GENETICA 2º termo odontologia

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Genética 01
Cromossomos sexuais
São os cromossomos X e Y, eles são estruturalmente distintos, o Y é muito menor que o X então ele possui menos carga genética, mas os genes que ele possui são muito importantes, são os genes responsáveis pela masculinização. Já o X possui uma grande carga genética, cerca de 5% do DNA do genoma nuclear, dificilmente se vive sem o X devido a alta carga genética que ele possui. 
Apesar deles serem cromossomos de tamanhos diferentes, eles são homólogos, então eles se paream na hora de fazer o gameta, então eles possuem regiões semelhantes (pseudo-autossomica) para que eles consigam fazer o pareamento.
TEORIA DA INATIVAÇÃO DO X
A mulher ela é XX, um deles vai estar sempre ativo, e o outro sofre um processo de inativação (conseguimos observar pq ele fica mais condensado)para igualar a expressão genica dos dois sexos. O cromossomos X inativado é sinônimo de corpúsculo de Barr. O X inativado pode ser tanto o herdado do pai como o da mãe. 
DISTURBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
Podem ser numéricas ou estruturais, podem estar presentes em todas as células (mais afetados) ou na forma de mosaicos, ou seja, alterações em algumas células apenas (fenótipo mais brando, dependendo da proporção de células normais/afetadas).
As aneuploidias são as mais comuns, onde há falta ou excesso de apenas de um cromossomo e não um conjunto inteiro. 
Quando a gente compara as síndromes dos cromossomos sexuais com as síndromes dos autossomos a grande maioria delas são mais leves, com um fenótipo menos afetado, pois temos a teoria da inativação do X, que auxilia no equilíbrio da carga genética, e isso não acontece nos autossomos. Se houver Y a mais como ele é pequeno e possui pouca carga genética o fenótipo também não vai ser muito afetado. As trissomias são muito mais frequentes e tem muito mais chances de sobrevivência porque suportamos melhor um pouco de carga genética a mais do que a menos. 
SINDROME DE KLINEFELTER
- O cariotipo desse individuo é 47,XXY. É um homem com um X a mais.
- Alguns indivíduos apresentam apenas algumas características que podem ate passar desarbecebido.
- Apresentam as características na puberdade
- Caracteristicas: altos, magros, membros inferiores longos, hipogonadismo (podendo ser inférteis), e pode desenvolver caracteres secundários sexuais subdesenvolvidos, Qi reduzido, dislexia, pode apresentar ginecomastia. 
- 15% dos casos apresentam cariótipo em mosaico. 46,XY/47,XXY Tem que possuir um corpúsculo de Barr
- Principal causa é um erro na meiose materna ou paterna, sendo comum na idade materna avançada, na meiose I.
SINDROME 47, XYY
- O cariótipo é 47,XYY. É um homem com um Y a mais.
- Não associado a nenhum fenótipo especificamente anormal, estudos acreditam que podem ser indivíduos mais agressivos.
- Altos, prognostico complicado
- Principal causa é a não disjunção paterna na meiose II.
TRISSOMIA DO X
- O cariótipo é 47,XXX
- Equivalente a S. Klinefelter masculina
- Altas, puberdade precoce, pode apresentar déficit de Qi mas são características normais, o que dificulta o prognostico. Presença de 2 corpusculos de Barr
- Causa mais comum é o erro na meiose I materna ou erro na meiose II paterna
SINDROME DE TURNER
- Cariotipo mais frequente é 45,X. Pode acontecer mosaicismo (algumas células serão 45X e outras 46XX), pode acontecer também o Isocromossomo X (exemplo IssoXq com dois bracos longos, muito parecida com a síndrome clássica 45X), deleção Xp (afetando a estatura), deleção Xq (disfunção gonodal)
- Interfere já no desenvolvimento intrautero, apresentando muitos abortos
- Apresenta diversas características fenotípicas. Baixa estatura, disgenesia gonodal (não chega a maturidade sexual), fácies típica, pescoço alado, tórax largo, mamilos espaçados, anomalias renais e cardiovasculares, inteligência media, bebes com edema no dorso do pé
- Causa: normalmente erro na meiose paterna, pois como a mae tem dois X para mandar é mais difícil de dar erro. 
