2015511_18350_Hipoglicemiantes

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5/11/2015
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Tratamento 
medicamentoso 
para Diabetes 
Melitus
DIABETES MELLITUS
“Síndrome metabólica causada pela deficiência relativa ou absoluta
de insulina, além de resistência a ação da insulina em tecidos-alvo.
Caracterizada por hiperglicemia crônica”.
�Valores normais:
Glicemia em jejum: 70-99mg/dl.
Glicemia pós-prandial: < 140mg/dl.
�Intolerância a glicose:
Glicemia em jejum: 100 - 126mg/dl.
Glicemia pós-prandial: 140-199mg/dl.
�Diabetes:
Glicemia em jejum: ≥ 126mg/dl.
Glicemia pós-prandial: ≥ 200mg/dl.
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DIABETES MELLITUS- CLASSIFICAÇÃO
CLASSIFICAÇÃO CARACTERÍSTICA
TIPO 1
Dependente de insulina (destruição seletiva das
células ß, deficiência grave ou absoluta de
insulina).
TIPO 2
Não-dependente de insulina (resistência
tecidual à ação da insulina e deficiência relativa
na secreção do hormônio).
TIPO 3 Outro (doenças não-pancreáticas, terapia
farmacológica etc).
TIPO 4
Diabetes mellitus Gestacional (quaisquer
anormalidade dos níveis de glicose observada
pela 1ª vez na gravidez).
� Ao nível normal de jejum da
glicose (80 a 90 mg/dl), a taxa
de secreção da insulina é
mínima (25 ng/min/Kg).
� Relação liberação de insulina
remoção de glicose.
���� Sensibilidade diferencial
dos grânulos.
���� Ativação de sistemas
enzimáticos que sintetiza e
libera nova insulina.
LIBERAÇÃO BIFÁSICA DA INSULINA
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DIABETES MELLITUS- CLASSIFICAÇÃO
Tipo 1 Tipo 2
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OBJETIVOS TERAPÊUTICOS GERAIS NO DIABETES
�Controlar sintomas agudos da doença;
�Prevenir complicações tardias;
�Promover qualidade de vida.
ESTRATÉGIAS DO TRATAMENTO
�Dieta balanceada;
�Exercícios físicos;
�Controle da hipertensão e hiperlipidemia;
�Mudanças de hábitos de vida:
-Controle do fumo;
-Controlar o consumo elevado de álcool;
�Farmacoterapia:
-Insulina;
-Antidiabéticos orais
REDUÇÃO DE PESO
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� Peso molecular: 5.808 d
� Composta por 2 cadeias de aa
conectadas uma à outra por pontes
dissulfeto.
���� Síntese:
Ribossomo: pré-pró-insulina
Retículo Endoplasmático: pró-insulina
Complexo Golgi: insulina/peptídeo C
� Secreção máxima - 30 a 60 min após
a refeição;
� Circulação livre;
� Meia-vida plasmática – 5 a 8 min;
���� Metabolização: Rim e fígado
(insulinase).
INSULINA
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ESTÍMULOS PARA SECREÇÃO DA INSULINA
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AIRES, 2012
VIAS DE SINALIZAÇÃO DA INSULINA
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CONTROLE DA GLICEMIA
INSULINA VS GLUCAGON
EFEITOS DA INSULINA
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Expressão de transportadores de glicose na membrana 
(GLUT-4) 
�Inanição e hipoinsulinemia: ↑ número de receptores de insulina.
�Hiperinsulinemia, GH, Acromegalia e obesidade: ↓ número de
receptores de insulina.
� Corticóides - ↓ afinidade da insulina pelo receptor.
Tipo de 
metabolismo
Células hepáticas Célula adiposa Músculo
Carboidratos ↓gliconeogênese
↓glicogenólise
↑glicólise
↑ glicogênese
↑ captação de
glicose (glut-4)
↑síntese de 
glicerol
↑captação de
glicose (Glut-4)
↑glicólise
↑glicogênese
Lipídios ↑lipogênese
↓lipólise
↑síntese de
triglicerídeos
↑síntese de
ácidos graxos
↓lipólise
Proteínas ↓degradação das
proteínas
↑captação de
aminoácidos
↑síntese de
proteínas
RESUMO DOS EFEITOS DA INSULINA
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�DM 1
�DM 2 sem controle com dietas e antidiabéticos orais.
