução e regulação, e ambas culminam na ativação das caspases. VIA MITOCONDRIAL VIA DO RECEPTOR (INTRÍNSECA) DE MORTE (EXTRÍNSECA) Interações ligante-receptor Fas Receptor de TNF Lesão celular Mitocôndria Retirada do fator de crescimento Proteínas adaptadoras Dano ao DNA (por radiação, Citocromo Fagócito toxinas, radicais Efetores da família e outras Ativação livres) Bcl-2 (Bax, Bak) proteínas de caspases Proteínas pró-apoptóticas dobradas Reguladores anormalmente Sensores (Bcl-2, (estresse BH3-only do RE) Ativação de Quebra do endonucleases citoesqueleto Fragmentação nuclear Ligantes para receptor de células fagocíticas Corpo apoptóticoEliminação de células apoptóticas: >atraem fagócitos por uma série de sinais As alterações da membrana plasmática e as proteínas secretadas facilitam a rápida eliminação das células mortas CÉLULA NORMAL antes de as células sofrerem danos na membrana e liberarem seu conteúdo (o que pode induzir inflamação). Inúmeros receptores de macrófagos estão envolvidos na ligação e envolvimento de células apoptóticas. Condensação da cromatina células mortas desaparecem sem deixar vestígios. Bolhas na membrana Morfologia: Retração celular, eosinofilia plasmática Condensação da cromatina junto à carioteca com posterior fragmentação Fragmentação Corpos apoptóticos celular Fagocitose (macrófagos com corpos tingíveis) APOPTOSE Corpo apoptótico Fagocitose Fagócitos de células apoptóticas e fragmentos AUTOFAGIA "comer a si mesmo" Depleção de nutrientes Sinal de autofagia Lisossoma Organelas citoplasmáticas Digestão Formação de vacúolo autofágico enzimática Fusão do vacúolo do conteúdo com lisossomas Usada como fonte de nutrientes Processo onde a célula digere suas próprias organelas, criando vacúolo citoplasmáticos que englobam as organelas a serem destruídas e digestão lisossômica dos componentes da célula- (vacúolo+lisossomos) *proteínas citosólicas detectam a privação de nutrientes Renovação natural de organelas Resposta adaptativa exacerbada em momentos de estresse (privação de nutrientes que podem levar à morte celular)Constitui um mecanismo de de modo que a célula em privação pode sobreviver digerindo seu próprio conteúdo e reciclando-o para fornecer nutrientes e energia. Resposta patológica: Doenças neurodegenerativas: resposta exacerbada Infecções: muitos patógenos são destruídos por esse mecanismo, e uma falha num nos genes envolvidos pode predispor a algumas infecções tuberculose- del genes ATGS em macrófagos. observada na lesão isquêmica e alguns tipos de miopatias Se, entretanto, a célula em privação não puder mais sobreviver "devorando seu conteúdo", a autofagia pode eventualmente levar à morte celular apoptótica. Estímulo interno a célula = detecta alterações no DNA que não podem ser corrigidas e desencadeia a apoptose estímulo da P53 (proteína de reparo do DNA) Retração celular Núcleo: reforço da cromatina próximo à carioteca e depois o núcleo se fragmenta = corpos apoptóticos (sinal morfológico) São fagocitados pelos macrófagos ativadosNecropsia: * Pâncreas: Aumentado de volume, edematoso, com áreas de necrose hemorrágica difusa e pontos esbranquiçados na gordura adjacente, incluindo grande momento e peritônio visceral de alças entéricas. * Presença de cálculo amarelado de 0,8 em Impacto em colédoco intrapancreático, a 0,8 cm da papila duodenal. * Vesícula biliar: Distendida, espessada, sem cálculos. * fígado aumentado de volume, com coloração amarelo-esverdeada, além de alternância de áreas mais castanhas (aspecto sutil em noz-moscada) * Pulmões: Congestão pulmonar. Focos de broncopneumonia em base direita. Rins: Superfície irregular, com áreas cicatriciais e outras finamente granulares. Aos cortes, congestão medular e palidez cortical, além de diminuição da espessura cortical. * Coração: Hipertrofia ventricular esquerda, aterosclerose grave de coronárias, com obstrução de até 80% da luz, em especial da CD. Aterosclerose grave de aorta e seus principais ramos. OBS!!! Ducto hepático comum (junção do D e E) junta com ducto cístico da vesícula biliar e formam ducto colédoco passa por dentro do pâncreas, e conecta-se ao ducto e desemboca do duodeno. ducto + ducto colédoco= passagem do suco e biliar para o duodeno. A paciente apresenta cálculo na via biliar comum = causando obstrução de todas as outras por isso provoca a colecistite aguda que é uma inflamação na vesícula biliar que desenvolve em horas por obstrução do ducto cístico. cálculo migrou e gerou pancreatite aguda. ATESTADO DE ÓBITO I) a)Choque inflamatório (SIRS)- Evento final b) Pancreatite Aguda c) Colecistite aguda Doença de Base II) Outras condições significativas que contribuíram para a morte: a)Hipertensão b) Obesidade c)Hipertrigliceridemia Explicação: Choque inflamatório = Sd. Resposta inflamatória sistêmica (SIRS): resposta imunológica exacerbada a condições inflamatórias não infecciosascálculo biliar causa a pancreatite vai ser semelhante a sepse porque é uma síndrome inflamatória sistêmica ( citocinas espalhadas pelo corpo todo) Diminuição da circulação do trato gastrointestinal= observa-se pela distensão das alças intestinais= e isso pode gerar translocação de bactérias Estase venosa= baixo débito nos vasos do trato gastrointestinal (TGI)= gera CHOQUE INFLAMATÓRIO OU DISTRIBUTIVO. cálculo migrou e gerou a pancreatite falta de núcleos nos cardiomiócitos - elevação de troponina pus dentro dos alvéolos indica quadro infeccioso sinal de obstrução biliar- icterícia na necrópsia mostrou a diabetes