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UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Patologia Geral dos Sistemas de Defesa Inflamação 1) Mecanismos de Defesa contra Agressões Dependem da idade, da nutrição e da constituição individual. Por exemplo, crianças não têm o sistema imune completamente desenvolvido; idosos apresentam queda no metabolismo basal de todas as células (inclusive as do sistema de defesa); e grávidas apresentam alterações no sistema imune para evitar a rejeição ao feto, o que aumenta a sensibilidade a doenças. A) Defesas Preventivas Revestimento externo (pele) Barreira física, proteção mecânica e térmica Revestimento interno (mucosas) Enzimas proteolíticas, muco-mucina, cílios, secreção, leucócitos residentes B) Defesas de Combate Células de defesa Citocinas/quimiocinas Complemento Anticorpos C) Defesas Profiláticas Contra Novas Agressões Imunidade celular inespecífica Imunidade humoral específica 2) Inflamação Tradução literal: Pegar fogo Sinais cardinais (sinais flogísticos): calor, tumor (edema), rubor, dor, perda de função UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Inflamação é uma resposta inespecífica protetora, geralmente com efeito salutar para o organismo. É uma reação inespecífica de defesa local do tecido vascularizado frente a agentes agressores internos ou externos. A inflamação é caracterizada pela coexistência e sucessão de fenômenos irritativos, vasculares, exsudativos, degenerativo-necróticos e produtivo-reparativos. Ocorrem adaptações do tecido conjuntivo vizinho, que podem ser acompanhadas de reação geral do organismo. OBS.: Nem sempre o tecido inflamado tem agente infeccioso. A) Estímulos para a Inflamação Agentes flogógenos/irritantes: São os agentes capazes de provocar irritação tecidual (atuação de mediadores químicos). Os agentes irritativos podem ser endógenos (compressão por neoplasias, citocinas, flora normal desequilibrada, reações de hipersensibilidade, necrose tecidual) ou exógenos (físico, químico, infeccioso). O objetivo da inflamação é justamente eliminar o agente irritativo e suas consequências (as células e os tecidos necróticos). 3) Reação Geral do Organismo (aumento da temperatura corporal; hipótese de que causa maior resposta aos antígenos Febre microbianos) Pirógenos exógenos (LPS) agem em leucócitos, que liberam pirógenos endógenos (citocinas). Os pirógenos endógenos atuam no centro de controle da temperatura no SNC, aumentando a produção da enzima COX (cicloxigenase), que converte ácido araquidônico em prostaglandina E2. Esta última estimula neurotransmissores, como o monofosfato de adenosina, que aumentam a temperatura. Ocorre então, vasoconstricção periférica para diminuir a dissipação de calor. (aumento do número de células de defesa na circulação) Leucocitose As citocinas TNF e IL-1 provocam aumento da liberação de células da medula óssea para compensar a perda de células no processo inflamatório. Há liberação de células imaturas, como mieloblastos e bastonetes (ambos neutrófilos imaturos) Agente Aumento Alteração Bactéria Neutrófilos Neutrofilia Vírus Linfócitos Linfocitose Alergia, parasitas Eosinófilos Eosinofilia UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Modificação dos órgãos linfoides Há aumento do tamanho dos linfonodos. Os folículos linfoides se tornam ativados e os linfócitos T migram para a periferia, facilitando seu contato com os linfócitos B. Pode haver dor à palpação de linfonodos. No baço, ocorre hiperplasia reacional. Proteínas de fase aguda As proteínas de fase aguda são produzidas pelos hepatócitos e encontradas no plasma. Durante inflamações, ocorre aumento acentuado de sua produção. Exemplos de proteínas de fase aguda são a proteína C reativa (CRP) e o fibrinogênio, cuja produção é induzida por IL-6; e a proteína sérica amiloide A (SAA), cuja produção é induzida por IL-1 e TNFα. A CRP e a SAA se ligam à parede dos microorganismos e funcionam como opsoninas e como sítios de fixação do complemento. Além disso, ligam-se à cromatina de células lesadas, promovendo a limpeza do núcleo das células necróticas. O fibrinogênio se associa a hemácias, fazendo com que estas se sedimentem mais rapidamente, provocando coagulação. Se a liberação de fibrinogênio for excessiva, pode haver coagulação intravascular disseminada. A haptoglobina é uma proteína de fase aguda que se liga