MORFOGENESE DO SISTEMA REPRODUTIVO
Durante o desenvolvimento embrionário a gente recebe estímulos para as células se diferenciarem, se o individuo receber estímulos de hormônios masculinos vai se desenvolver testículos, se femininos, ovários. 
Em alguns recém nascidos é difícil determinar o sexo pq eles podem apresentar uma genitália ambígua, nesse caso o problema pode não ser por causa de um cromossomo sexual a mais ou a menos, pode ser um erro de estimulação das células.
HERMAFRODITISMO VERDADEIRO
Possui as duas gônadas, testículo e ovário.
Cariotipo mais frequente 46,XX (mulher) podendo ser em 10% dos casos 46,XY (homem).
Quimeras apresentam células XX e XY: raríssimo,exemplo: gêmeos, um menino e uma menina, ai eles trocam células hematopoiéticas entre eles, ou gêmeos que se fundiram em um único zigoto. 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO
Por fora e de um sexo, mas o cariótipo indica o outro sexo.
Presença de tecido gonodal de apenas um sexo, mas a genitália externa ou ela é ambígua ou ela é típica do sexo oposto. Mulher que se desenvolveu num corpo masculino ou vice versa.
Pseudo-herm. Masculino – 46XY – se desenvolve num corpo feminino
Pseudo-herm. Feminino – 46XX – se desenvolve num corpo masculino
Causas: estimulo errôneo no desenvolvimento embrionário, distúrbio de gonodas, erro na síntese de testosterona, células que deveriam ser alvo para os hormônios não funciona normalmente, ou o receptor esta errado, e ela não consegue interpretar o estimulo., exposição do feto à excesso de hormônio masculino (no caso de meninas), distúrbio de cortisol. 
Genética 02
Cromossomopatitas – anomalias nos autossomos
Temos mais disturbios numéricos na população porque esses distúrbios tem mais chances de sobrevida. Nesses casos o diagnostico é feito no nascimento, diferente dos cromossomos sexuais que normalmente se diagnostica apenas na puberdade. Tudo depende do grau que vai afetar o individuo
Diagnostico pré-natal: mulheres acima de 35 anos é mais susceptível de gerar um filho sindrômico. Para fazer uma cariotipagem do feto, é preciso obter tecido fetal, tem duas técnicas usadas: Amniocentese (16S), que é a coleta do liquido amniótico, ou a coleta de vilosidades coriônicas (9a11S), que é o que forma a placenta.
O neném descama células da pele, então quando coletamos o liq amniótico espera-se que venham células do neném junto.
MOSAICISMO
Individuo que tem dois conjuntos cromossômicos diferentes. Isso ocorre durante o desenvolvimento embrionário.
Ocorre por não disjunção na divisão mitótica pós-zigotica inicial. 46/47, XY + 21 (homem que tem mosaicismo em relação a trissomia do ....)
Pode ocorrer abortos espontâneos, e também pode passar desapercebido, quando o numero de células normais for muito maior que o numero de cels afetadas. Ex: Mosaicos trissômicos são menos afetados que os trissômicos não mosaicos.
SINDROME DE DOWN 
-Cariotipo: 47,XX ou XY + 21
-1 a cada 800 a 1000 nascimentos, é a aneuploidia mais comum, é compatível com a vida
- Fenótipo: Hipotonia (fraqueza muscular) em recém nascido, baixa estatura, braquicefalia, pescoço curto, pele redundante na nuca, ponte nasal plana, orelhas de implantação baixa, mãos curtas e largas, olhos com manchas ao redor da margem da íris, boca aberta, atrasos no desenvolvimento, retardamento mental, cardiopatia congênita, atresia duodenal, fístula traqueoesofagica, 15x maior o risco de leucemia
- 95% dos pacientes tem trissomia simples. Erro de não disjunção meiótica do par de cromossomos 21, ou não disjunção na 1º clivagem do zigoto.