�DM gestacional
USOS TERAPÊUTICOS DA INSULINA
�Bovina:
mais antigenica;
�Suína:
�Insulina Humana:
DNA recombinante
Escherichia coli: Humulin
Levedura: Novolin
INSULINOTERAPIA : FONTES DE INSULINA
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�Degradada por enzimas digestivas;
�t1/2β = 5-6 min. em indivíduos normais.
�Ligam- se as proteínas plasmáticas (β-globulina).
Metabolização:
�Insulinase
�Insulina endógena
-Fígado: 60 %
-Rim: 40%
�Insulina exógena (diabéticos)
-Fígado: 40%
-Rim: 60%
FARMACOCINÉTICA DA INSULINA
�Subcutânea;
�Injetores portáteis: “canetas”;
� Bombas de insulina: regular e lispro;
�IV- Emergências;
�Via inalatória.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
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LOCAIS DE ADMINISTRAÇÃO
TIPOS DE INSULINA
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TIPOS DE INSULINA
TIPOS DE INSULINA
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HIPOGLICEMIANTES ORAIS- INTRODUÇÃO
�Na atualidade dispõe-se de 4 categorias:
�Secretagogos de insulina (sulfoniluréias , glinidas, derivados da
D-alanina);
�Biguanidas (metformina)
�Tiazolidinedionas (glitazonas)
�Inibidores da ɑ-glicosidase (acarbose)
As sulfoniluréias e as biguanidas estão disponível há mais
tempo → tratamento de escolha inicial tradicional para
diabetes tipo 2
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Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
ADO + Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM2
A.D.O. – Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
TRATAMENTO DIABETES TIPO 2
SECRETAGOGOS DE INSULINA: SULFONILURÉIAS
�Principal ação é aumentar a liberação de insulina do pâncreas;
�Mecanismos adicionais:
�Redução dos níveis séricos de glucagon;
�Fechamento dos canais para potássio nos tecidos
extrapancreáticos.
�1ª Geração:
�Tolbutamina , clorpropamida, tolazamida.
�2ª Geração:
�Glibenclamida, glidiazinamida, glimepirida.
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SULFONILURÉIAS: liberação de insulina das células ß-pancreáticas
SULFONILURÉIAS despolarização
GLICOSE
AMINOÁCIDOS
fechafecha
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
Ca++
(Ca(Ca++++ ))
PROINSULINAPROINSULINA
M
ET
A
B
O
LI
SM
O
M
ET
A
B
O
LI
SM
O
KK++
INSULINA & PEPTÍDEO C
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th 
ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, 
Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998. 
X
SULFONILURÉIAS
� 25% dos doentes controlam-se 
com monoterapia;
�Diminui o seu efeito com a 
evolução da doença levando a uma 
falência secundária ( 5 a 10% 
doentes/ano).
• Geração 1
• Tolbutamida, 
cloropropamida, etc 
• longa duração > 18h
• Geração 2
• Glibenclamida, glipizide, 
glimepiride
• Curta duração ação 6-12 h 
> potencia
�1ª escolha no diabético tipo 2 não obeso;
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SULFONILURÉIAS: FALHA SECUNDÁRIA E TAQUIFILAXIA
� Falha secundária: Incapacidade de manter uma resposta
satisfatória à terapia com sulfoniluréias a longo prazo;
�Diminuição progressiva na massa de células ß,
�Declínio de massa corporal magra;
�Aumento na deposição de gordura ectópica.
� Farmacocinética:
– Metabolismo – Hepático com excreção renal;
– ½ vida: Embora tenham meia vidas curta (3 a 5 horas), os 
efeitos hipoglicêmicos perduram por 12-24 horas, ( 1vez ao 
dia).
� Contra-indicações
– Cetoacidose.
– Diabetes melito de tipo 1 (dependente de insulina).
– Hipersensibilidade ao fármaco ou a outras sulfonilureias.
SULFONILURÉIAS: Glibenclamida
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� Efeitos adversos
�Mais freqüentes: hipoglicemia, particularmente em pacientes
idosos, distúrbios gastrintestinais, cefaléia e reações cutâneas,
como eritema multiforme, dermatite esfoliativa, prurido e
urticária.
