Resumo de Pato I prova 1

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RESUMO PATOLOGIA
CAPÍTULO I
* INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
- Estudo (logos) do sofrimento/doença (patos/patia);
- Ramo da Medicina que se ocupa da natureza e das modificações estruturais e/ou funcionais produzidos por doenças no organismo;
- Nosologia: estudo das doenças;
- A Patologia divide-se em Geral (reações básicas das células e tecidos frente aos estímulos anormais) e Especial/Sistêmica (alterações específicas de órgãos e tecidos);
- Aspectos:
Etiologia: causa da doença (fatores intrínsecos/genéticos e/ou extrínsecos);
Patogenia/Patogênese: mecanismos de desenvolvimento;
Morfologia: alterações estruturais nas células, tecidos e órgãos;
Desordens Funcionais e Manifestações Clínicas: conseqüências. 
* ALTERAÇÕES CELULARES REVERSÍVEIS
- Cada célula está confinada a uma variação muito limitada de função e estrutura, em razão de programas genéticos, repressão por células vizinhas e disponibilidade de substrato;
- Homeostasia x Estresse Fisiológico/Estímulos Patológicos
 ↓
 Adaptação ou Lesão/Morte
 ↓ ↓
 Hipertrofia Necrose
 Hiperplasia Apoptose
 Atrofia
- Estágios de um dano progressivo: Adaptação → Lesão Reversível → Morte;
- As lesões são reversíveis até certo ponto. Se o estímulo persistir ou for severo suficiente desde o início, a célula atinge um ponto em que não há retorno;
- Principais causas de morte celular: isquemia/hipóxia, infecção, toxinas e reações imunológicas;
- As células expostas a estímulos podem apresentar alterações subcelulares, com possibilidade de deposição intracelular (cálcio, proteínas, lipídeos, carboidratos);
- O envelhecimento celular também é acompanhado de alterações morfológicas e funcionais características.
* ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E À DIFERENCIAÇÃO
- Aumento da demanda e estímulo externo → Hiperplasia/Hipertrofia;
- Redução de nutrientes e de fatores de crescimento → Atrofia;
- Mudança no tipo celular → Metaplasia.
* HIPERPLASIA
- Aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um aumento de volume;
- Freqüentemente ocorre simultaneamente à hipertrofia (útero durante a gravidez);
- Ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA (mitose);
- Pode ser:
Fisiológica:
- Hiperplasia Hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido (Ex.: epitélio glandular mamário na puberdade e na gravidez, útero gravídico);
- Hiperplasia Compensatória: ocorre aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial (Ex.: mito do Prometeu/hepatectomia parcial);
- Mecanismo: através da produção local de fatores do crescimento, aumento dos receptores desses fatores nas células envolvidas ou ativação de determinadas vias de sinalização celular. Além disso, em alguns casos, células-tronco podem participar da regeneração (hepatite crônica, por ex.);
Patológica:
- A maioria é causada pela estimulação excessiva das células-alvo por hormônios ou por fatores de crescimento (ex.: hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática benigna);
- Apesar de anormais, estas hiperplasias regridem se o estímulo hormonal é eliminado. Já o câncer, os mecanismos de controle de crescimento se tornam defeituosos;
- A hiperplasia também é uma resposta importante do tecido conjuntivo na cicatrização (associada a certas infecções virais, como papilomavírus).
* HIPERTROFIA
- Aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho do órgão. Assim, o órgão hipertrofiado não tem nenhuma célula nova, só células maiores;
- Não ocorre devido à edema, mas em razão da síntese de mais componentes estruturais;
- Ocorrem em células que ao se dividem (ex.: fibras do miocárdio);
- Pode ser Fisiológica ou Patológica;
- As células musculares estriadas do coração e dos músculos esqueléticos são capazes de desenvolver um grau acentuado de hipertrofia, cujo estímulo mais comum é o aumento de carga (fisiculturistas) e sobrecarga hemodinâmica crônica (hipertensão arterial ou valvas defeituosas);
- Mecanismo: transdução de sinais que estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares, como fatores de transcrição (c-fos,c-jun), fatores de crescimento (TGF, semelhantes à insulina e fatores de crescimento dos fibroblastos) e agentes vasoativos (endotelina, agonistas adrenérgicos e angiotensina II). Pode ocorrer também, mudanças na proteínas contráteis da forma adulta para a forma fetal/neonatal ((-miosina pela (-miosina, resultando em economia de ATPase e contração mais lenta). Além disso, alguns genes que só expressam durante as fases iniciais do desenvolvimento se expressam novamente nas células hipertróficas (ex.: fator natriurético atrial no ventrículo);
- Desencadeadores: mecânicos (estiramento) e tróficos (fatores de crescimento e agentes vasoativos).
