Farmacologia da coagulaçao

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FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO
Depto de Ciências Fisiológicas
CCB-UEL
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
� Hemostasia ���� mecanismos para manter o sangue 
circulante em estado fluido:
� lesão vascular: evitando ou reduzindo seu 
extravasamento.
� processo oclusivo: restabelecendo a luz do vaso.
� Plaquetas e várias proteínas sangüíneas (ou fatores) de 
coagulação, incluindo um “fator tecidual”, que resulta na 
formação de um coágulo sangüíneo.
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
� O controle do sangramento depende da ativação de três 
sistemas biológicos : vasos , plaquetas e proteínas do 
sistema de coagulação.
� O primeiro estágio da coagulação (segundos): vasoconstrição 
reflexa. 
� Adesão de plaquetas ao endotélio lesado, ativação e agregação 
plaquetária , com formação do tampão hemostático plaquetário 
(contenção inicial do sangramento) 
� Série de ativações enzimáticas
HEMOSTASIA
Interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesados
Ferimento vasoconstrição
Adesão e ativação plaquetas
Formação de fibrina (reforça- tampão secundário)
Tampão hemostático primário (cessa sangramento)
Fatores anticoagulantes e trombolíticos naturais
Limitam o processo hemostático
Prostaciclina, Ativador plasminogênio tecidual
(+ sistema fibrinolítico), Antitrombina III
TROMBOSE
Formação patológica de um “tampão hemostático” dentro da
vasculatura na ausência de sangramento
Trombo – se forma in vivo
Coágulo- se forma no sangue in vitro
Trombo
arterial
- cabeça branca pequena e uma cauda longa vermelha
- Consistência gelatinosa parecida com coágulo sanguíneo
- Projeta-se ao longo do fluxo
- Pode se soltar – êmbolo
- consiste principalmente em plaquetas e 
leucócitos numa trama de fibrina
- Geralmente está associado com aterosclerose
Trombo
venoso
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
* lipoproteina expressa em céluas ativadas no local da lesão
via intrínseca
Cascata da coagulação
via extrínseca
fator XII
(fator de Hageman)
in vitro
fator tecidual *
in vivo
+ +
formação da rede de fibrina
� Sequência de eventos enzimáticos
� reações proteolíticas
� Quase simultâneo com a formação tampão 1ario
CASCATA DE COAGULAÇÃO
Fatores da Coagulação
Pró-trombina Trombina
Fibrinogênio Fibrina
Plasminogênio Plasmina
Antitrombina
Prot. C
CONTROLE DE COAGULAÇÃO
DROGAS QUE INFLUENCIAM A COAGULAÇÃO
� Drogas pró-coagulantes
� Vitamina K
� Drogas anticoagulantes
� Injetáveis
� Heparina
� Inibidores da trombina 
(em investigação)
� Orais
�Varfarina (warfarin)
� Drogas antiagregantes
� Ácido acetilsalicílico
� Dipiridamol
� Drogas fibrinolíticas
� Estreptoquinase
� Uroquinase
� Reteplase, alteplase, 
anistreplase
� Drogas antifibrinolíticas
(hemostáticos)
� Ácidos aminocapróico e 
tranexâmico
� Aprotinina
� Hemostáticos locais
Vitamina K
� Co-fator para carboxilação de algumas proteínas da 
coagulação pelo fígado (protrombina, VII, IX e X).
� Confere a essas proteínas capacidade de ligar-se ao cálcio e 
superfícies de fosfolipídios
� Fontes de vitamina K: vegetais de folha verde (couve e 
espinafre), fígado, queijo.