Todas as ovogonias nascem com a mulher, ela está estacionada no processo de divisão celular, não concluiu a meiose I ainda, então quanto mais velha for a mulher as ovogonias vão ficar expostas ao tempo, infecções, radiação, medicamentos... depois de um tempo continua a meiose e é formado o gameta feminino. Então é devido a própria biologia feminina que há uma maior chance de ter filhos com alterações genéticas.
- 4% dos pacientes apresentam 46 cromossomos, 46 XX ou XY, -14, +t (14q, 21q) ouseja eles tem uma translocação robertsoniana (2 cromossomos acocentricos perdem seu braço curto e se juntam em um único cromossomo) 
- 1% dos pacientes possuem mosaicismo, possui fenótipo mais leve-
TRISSOMIA DO 18/ SINDROME DE EDWARDS
- 1 a cada 6000 nascimentos 
- 95% dos embriões são abortados espontaneamente e a sobrevida pós natal é rara, e quando sobrevive 80% do casos é do sexo feminino o comprometimento do fenótipo é muito forte
- Retardo mental, atraso do crescimento, malformação intensa do coração, orelhas de implantação baixa e malformadas, esterno curto, punhos cerrados, 2º e 5º dedo se sobrepõem ao 3º e 4º, calcâneos proeminentes, pés com plantas arqueadas
- É uma trissomia completa do cromossomo 18, o cariótipo é 47, XX ou XY +18
- Podemos ter indivíduos translocados (quando um dos pais é translocado) ou mosaicos (erro na mitose), mais o mais frequente é a trissomia completa mesmo (erro na meiose).
- A principal causa é o erro na meiose, e a idade materna influencia tambem
TRISSOMIA DO 13 – SÍNDROME DE PATAU
- 1 cada 10.00, baixa expectativa de vida
- Cariotipo 47,XY ou XX+ 13. A maioria apresenta uma trissomia completa do cromossomo 13.
- Causa: não disjunção materna na meiose I
- Caracteristicas: Malformações graves do SNC,severo retardo mental, defeitos cardíacos congênitos, defeitos urogenitais, fendas de lábio e palato, anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados, planta do pé arqueada.
SINDROME DE DELEÇÃO AUTOSSOMICA
Desequilibrio do cromossomo por perda de um segmento
SINDROME DO MIADO DE GATO
- Deleção do braço curto do cromo. 5
- Tem uma sobrevida um pouco maior
- Retardo mental, microcefalia, orelhas de implantação baixa, hipertelorismo (afastamento dos olhos, malformação do crânio), pregas epicânticas (pálpebra superior), micrognatia, atrafia dos membros
- Causa: pais portadores de translocação
Genética 03
As mitocôndrias possuem suas próprias moléculas de DNA, o dna mitocondrial é circular
Cada célula tem um numero de mitocôndria, depende muito do gasto energético de cada célula. Cada mitocôndria pode ter varias copias desse DNA na sua matriz. Esse DNA é uma molécula circular bifilamentar, tem cerca de 16.500 pares de bases. 
Qual que é a função desse DNA?
Ele é responsável principalmente por produzir as enzimas envolvidas no processo de respiração celular, o que faz sentido, se a mitocôndria tem como função principal a respiração celular, esse material genético vai ser responsável basicamente por sintetizar essas enzimas, proteínas e elementos envolvidos no processo de respiração celular. 
Genoma mitocondrial é a sequencia que esta contida naquele cromossomo.
Ela consegue fabricar RNAribossomico (então a mitocôndria tem ribossomo dentro dela), RNAtransportador (transportar os aminoácidos para encaixar na sequencia de RNAmensageiro). Então a mitocôndria tem RNA porque ela produz enzimas próprias na matriz dela. 
Todos esses produtos desse DNA circular vão estar envolvidos no processo de fosforilação oxidativa, que é o processo que vai formar ATP.
Transcrição do mtDNA > Vou pegar o DNA e transformar em RNAm, tudo isso ocorre de forma independente do núcleo, vai ocorrer dentro da mitocôndria, porque ela tem recursos próprios para conseguir fazer todo esse processamento.
A mitocôndria tem duas membranas, a externa e a interna. A interna ela é toda pregueada, e a função da fosforilação ocorre nessas pregas. Na membrana interna está contida a matriz mitocondrial, que é onde tá localizado os ribossomos, o mtDNA, então tudo vai acontecer dentro dessa matriz.
