Farmacologia da coagulaçao

FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO
Depto de Ciências Fisiológicas
CCB-UEL
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
� Hemostasia ���� mecanismos para manter o sangue 
circulante em estado fluido:
� lesão vascular: evitando ou reduzindo seu 
extravasamento.
� processo oclusivo: restabelecendo a luz do vaso.
� Plaquetas e várias proteínas sangüíneas (ou fatores) de 
coagulação, incluindo um “fator tecidual”, que resulta na 
formação de um coágulo sangüíneo.
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
� O controle do sangramento depende da ativação de três 
sistemas biológicos : vasos , plaquetas e proteínas do 
sistema de coagulação.
� O primeiro estágio da coagulação (segundos): vasoconstrição 
reflexa. 
� Adesão de plaquetas ao endotélio lesado, ativação e agregação 
plaquetária , com formação do tampão hemostático plaquetário 
(contenção inicial do sangramento) 
� Série de ativações enzimáticas
HEMOSTASIA
Interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesados
Ferimento vasoconstrição
Adesão e ativação plaquetas
Formação de fibrina (reforça- tampão secundário)
Tampão hemostático primário (cessa sangramento)
Fatores anticoagulantes e trombolíticos naturais
Limitam o processo hemostático
Prostaciclina, Ativador plasminogênio tecidual
(+ sistema fibrinolítico), Antitrombina III
TROMBOSE
Formação patológica de um “tampão hemostático” dentro da
vasculatura na ausência de sangramento
Trombo – se forma in vivo
Coágulo- se forma no sangue in vitro
Trombo
arterial
- cabeça branca pequena e uma cauda longa vermelha
- Consistência gelatinosa parecida com coágulo sanguíneo
- Projeta-se ao longo do fluxo
- Pode se soltar – êmbolo
- consiste principalmente em plaquetas e 
leucócitos numa trama de fibrina
- Geralmente está associado com aterosclerose
Trombo
venoso
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
* lipoproteina expressa em céluas ativadas no local da lesão
via intrínseca
Cascata da coagulação
via extrínseca
fator XII
(fator de Hageman)
in vitro
fator tecidual *
in vivo
+ +
formação da rede de fibrina
� Sequência de eventos enzimáticos
� reações proteolíticas
� Quase simultâneo com a formação tampão 1ario
CASCATA DE COAGULAÇÃO
Fatores da Coagulação
Pró-trombina Trombina
Fibrinogênio Fibrina
Plasminogênio Plasmina
Antitrombina
Prot. C
CONTROLE DE COAGULAÇÃO
DROGAS QUE INFLUENCIAM A COAGULAÇÃO
� Drogas pró-coagulantes
� Vitamina K
� Drogas anticoagulantes
� Injetáveis
� Heparina
� Inibidores da trombina 
(em investigação)
� Orais
�Varfarina (warfarin)
� Drogas antiagregantes
� Ácido acetilsalicílico
� Dipiridamol
� Drogas fibrinolíticas
� Estreptoquinase
� Uroquinase
� Reteplase, alteplase, 
anistreplase
� Drogas antifibrinolíticas
(hemostáticos)
� Ácidos aminocapróico e 
tranexâmico
� Aprotinina
� Hemostáticos locais
Vitamina K
� Co-fator para carboxilação de algumas proteínas da 
coagulação pelo fígado (protrombina, VII, IX e X).
� Confere a essas proteínas capacidade de ligar-se ao cálcio e 
superfícies de fosfolipídios
� Fontes de vitamina K: vegetais de folha verde (couve e 
espinafre), fígado, queijo.