à hemoglobina, formando um complexo estável e impedindo que o ferro seja utilizado para o crescimento bacteriano. Emagrecimento Causas: anorexia, balanço nitrogenado negativo, lipólise, perdas locais, vômitos Sonolência e mal-estar (atuação de citocinas nas células cerebrais) Calafrios UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 4) Processo de Cura das Inflamações A maioria dos pacientes sobrevive. Formas de cura: Restituição da integridade, cicatrização, encistamento (isolamento do agente), calcificação Cicatrização Inflamação: Formação de coágulo, quimiotaxia Proliferação: Reepitelização, angiogênese e tecido de granulação (fibroblastos), matriz de colágeno Maturação: Deposição de colágeno e contração da ferida Cicatrização de 1ª intenção: Ferida com bordos próximos, limpa Cicatrização de 2ª intenção: Ferida irregular, mais ampla, contaminada UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Fenômenos da Inflamação 1) Fenômenos Irritativos São modificações morfofuncionais dos tecidos agredidos, em consequência à produção e à liberação de mediadores químicos diante da ação do agente inflamatório (flogógeno) Mediadores inflamatórios Primários: iniciam os fenômenos vasculares e exsudativos Secundários: mantêm e ampliam os fenômenos 2) Fenômenos Vasculares Modificações hemodinâmicas comandadas pelos mediadores químicos liberados durante os fenômenos irritativos. Ocorre vasodilatação, algumas vezes em sequência à vasoconstricção transitória das arteríolas. Consequentemente, o fluxo sanguíneo torna-se aumentado (hiperemia), o que causa calor e vermelhidão (eritema) no local da inflamação. OBS.: Os principais mediadores envolvidos na indução da vasodilatação são histamina e NO. A vasodilatação é rapidamente seguida pela permeabilidade aumentada, com extravasamento de fluido rico em proteínas para os tecidos extravasculares. A permeabilidade aumentada e a vasodilatação provocam lentificação do fluxo sanguíneo (estase, ou congestão), o que também contribui para a vermelhidão. 3) Fenômenos Exsudativos Nada mais são do que a saída de elementos do sangue (plasma e células) do leito vascular para o interstício. Como já dito anteriormente, a permeabilidade aumentada provoca extravasamento de fluido rico em proteínas para os tecidos extravasculares. Além disso, as células endoteliais passam a expressar maior quantidade de moléculas de adesão, de forma que os leucócitos aderem ao endotélio e migram através da parede vascular para o tecido intersticial. UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Recrutamento dos Leucócitos Marginação (com a estase, os leucócitos assumem posição periférica no lúmen dos vasos); rolamento (ligação fraca a moléculas de adesão chamadas selectinas); adesão ao endotélio (ligação estável a moléculas de adesão chamadas integrinas); migração através do endotélio e da parede do vaso (transmigração ou diapedese); migração nos tecidos em direção a estímulos quimiotáticos. Os leucócitos no sítio inflamatório, então, reconhecemos agentes agressores e os eliminam através, principalmente, da fagocitose. Resuminho: A) Isquemia (vasoconstricção arteriolar transitória) B) Hiperemia: arteriolar (ativa: vasodilatação arteriolar - histamina) ou vênula (passiva: vasoconstricção de vênulas – cininas, complemento, leucotrienos) C) Aumento da pressão hidrostática (edema) D) Aumento da permeabilidade vascular E) Lentificação da circulação (diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo) F) Marginação leucocitária G) Rolamento H) Aderência ao endotélio I) Diapedese 4) Fenômenos Degenerativo-Necróticos Compostos por células com alterações degenerativas ou necróticas, derivadas da ação direta do agente agressor (citotoxicidade) ou das modificações funcionais e anatômicas consequentes de fenômenos irritativos, vasculares e exsudativos (por exemplo, trombose, hipóxia, compressão de estruturas, digestão de fibras, ulceração de epitélios, etc). 