Teoria da endossimbiose: Provavelmente a mitocôndria era uma bactéria que foi incorporada por uma célula eucarionte primitiva, e se adaptou bem à essa célula eucarionte e acabou se transformando em uma organela. O que melhor explica o porque da mitocôndria ser tão diferente. Ela é muito semelhante a uma bactéria, pois tem dna circular, tem duas membranas, tem ribossomos
A herança mitocondrial, é herdada exclusivamente da mãe, porque o espermatozoide tem mitocôndria porem na fecundação só se aproveita o núcleo do espermatozoide e a parte caudal é degradada. Obs. Todas as organelas nós herdamos da mãe. E também nós fabricamos todas as outras organelas, já a mitocôndria é a partir de uma, que se divide em duas, e assim sucessivamente. 
Heredograma
Porque o mtDNA é diferente do DNA nuclear, no núcleo nós temos o sistema de reparo, graças a esse sistema que a taxa de mutação do DNA nuclear é bem controlada, ou não afeta o individuo tanto, já no caso da mitocôndria não existe o sistema, então a taxa de mutação é 10x maior, porem como é uma quantidade de DNA um pouco menor, não afeta tanto o funcionamento. (igual o y em relação ao x).
O que causa esses danos por exemplo? 
O próprio processo de fosforilação oxidativa, quando a gente faz o processo de respiração celular, gente pode liberar radicais livres, eles tem poder mutangenico, podendo induzir a alterações. Então o próprio metabolismo da mitocôndria faz esses radicais livres (como se fossem restos do processo) e eles que promovem essas alterações no mtDNA. 
Pode se ter varias mitocôndrias em uma mesma célula, então a gente pode chamar isso de população de mitocôndrias, ou populações de moléculas de mtDNA. Eu posso ter mitocôndrias todas iguais, ou com constituições genéticas diferentes (com e sem mutação). 
Heteroplasmia: quando a população mitocondrial é mista.
Homoplasmia: moléculas homogênea, com moléculas iguais/puras. 
Quanto maior o numero de moléculas afetadas, maior será a severidade da doença. 
Uma mãe que apresenta mutações mais com um fenótipo bem ameno, pode acontecer na hora de formar o ovulo ela pode enviar quantidades diferentes para cada ovulo, pode mandar por exemplo 80% das mitocôndrias alteradas, então espera-se que a criança tenha um fenótipo mais severo, por isso os filhos dessa mãe pode expressar fenótipos diferente, tudo vai depender da concentração de mitocôndrias afetadas em relação a de mitocôndrias normais. 
DOENÇAO MITOCONDRIAL
No que vai implicar uma doença mitocondrial, vai afetar qual função?
-A produção de ATP, porque é a informação genética presente no mtDNA, é a info para produzir o ATP. 
Tem que pensar em cada tecido, porque cada tecido tem uma demanda de ATP. 
Por exemplo, tenho ali uma determinada quantidade de atp que leva ao funcionamento normal das células de tal tecido. Então a gente trabalha em limiares de atp, tem um mínimo de atp que aquele tecido precisa para conseguir funcionar bem, se manter, se eu não conseguir atingir esse limiar ela não vai conseguir funcionar bem, podendo acontecer ate a degeneração do tecido, atrapalhando o funcionamento de um órgão. 
Então, temos alguns órgãos que trabalham com um limiar maior, precisando de uma quantidade maior de atp. 
Pessoas que tem mitocôndrias afetadas, os órgão com limiares mais altos serão os órgãos mais afetados. Os neurônios por exemplo, precisam de 20% de toda atp do nosso corpo para poder funcionar bem. 
MUTAÇÃO MISSENSE/SENTIDO TROCADO
Essa mutação vai promover uma troca de aminoácidos, interferindo na função da enzima, ou perder a função dela
MUTAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO DE BASE ÚNICA 
Alteração de uma única base na sequencia daquele DNA. As vezes a alteração de uma única base não afeta a funcionalidade do gene, porque o códon para formar o aminoácido pode ter varias sequencias possíveis, então as vezes não muda o aminoácido e não interfere na função, mas as vezes você induz a mutação daquela única base e você afeta funcionalidade do produto final. Na nossa população nós temos inúmeros polimorfismos de base única, não só no mtDNA.