� Fitomenadiona (natural)
� EV ou VO (depende de sais biliares)
� Fosfato sódico de menadiol (sintético)
�VO (é hidrossolúvel)
� Usos clínicos
� Sangramento decorrente de anticoagulantes
� Prevenção da doença hemorrágica em RN
� Reposição em adultos deficientes da vitamina
Vitamina K
ANTICOAGULANTES
� Fármacos usados para reduzir a coagulabilidade do sangue
� utilizados in vitro: 
� heparina; agentes que formam complexos com 
cálcio (citrato de cálcio; oxalato e edetato de cálcio)
� utilizados in vivo: 
� Heparina
� Anticoagulantes orais: varfarina (derivados
cumarínicos)
DROGAS ANTICOAGULANTES
� HEPARINA: ANTICOAGULANTE INJETÁVEL
� Produzida pelos mastócitos (não é anticoagulante 
fisiológico)
� Mecanismo de ação
� ativa antitrombina III, uma glicoproteína plasmática 
que inibe as enzimas serina proteases da 
coagulação, acelerando em até 1000 vezes as 
reações
Atua indiretamente através da ativação da antitrombina III 
plasmática (ATIII)
Complexo heparina-ATIII
Inativa fatores da
coagulação
Trombina e fator X
VIA DE AÇÃO DA HEPARINA
HEPARINA
�Preparações 
� extraídas do pulmão bovino ou intestino suíno
� variam na potência
�ensaios biológicos para expressar as doses em unidade de atividade 
(1 U impede a coagulação de 1ml de plasma de carneiro)
�Heparina não fracionada
�Fragmentos de heparina (LMWH, low molecular weight heparins)
�Carga e grande tamanho → sem absorção GI
� Administração EV (não fracionada) ou SC (não fracionada e 
LMWH)
� Eliminação renal
� Não atravessa a barreira hematoencefálica nem a placenta
� Usos clínicos
� Agudamente, para ação a curto prazo
�Profilaxia e tratamento da trombose venosa profunda e embolia 
pulmonar
�Para manter desobstrução das cânulas em pacientes 
submetidos a diálise e circulação extracorpórea
�Efeitos indesejáveis
� Hemorragia (em 1,3% dos casos)
�Interrupção e sulfato de protamina EV (antagonista da 
heparina)
� Trombocitopenia (Ac contra o complexo heparina-plaqueta, 
depleção de plaquetas)
� Osteoporose após uso prolongado
HEPARINA
HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR
A heparina pode ser fracionada em formas de moléculas de baixo peso
perfil anticoagulante diferente
Inibe seletivamente fator Xa
pouco efeito sobre a trombina
-
Enoxaparina, Reviparina, nadroparina, dalteparina, pamparina, ardeparina
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR
� Vantagens
� Melhor biodisponibilidade subcutânea
� Meia-vida maior
� Igualmente eficazes
� Trombocitopenia: menos frequente
� Indicações de uso
� Profilaxia de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em
pacientes de alto risco submetidos à cirurgia, AVC e outros
pacientes imobilizados
� Tratamento da trombose venosa profunda estabelecida
� Angina Instável
� Para manter a desobstrução das cânulas em pacientes
submetidos à diálise e na circulação extracorpórea
DROGAS ANTICOAGULANTES
� VARFARINA: ANTICOAGULANTE ORAL
� Mecanismo de ação
� Inibem a vit. K epóxido redutase, bloqueando a reciclagem 
da forma oxidada da vit. K para a forma reduzida necessária 
para a função de co-fator
� latência para efeito de 2 dias (degradação dos
fatores já carboxilados)
VARFARINA
Antagonista competitivo da vitamina K – interfere na síntese dos fatores
de coagulação vitamina K-dependentes no fígado
Interferem na regeneração da
forma ativa da vitamina K 
(hidroquinona)
A forma ativa – participa da etapa
final de carboxilação
Essencial à capacidade de ligação dos 
fatores de coagulação ao cálcio e sua
fixação à superfícies lipídicas
necessária para que se prossiga a 
sequência da coagulação
VARFARINA
� Administração VO
� Forte ligação à albumina
� Atravessa a placenta e é teratogênica
� Usos clínicos
� = Heparina
� Terapia prolongada (dose individualizada e monitoramento 
da coagulação)