�Menos freqüentes: distúrbios hepáticos e reações de
hipersensibilidade podem ocorrer nas seis primeiras semanas
de tratamento, hipoglicemia grave (1,6%), alterações
hematológicas.
SULFONILURÉIAS: Glibenclamida
�Orientações aos pacientes
�Orientar para a administração do medicamento com a primeira
refeição do dia.
�Orientar para o caso de esquecimento de uma dose: ingerir
assim que possível, desde que o horário da dose seguinte não
esteja próximo.
�Alertar para não duplicar a dose.
� Ensinar a reconhecer sinais de hipoglicemia (palpitações,
sudorese, fome, tontura, confusão mental) e ingerir um pouco
de açúcar ou mel (colocados entre gengiva e bochecha).
�Notificar se não houver melhora.
SULFONILURÉIAS
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� Maior efeito terapêutico quando associado à metformina;
� Devem ser administrados antes das refeições
� Eliminação hepática
� Repaglinida 
– risco de aumento de peso e hipoglicemia
SECRETAGOGO DE INSULINA: METAGLANIDAS
�Indicados no controle da hiperglicemia pós-prandial;
SECRETAGOGO DE INSULINA: DERIVADOS DA D-ALANINA
� Nateglinida
– risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, >
25% com repaglinida;
– Metabolismo hepático
� Aumento da liberação de insulina (otimização da fase de
secreção precoce da insulina)→ ausência de hiperinsulinemia
prolongada
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� 1ª escolha no diabético tipo 2 obeso (síndrome de resistência a
insulina).
� MECANISMO DE AÇÃO:
�Redução da gliconeogênese hepática e renal;
�Redução da absorção de glicose pelo TGI, com aumento da
conversão da glicose em lactato pelos enterócitos;
� Estimulação da liberação direta da glicólise nos tecidos, com
aumento da remoção da glicose do sangue;
�Redução dos níveis plasmáticos de glucagon.
BIGUANIDAS: METFORMINA
A ação desses fármacos sobre a redução de glicemia não depende da
presença de células ß funcionais do pâncreas.
� Contra-indicações
�Cetoacidose.
� Insuficiência renal (creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL).
�Administração concomitante com contrastes radiológicos 
iodados 
�Alcoolismo.
�Hipersensibilidade a metformina.
�Diabetes gestacional.
� Categoria de risco na gravidez (FDA): B.
BIGUANIDAS: METFORMINA
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� Farmacocinética
�Biodisponibilidade: 50 a 60%. A absorção é retardada na
presença de alimentos no estômago.
� Meia-vida: ~ 6 h.
�Pico de ação: 1 a 3 horas.
� Efeito máximo: 2 semanas.
� Eliminação: 90% em forma ativa pelo rim.
� Efeitos adversos
�Mais freqüentes: diarréia, flatulência, dor abdominal,
indigestão, náuseas, vômitos, anorexia, sabor metálico.
�Menos freqüentes: fotossensibilidade, hepatotoxicidade,
prurido, urticaria, discrasias sangüíneas, acidose lática.
BIGUANIDAS: METFORMINA
�Orientações aos pacientes
�Orientar para administrar com alimentos para reduzir os
sintomas gastrintestinais.
�Reforçar a necessidade de evitar a ingestão de bebida
alcoólica.
� Ensinar a reconhecer sintomas de acidose lática, como
diarréia, hiperventilação,
�Dores ou cãibras musculares, sonolência e cansaço.
BIGUANIDAS: METFORMINA
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� A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares
em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm
metformin on complication in over-weight patients with type 2
diabetes-Lancet 1998).
� Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a
incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program
reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393).
BIGUANIDAS: METFORMINA
� Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores
� Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ
� Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a expressão de
vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam:
� a diferenciação dos adipócitos;
� a acumulação de lípidos;
� a sensibilidade à insulina.
� Efeitos não metabólicos
� Defesas do hospedeiro;
� Proliferação celular;
� Tumorigênese.
TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS
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TIAZOLIDINEDIONAS
� Classe de anti-diabéticos orais mais recente;
� Importante no sindrome metabólico associado à obesidade,
dislipidémia e hipertensão arterial;
� Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em
combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1,
2001 Volume 63 nº 9);
� Parecem melhorar a ação das células β pancreáticas (American
Family Physician, December 1, 2001);
� Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e
melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician,
December 1, 2001)
TIAZOLIDINEDIONAS
� Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc
� Aumento dos efeitos periféricos da insulina > recaptação de
glicose músculo
� Atuação nos receptore gama ativado por proliferador
peróxissômico - PPAR
� Toxicidade hepática
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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
�Inibidores competitivos da ɑ-glicosidases intestinais;
� Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo
as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH
(reduzem a digestão pós-prandial e a absorção do amido e dos
dissacarídios);
São utilizados no diabetes tipo 2 na forma de monoterapia e em
associação com sulfoniluréias, quando o efeito glicêmico é aditivo.
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
�Acarbose, miglitol (6X mais potente na inibição da sacarose)
�A monoterapia com esses fármacos esta associado a um declínio
moderado (0,5 a 1%) nos níveis de hemoglobina glicosilada e uma
queda de 20-25mg/dl nos níveis de glicose em jejum.
�São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas,
ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;
� A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com
intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072);
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Opções para Monoterapia
sulfonilureias
População alvo
- ∆ recente
- < 5 anos duração
Vantagens
-rápida redução 
de glicémia
-baixo custo
Desvantagens
-aumento de peso
-risco de 
hipoglicémia
Meglitinidas
População alvo
- ∆ recente
- glc pós prandial 
Vantagens
- risco ↓ de hipoglc
- acção curta
- dose ajustada à 
refeição
Desvantagens
- alto custo
Biguanidas
População alvo
- Excesso 
peso/obeso
-Resistência insulina
Vantagens
- não peso
- risco ↓ hipoglc
Desvantagens
- disturbios GI
-alto custo
- rara/ acid. latica 
Tiazolidinedionas
População alvo
- Resistência insul.
- Exc. peso/obeso
Vantagens 
-necessidade 
insulina
- risco de hipoglc
Desvantagens
- alto custo
- peso
- inicio de ação lento
- toxicidade hepática
Inibidores
ɑ glucosidase
População alvo
- glc pósprandial
Vantagens
- risco↓hipoglc
Desvantagens
-alto custo
- distúrbios GI
Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente
Opções de Terapia Combinada
Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + Biguanida + Terapia de comb.Tripla 
+ Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+ 
Biguanida Tiazolidinedionas 
ou ou 
Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida+ 
ou Inib. α- glucosidase
Inib. α glucosidase
Se o objetivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, 
adicionar insulina
TERAPIA COMBINADA 
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GPJ >126
“Dieta e exercício”
126-140 mg/dL 140-200 mg/dL 200-240 mg/dL 240-300 mg/dL >300 mg/dL
Metformina
Glitazonas
Acarbose
Sint
Insulina
S/ Sint
Sulfonilureia
S/Sint
Sulfonilureia
• Critérios em evolução
– Se GPJ >140 mg/dL (126 
mg/dL?)
– HbA1c >8% (7%?)
• Adicione 2º ADO e aumente 
até dose máxima
• Se não há melhoria:
– Tente outro sensibilizador
– Ou terapêutica tripla?
– Ou Continue c/ ADO(s) e 
adicione Insulina ao jantar ou 
ao deitar
Sint
Sulfonilureia
S/ Sint
SulfonilureiaMetformina
Acarbose
Glitazona
s
Meglitinidas
Metformina
Oral Combinada Terapêutica Tripla
Monoterapia
Sulfonilureia
ALGORITMO DE TRATAMENTO DA DIABETES TIPO 2
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INCRETINAS
�Hormônios produzidos no intestino após
ingestão alimentar.
�Principal função;
�Estimular produção de insulina pelas
células ß, de forma glicose-dependente e
suprimir a produção de glucagon pelas
células ɑ pancreática
INCRETINAS
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INCRETINAS: REGULAÇÃO E AÇÕES
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INCRETINAS: EXENATIDA
�Análogo sintético do GPL-1, primeira terapia a torna-se
disponível para o tratamento do diabetes,
�Terapia adjuvante naforma injetável em diabetes tipo 2 tratados
com metformina ou com sulfoniluréias, que ainda não
conseguiram o controle glicêmico.