Neuropatia optica hereditaria de leber
Ela é uma doença rara 1/10.000 nascimentos.
Ele sofre um dano no nervo optico, perdendo a visão no campo central, pela morte do nervo optico, e quem induziu a morte, porque isso aconteceu?
-Porque ele tinha uma alteração genética no mtDNA da células do nervo optico que induziu a uma baixa proucao de atp que levou a uma baixa funcionalidade daquelenervo levando a morte do tecido. Ou seja, a mitocôndria nao conseguiu suprir as necessidades energéticas daquele nervo.
Isso normalmente no inicio da 3 decada de vida (30 anos) e normalmente é irreversível.
E quando que eu espero que o individuo tenha uma expressão mais afetada, nos dois olhos por exemplo? Quando eu tenho a presença de maior quantidade de mitocôndrias afetadas. 
Genética 04
Tem varias doenças que são monogênicas = alteração em um único gene.
A herança monogênica ela é uma pequena fração de toda a carga que nós temos de doença genética, então uma menor parte é causada por doenças monogênicas, a maior parte é por associações com mais de um gene.
As más formações congênitas normalmente não são causadas por um único gene, normalmente são associações.
Por exemplo o câncer, doenças cardíacas, diabetes, são doenças que tem muito a ver com essa interação, muitos genes com pre-disposição associados a fatores ambientais. 
Por isso fala se muito de susceptibilidade genética, pré-disposição. Exitem genes que podem ser marcadores para algumas doenças. 
Caracteristicas poligênicas: vai ser o efeito combinado de múltiplos genes, associados a fatores ambientais. Então temos uma característica que é promovida por vários genes a partir do momento que gente associa esses vários genes com os fatores ambientais podemos chamar de uma característica multifatorial. 
Se fala em efeito aditivo, uma soma, um complementa o outro para dar o fenótipo final ao individuo.
Quando se estuda a população se observa que a distribuição normal é distribuir os indivíduos de acordo com o fenótipo que eles apresentam, dependendo da característica a gente pode estudar isso num gráfico, normalmente esse gráfico é um gráfico em sino. É um gráfico que começa baixo, tem um pico e depois decai, tem indivíduos distribuídos nos dois extremos com uma característica e a maior parte da população numa faixa mediana dessa característica. 
Supondo que a altura seja determinada por um único gene (a) e ele possui dois alelos A e a. Quando eu tenho um único gene, e dois alelos envolvidos posso ter 3 genotipos aa(baixos), AA(altos), Aa(intermediário). O de estaturas medianas são os amis encontrados, então seria o meio do gráfico e os altos e baixos ficariam nas extremidades. 
Suponhamos que agora o responsável são dois genes A e B, e os dois combinados dão 9 genotipos diferentes, levando a variações na estatura do bem baixo ao bem alto. 
Nós temos algumas heranças que elas podem não se encaixar nessa distribuição em sino e também não é uma doença monogênica, são doenças que podem estar presentes ou ausentes nos indivíduos, então acaba-se estudando a susceptibilidade dos indivíduos, ou seja a pre-disposicao deles em desenvolver ou não a característica, vai depender da relação dele com o ambiente tambem. Ex: doença auto-imune. 
Susceptibilidade 
Quando a gente estuda isso, estudamos o limiar, ou seja o limite. 
Abaixo do limiar > indivíduos menos propensos à doença e vice-versa
Exempo: Estenose pilórica
Homens – limiar mais baixo o que significa que menos fatores causadores da doença são necessários para gerarem a doença em homens, Então fala se que os homens tem um limiar mais baixo tornando eles mais susceptível a estenose pilórica.
O conceito de miniar de distribuição pode explicar o padrão de risco recorrente entre irmãos para a estenose pilórica. (ver tabela)
Os irmãos de mulheres afetadas são mais susceptíveis a desenvolver a doença, porque, vimos que as mulheres precisam concentrar muito mais fatores para desenvolver a doença do que os homens, se os homens não precisam de tanto fatores associados para desenvolver a doença significa que é muito maior a probabilidade dele desenvolve-la, pq se a mulher que precisava de muito já desenvolveu ele que não precisa de tanto com certeza vai desenvolver. 