� Efeitos indesejáveis
� Hemorragias (intestinais e encefálicas)
�Tratadas com interrupção, vit K, plasma fresco
� Hepatotoxicidade
VARFARINA
� Fatores que reduzem efeito da varfarina
� Gravidez e contraceptivos orais (↑ síntese fatores)
� Hipotireoidismo
� Resistência genética à varfarina (dose 4-5 vezes maior)
� Vitamina K
� Drogas indutoras enzimáticas
� Rifampicina, carbamazepina, barbituratos, griseofulvina
VARFARINA
�Fatores que intensificam efeito da varfarina
� Doenças
� Debilidade, desnutrição, má absorção de vit. K
� Hepatopatia, alcoolismo crônico
� Hipertireoidismo e febre: ↑ metabolismo → ↑ degradação dos 
fatores de coagulação
VARFARINA
�Fatores que intensificam efeito da varfarina
�Drogas
� Inibidoras da biotransformação hepática
� Cimetidina, imipramina, cotrimoxazol, cloranfenicol, 
ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona
� Inibidoras da função plaquetária
� AINES, moxalactama, carbenicilina
� Deslocam varfarina da albumina: AINES
� Inibem redução da vitamina K: cefalosporinas
� ↓ disponibilidade vit K: antibióticos, sulfonamidas
FIBRINOLÍTICOS OU TROMBOLÍTICOS
� Fármacos utilizados para produzir a 
lise dostrombos ou coágulos
� Recanalizar os vasos sanguíneos ocluídos
� São mais curativos do que profiláticos
� Atuam ativando o sistema fibrinolítico
natural:
Ativador do plasminogênio
tecidual (endotélio vascular)
ativa plasminogênio
Produz plasmina
Plasmina (protease): Enzima responsável pela digestão da fibrina
- Plasmina que extravasa é inativada pela
antiplasmina (atividade inespecífica fora
do trombo)
* Em geral, trombos venosos são mais facilmente lisados do que os arteriais
FIBRINOLÍTICOS
� Estreptoquinase
� Streptococci β-hemolíticos
� Combina-se com plasminogênio circulante – complexo – produz
proteólise de plasminogênio em plasmina
� Antigênica: reações de hipersensibilidade e anafilaxia; febre, 
hipotensão, arritmias
� custo menor
� Uroquinase
� enzima – isolada urina humana – células renais
� Ativa diretamente o plasminogênio
� Não é antigênica
� febre
� Alteplase
� produzida a partir de cultura tecidual humana
� Ativa especificamente o plasminogênio na fase de gel já ligado à
fibrina (pouca ação sobre o circulante)
� Não é antigênica
� náuseas, hipotensão leve e febre
� elevado custo
FIBRINOLÍTICOS
IM: infusão durante 1 hora
FIBRINOLÍTICOS
� Usos
� Infarto agudo miocárdio – principal indicação
� Trombose venosa profunda
� Embolia pulmonar
� Oclusão arterial periférica
� Efeitos adversos
� Ocorrência de hemorragia – incidência relacionada com 
a duração da infusão do fármaco
� Contraindicação
� Situações em que há aumento do risco de sangramento: 
traumatismo recente, cirurgia, biópsias, diabete, 
hipertensão grave, distúrbios hemorrágicos…
FIBRINOLÍTICOS
ANTIFIBRINOLÍTICOS (hemostáticos)
� Inibem a ativação do plasminogênio e dissolução do coágulo
� Ácido épsilon-aminocapróico (EACA) e Ácido 
tranexâmico
� Inibem ativação do plasminogênio
� Usos
�Superdosagem de fibrinolóticos
�Hemorragia após algumas cirurgias
�Menorragia, principalmente devido ao DIU
� Efeitos indesejáveis
�Náuseas, diarréia
�Cefaléia, vertigem
ANTIFIBRINOLÍTICOS (hemostáticas)
� Inibem a ativação do plasminogênio e dissolução do coágulo
� Aprotinina
� Inibe enzimas proteolíticas, incluindo tripsina, calicreína e 
plasmina
� Administração apenas IV
� Usos
�Estados fibrinolíticos, cirurgia de próstata
�Choque traumático ou hemorrágico
AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS OU ANTITROMBÓTICOS
São fármacos que interferem na função plaquetária
Úteis na profilaxia dos distúrbios tromboembólicos
Plaquetas - aderem à parede do vaso
lesado
sofrem agregação
liberam ADP e tromboxano A2 (TXA2) 
que promovem maior agregação
formando o tampão plaquetário
AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS OU ANTITROMBÓTICOS
São fármacos que interferem na função plaquetária
Úteis na profilaxia dos distúrbios tromboembólicos
Plaquetas - aderem à parede do vaso
lesado
sofrem agregação
liberam ADP e tromboxano A2 (TXA2) 
que promovem maior agregação
formando o tampão plaquetário
Células endoteliais
FormaFormaççãoão
de de trombostrombos
Células de músculo liso
AA TxA2
Plaquetas
Ativadas
COX
Vasoconstrição
Plaquetas
PGI2AA 
COX
Prostaciclina (PGI2) - potente
inibidor da agregação
plaquetária
Equilíbrio TXA2 (plaquetas) e PGI2(vasos) 
controlam formação intravascular de trombos
Vasodilatação
Nas veias: fluxo lento – forma-se 
cauda fibrinosa que retém os
eritrócitos (cauda vermelha)
Nas artérias: a massa de plaquetas
constitui o principal componente do 
trombo
- Trombose venosa
anticoagulantes + úteis
- Trombose arterial 
agentes antiplaquetários
Fármacos que
interferm com a função
plaquetária
- Aspirina (AINES)
- Dipiridamol
- Ticlopidina
- Clopidogrel
AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS
DROGAS ANTIAGREGANTES
� Plaquetas aderem à parede do vaso lesado, a seguir sofrem 
a agregação e liberam ADP e TXA2
� Úteis na profilaxia distúrbios tromboembólicos
� Principal droga é o salicilato e os demais são adjuvantes
� COX-endotelial→PGI2 inibe agregação plaquetária (↑GMPc)
� COX- plaquetária →TXA2 induz agregação plaquetária (↓AMPc)
� COX1 plaquetária mais susceptível à ação do salicilato:
� inibição em doses menores
� plaquetas não são capazes de sintetizar nova COX → 7-10 
dias para reposição de novas plaquetas 
ASPIRINA
� Inibe a enzima COX – inativando-a irreversivelmente
� Plaquetas não sintetizam novas enzimas – formação de novas 
plaquetas (5-7 dias)
� Inibe síntese de PGI2 na parede do vaso, mas a atividade retorna
rapidamente com a síntese de novas enzimas
DIPIRIDAMOL
� Nas plaquetas:
� ↑ AMPc – determina
↓ agregaçãp plaquetária
CLOPIDOGREL
� Semelhante à ticlopidina, mas melhor tolerado
� Efeitos adversos:
� Diarréia, dor epigástrica e errupções cutâneas
� << frequência de trombocitopenia
� Usos antiplaquetários
� Coronariopatia
� infarto miocárdio, prevenção infarto miocárdio e Angina 
instável – aspirina
� Doença vascular cerebral – aspirina – reduz incidência
ataques isquêmicos transitórios
� Doença vascular periférica – aspirina – reduz incidência
de tromboembolia
-
DROGAS ANTIAGREGANTES
� Usos clínicos
� Trombose arterial
� Infarto agudo do miocárdio
� AVC
� Após cirurgia de revascularização, angioplastia
� Efeitos indesejáveis
� Salicilatos (inibe a COX)
� Risco de sangramento, desconforto GI
� Dipiridamol (vasodilatador- inibe a fosfodiesterse)
� Cefaléia
� Ticlopidina
� Diarréia, vômitos, dor abdominal, cefaléia, erupções cutâneas, 
sangramento, leucopenia grave (1%)
� Clopidrogrel
� Diarréia, dor epigástrica, erupções cutâneas, sangramentos
� Antagonistas do receptor GP IIb/IIIa (adm EV)
�Abcximab, eptifibatida, tirofiban
�Sangramentos, trombocitopenia, constipação
FÁRMACOS ANTIAGREGANTES
HEMOSTÁTICOS LOCAIS
� Substâncias utilizadas para estancar sangramento de local 
acessível (feridas abertas)
� Vasoconstritor
� solução de adrenalina 1% aplicada em gaze estéril
� períodos curtos – evitar isquemia
� Adstringente
� Ácido tânico para sangramento de gengivas e 
hemorróidas
� reage com proteínas precipidando-as/ coagulação
HEMOSTÁTICOS LOCAIS
� Substâncias utilizadas para estancar sangramento de local 
acessível (feridas abertas)
� Nunca devem ser injetados
� Trombina
� obtida de plasma bovino
� forma de pó ou solução
� Utilizada no hemofilia, enxerto de pele
� Fibrina
� obtida de plasma humano
� forma de espuma
� Esponja de gelatina
� gelatina esponjosa embebida com solução salina ou de 
trombina antes da aplicação