5) Fenômenos Produtivo-Reparativos Neoformação conjuntivo-vascular: Macrófagos produzem fatores de crescimento para fibroblastos e para o endotélio vascular. Ocorre apenas na inflamação crônica. Objetivo: Reparar as perdas do local UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 Classificação das Inflamações 1) Aguda Inicia-se rapidamente, mas tem curta duração. Há formação de edema intenso e exsudato rico em polimorfonucleares (PMNs: neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastócitos). Neutrófilo: Fagocitose inespecífica, grânulos no citoplasma, núcleo multilobulado (3 a 5), primeiros a chegar ao sítio inflamatório, vida média após exsudação de 8 horas. OBS.: Os PMNs migram mais rapidamente para os sítios inflamatórios, mas têm sobrevida menor, ou seja, morrem e dão lugar aos mononucleares, que chegam depois. Resultados da Inflamação Aguda A inflamação aguda pode evoluir com resolução completa ou com progressão para inflamação crônica. Em caso de resolução, o estímulo irritativo é eliminado, e há retorno da permeabilidade, drenagem do edema (por vasos linfáticos e por pinocitose), fagocitose de neutrófilos apoptóticos e de fragmentos necróticos e eliminação dos macrófagos 2) Crônica Se a inflamação aguda não é suficiente para eliminar o agente invasor, há progressão para inflamação crônica, que tem longa duração. A inflamação crônica também pode se iniciar como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação de uma reação aguda. É o que ocorre no caso de artrite reumatoide e tuberculose. UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 A inflamação crônica é uma reação tecidual caracterizada pelo aumento do grau de celularidade e de outros elementos teciduais mais próximos da reparação, diante da permanência do agressor. Neste tipo de inflamação, há exsudato rico em mononucleares (linfócitos T e B, monócitos/macrófagos, células natural killers, plasmócitos), destruição tecidual e tentativa de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo. A tentativa de cura é realizada pela proliferação de vasos sanguíneos (angiogênese) e pela fibrose. OBS.: Na inflamação crônica, há menor quantidade de células do que na inflamação aguda. Os mononucleares chegam ao sítio inflamatório em 18 a 24 horas e apresentam acúmulo rápido após 48 horas. Monócitos e Macrófagos Monócitos são células circulantes. Macrófagos é como são chamados os monócitos após a migração para os tecidos. Em cada tecido, os macrófagos têm um nome diferente. No fígado, células de Kupffer; no tecido conjuntivo, histiócitos; no sistema nervoso, micróglia; no tecido ósseo, osteoclastos; na pele, células de Langerhans) Interação Macrófago – Linfócito T: Os macrófagos apresentam antígenos aos linfócitos T, ativando-os a produzir citocinas. As citocinas produzidas pelos linfócitos T ativam os macrófagos a fagocitar e a destruir os antígenos . 3) Subclassificação Agudas Exsudativa Hemorrágica: Inflamação em que há sangramento, ou seja, extravasamento de hemácias para o tecido extravascular. Purulenta (supurativa): Inflamação caracterizada pela produção de grande quantidade de pus (exsudato purulento), que é rico em neutrófilos e constituído também por plasma exsudato e células mortas. Um exemplo deste tipo de inflamação é a apendicite aguda. Fibrinosa: Ocorre quando o grande aumento da permeabilidade vascular permite o extravasamento de fibrinogênio. Assim, fibrina é formada e depositada no espaço extracelular, dando aspecto brancacento à região. O exsudato fibrinoso se desenvolve UFTM – Medicina LXXII – Patologia Geral – Marisa Agreli Melo 2013 quando os extravasados vasculares são grandes ou quando há estímulo pró-coagulante local. Este tipo de inflamação é característico das meninges, da pleura e do pericárdio. Serosa: Inflamação marcada pelo derramamento de um fluido fino, seroso, proveniente do plasma. Por exemplo, as bolhas provocadas pela varíola e no caso de queimaduras. Fibrino-hemorrágica: Ocorre na pleurite fibrino-hemorrágica, que pode ser devida a tuberculose, neoplasias primitivas ou metastáticas, viroses pulmonares ou doenças auto- imunes. Aguda ou Crônica Alterativa Necrosante ou Ulcerativa: Inflamação em que ocorre morte tecidual (necrose) e perda/desprendimento do tecido necrótico, gerando uma ulceração. É o tipo que ocorre, por exemplo, na úlcera péptica do estômago. Atrofiante: Inflamação que provoca hipotrofia/diminuição do tecido acometido. Por exemplo, na gastrite crônica hipotrófica Hipertrófica/Hiperplásica: Há aumento do tecido acometido, por exemplo na cardiopatia chagásica Crônica Fibrosante Inflamação em que há substituição do tecido lesado por colágeno (fibrose). É o que acontece na cirrose. Granulomatosa Inflamação em que há formação de granulomas
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