Risco de recorrência e padrão de transmissão
Doenças multifatoriais. Tem que analisar o numero e genes que contribui para a doença(normalmente deconhecido), a constituição alélica dos pais (tbm desconhecida) e extensão dos efeitos ambientais (é mto variável). Diante disso fala-se em riscos empíricos.
Para se calcular um risco empírico examina-se um grande numero de famílias, crianças que desenvolveu a doença, os parentes de cada probrando também são pesquisados e a % de quem também desenvolveu a doença. O risco de recorrência para doenças multifatoriais podem mudar drasticamente de uma população para outra e a frequência genica e os fatores ambientais diferem entre as populações . Entao as vezes algo que é recorrente no Brasil por conta de um gene pode nao ser em outro país.
Como diferenciar doenças monogênicas de doenças multifatoriais?
Na herança multifatorial o risco de recorrência é maior quando mais de um membro da família é afetado, se a expressão da doença for mais severa, se o probando for do sexo mais comumente afetado. O risco de recorrência para doença geralmente diminui rapidamente em parentes mais remotos (reflete o fato de que vários genes e os fatores ambientais precisam se combinar para produzirem a característica e todos os fatores de risco são improváveis de estar presentes nos membros mais distantes das famílias). 
Exemplo: Risco de recorrência para irmãos com defeito no septo ventricular: - 3% se um irmão teve a doença - 10% se dois irmãos tiveram a doença Não significa que o risco da família mudou, mas sim que as informações foram melhor obtidas para o cálculo do risco.
Em relação a severidade da doença, na hora que distribui no gráfico a gente analisa onde que tá o limiar de susceptibilidade da doença. Os indivíduos mais severos vao estar na cauda mais extrema da distribuição, então a hora que eu estudo meu gráfico o individuo afetao vai estar na cauda extrema da distribuição de susceptibilidade. Os parentes tem maior maior risco de herdar a doença. Exemplo: Labio leporino e palato fendido bilateral tem mais risco de recorrência do que em palato fendido unilateralmente.
Cárie é uma doença multifatorial
- Doença bucal infecciosa, crônica e multifatorial, alta prevalência global, importante causa de perda dentaria e de dor de dente.
Genes da cárie
- Desde 1930 estuda-se porque algumas pessoas tem mais susceptibilidade à carie. 
Estuda-se a epidemiologia molecular dos m.o bucais e também a identificação dos fatores de risco genético do hospedeiro. 
- Exemplo: E2f1, um fator de transcrição cuja mutação causa redução de volume de saliva, Aqp, que codifica a proteína aquaporina e que em animas knockout, levou à redução de fluxo salivar, o MRL relacionado com a resposta imune salivar.
Estudo que se pode fazer para avaliar caracteristicas multifatoriais, podendo ter duas vertentes: estudo em família, estudo em gêmeos. Chegando enfim a genes associados a doença. 
Alguns genes tem associação com a susceptibilidade ou resistência a carie
Outras doenças multifatoriais comuns: malformações congênitas, doenças cardíacas, câncer, diabetes, doenças psiquiátricas.
Malformação congênitcas afeta aproximadamente 2% dos recém nascidos. Exemplos: lábio leporino, palato fendido, pé torto, hidrocefalia, defeitos do tudo neural. Os fatores genéticos ainda não identificados e os fatores ambientais podem ser Talidomida (remédio), ácido retinóico, rubéola. 
Doenças cardíacas é a principal causa de morte de norte-americanos, 25% de todas as mortes. Doença arterial coronariana (CAD) é a mais comum, decorrente da aterosclerose, estreitamento das artérias coronárias. Fatores de risco para CAD: obesidade, tabagismo, hipertensão, colesterol alto, histórico familiar.
O risco é maior se existir mais de um parente afetado, se o parente afetado for mulher ao invés de homem, se a idade de aparecimento no parente afetado for precoce (menor que 55 anos), e os fatores ambientais: tabagismo, obesidade.