� Fitomenadiona (natural)
� EV ou VO (depende de sais biliares)
� Fosfato sódico de menadiol (sintético)
�VO (é hidrossolúvel)
� Usos clínicos
� Sangramento decorrente de anticoagulantes
� Prevenção da doença hemorrágica em RN
� Reposição em adultos deficientes da vitamina
Vitamina K
ANTICOAGULANTES
� Fármacos usados para reduzir a coagulabilidade do sangue
� utilizados in vitro: 
� heparina; agentes que formam complexos com 
cálcio (citrato de cálcio; oxalato e edetato de cálcio)
� utilizados in vivo: 
� Heparina
� Anticoagulantes orais: varfarina (derivados
cumarínicos)
DROGAS ANTICOAGULANTES
� HEPARINA: ANTICOAGULANTE INJETÁVEL
� Produzida pelos mastócitos (não é anticoagulante 
fisiológico)
� Mecanismo de ação
� ativa antitrombina III, uma glicoproteína plasmática 
que inibe as enzimas serina proteases da 
coagulação, acelerando em até 1000 vezes as 
reações
Atua indiretamente através da ativação da antitrombina III 
plasmática (ATIII)
Complexo heparina-ATIII
Inativa fatores da
coagulação
Trombina e fator X
VIA DE AÇÃO DA HEPARINA
HEPARINA
�Preparações 
� extraídas do pulmão bovino ou intestino suíno
� variam na potência
�ensaios biológicos para expressar as doses em unidade de atividade 
(1 U impede a coagulação de 1ml de plasma de carneiro)
�Heparina não fracionada
�Fragmentos de heparina (LMWH, low molecular weight heparins)
�Carga e grande tamanho → sem absorção GI
� Administração EV (não fracionada) ou SC (não fracionada e 
LMWH)
� Eliminação renal
� Não atravessa a barreira hematoencefálica nem a placenta
� Usos clínicos
� Agudamente, para ação a curto prazo
�Profilaxia e tratamento da trombose venosa profunda e embolia 
pulmonar
�Para manter desobstrução das cânulas em pacientes 
submetidos a diálise e circulação extracorpórea
�Efeitos indesejáveis
� Hemorragia (em 1,3% dos casos)
�Interrupção e sulfato de protamina EV (antagonista da 
heparina)
� Trombocitopenia (Ac contra o complexo heparina-plaqueta, 
depleção de plaquetas)
� Osteoporose após uso prolongado
HEPARINA
HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR
A heparina pode ser fracionada em formas de moléculas de baixo peso
perfil anticoagulante diferente
Inibe seletivamente fator Xa
pouco efeito sobre a trombina
-
Enoxaparina, Reviparina, nadroparina, dalteparina, pamparina, ardeparina
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR
� Vantagens
� Melhor biodisponibilidade subcutânea
� Meia-vida maior
� Igualmente eficazes
� Trombocitopenia: menos frequente
� Indicações de uso
� Profilaxia de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em
pacientes de alto risco submetidos à cirurgia, AVC e outros
pacientes imobilizados
� Tratamento da trombose venosa profunda estabelecida
� Angina Instável
� Para manter a desobstrução das cânulas em pacientes
submetidos à diálise e na circulação extracorpórea
DROGAS ANTICOAGULANTES
� VARFARINA: ANTICOAGULANTE ORAL
� Mecanismo de ação
� Inibem a vit. K epóxido redutase, bloqueando a reciclagem 
da forma oxidada da vit. K para a forma reduzida necessária 
para a função de co-fator
� latência para efeito de 2 dias (degradação dos
fatores já carboxilados)
VARFARINA
Antagonista competitivo da vitamina K – interfere na síntese dos fatores
de coagulação vitamina K-dependentes no fígado
Interferem na regeneração da
forma ativa da vitamina K 
(hidroquinona)
A forma ativa – participa da etapa
final de carboxilação
Essencial à capacidade de ligação dos 
fatores de coagulação ao cálcio e sua
fixação à superfícies lipídicas
necessária para que se prossiga a 
sequência da coagulação
VARFARINA
� Administração VO
� Forte ligação à albumina
� Atravessa a placenta e é teratogênica
� Usos clínicos
� = Heparina
� Terapia prolongada (dose individualizada e monitoramento 
da coagulação)
� Efeitos indesejáveis
� Hemorragias (intestinais e encefálicas)
�Tratadas com interrupção, vit K, plasma fresco
� Hepatotoxicidade
VARFARINA
� Fatores que reduzem efeito da varfarina
� Gravidez e contraceptivos orais (↑ síntese fatores)
� Hipotireoidismo
� Resistência genética à varfarina (dose 4-5 vezes maior)
� Vitamina K
� Drogas indutoras enzimáticas
� Rifampicina, carbamazepina, barbituratos, griseofulvina
VARFARINA
�Fatores que intensificam efeito da varfarina
� Doenças
� Debilidade, desnutrição, má absorção de vit. K
� Hepatopatia, alcoolismo crônico
� Hipertireoidismo e febre: ↑ metabolismo → ↑ degradação dos 
fatores de coagulação
VARFARINA
�Fatores que intensificam efeito da varfarina
�Drogas
� Inibidoras da biotransformação hepática
� Cimetidina, imipramina, cotrimoxazol, cloranfenicol, 
ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona
� Inibidoras da função plaquetária
� AINES, moxalactama, carbenicilina
� Deslocam varfarina da albumina: AINES
� Inibem redução da vitamina K: cefalosporinas
� ↓ disponibilidade vit K: antibióticos, sulfonamidas
FIBRINOLÍTICOS OU TROMBOLÍTICOS
� Fármacos utilizados para produzir a 
lise dos