- Sejam quais forem os mecanismos, a hipertrofia atinge seu limite além do qual o aumento da massa não é capaz de compensar o aumento da carga (insuficiência cardíaca), ocorrendo alterações degenerativas.
* ATROFIA
- Redução no tamanho da célula devido à perda de substância celular, podendo culminar na morte celular;
- As células apresentam uma atividade reduzida, mas não estão mortas;
- Pode se fisiológica (ex.: fases iniciais do desenvolvimento, como na notocorda, e no útero após o parto) e patológica (localizada ou generalizada, dependendo da causa);
Causas mais comuns:
- Diminuição da carga (atrofia por desuso);
- Perda de inervação (atrofia por desnervação);
- Diminuição do suprimento sangüíneo (atrofia por isquemia): cérebro na velhice;
- Nutrição inadequada: marasmo → caquexia;
- Perda de estimulação endócrina;
- Envelhecimento (atrofia senil);
- Pressão: compressão de um tecido por longo período de tempo.
- Mecanismo: alteração do equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas.
* METAPLASIA
- Alteração reversível na qual um tipo de célula adulta (epitelial ou mesenquimal) é substituída por outro tipo de célula adulta, devido a adaptações em situações de estresse;
- Tipos:
 - Epitélio Colunar → Escamoso (trato respiratório em resposta à irritação crônica, cálculos em ductos excretores de glândulas, epitélio respiratório em razão de deficiência de vitamina A;
 - Epitélio Escamoso → Colunar (Estômago de Barrett, devido ao refluxo);
 - Metaplasia de Tecido Conjuntivo (não adaptativa): formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em locais que normalmente não contêm esses elementos (ex.: miosite ossificante: osso no músculo);
- Se as influências que predispõe à metaplasia persistirem, elas podem induzir transformações malignas no epitélio metaplásico;
- Mecanismo: não resulta de uma alteração fenotípica em células diferenciadas; mas sim, de uma reprogramação de células-tronco teciduais.
* LESÃO CELULAR
- Ocorre quando as células são submetidas a um estresse tão severo que não mais são capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes perniciosos;
- Lesão celular reversível: alterações funcionais e morfológicas reversíveis se o estímulo nocivo for retirado. As principais características incluem: redução da fosforilação oxidativa, redução na quantidade de ATP e edema celular;
- Lesão irreversível e morte celular: com a progressão do dano, a lesão se torna irreversível e a célula não tem mais como se recuperar. Não se sabe se existe um evento bioquímico crítico, apenas características que indicam que determinada célula sofreu dano irreversível (ex.: densidades amorfas mitocondriais e perda de permeabilidade da membrana);
- Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular.
	Característica
	NECROSEAPOPTOSE
	Tamanho celular
	Aumentado (edema)
	Reduzido
	Núcleo
	Cariólise
	Fragmentação
	Membrana Plasmática
	Danificada
	Intacta (estr. alterada)
	Conteúdo Celular
	Digestão enzimática
	Intactos
	Inflamação adjacente
	Freqüente
	Não
	Papel Fisiológico
	Invariavelmente Patológica
	Geralmente Fisiológica
- Alguns estímulos induzem tanto necrose quanto apoptose.
* CAUSAS DE LESÃO CELULAR
	Ausência de Oxigênio
	- Hipóxia significa deficiência de oxigênio causada, geralmente, por uma oxigenação inadequada do sangue (insuficiência cardiorrespiratória);
- Isquemia é a perda do suprimento sangüíneo devido à obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido, comprometendo não só o suprimento de oxigênio mas também de substratos metabólicos;
- A perda da capacidade carreadora de oxigênio pelo sangue (anemia ou intoxicação por monóxido de carbono) é causa menos freqüente de lesão.
	Agentes Físicos
	Trauma mecânico, temperaturas extremas, mudanças bruscas de pressão, radiação e choque elétrico.
	Agentes Químicos e Drogas
	Venenos (pequenas quantidades), susbtâncias comuns em grandes quantidades (glicose, sal, oxigênio), substâncias do meio ambiente (poluentes, inseticidas) e estímulos sociais (álcool e narcóticos).
	Agentes Infecciosos
	De vírus microscópicos a grandes solitárias.
	Reações Imunológicas
	Reações anafiláticas e aos auto-antígenos.
	Distúrbios Genéticos
	Lesões genéticas resultam em defeitos graves, como malformação congênita, ou sutis, como redução da vida de eritrócitos ou substituição de um único aminoácido na anemia falciforme. Além disso, pode-se citar erros inatos do metabolismo, geralmente associados a falta de uma enzima.
	Desequilíbrios Nutricionais
	Deficiências protéico-calóricas, deficiências de vitaminas, excesso de lipídeos, anorexia nervosa, diabetes, outras.
* MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
- A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade;
- As conseqüências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada;
- A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais:
	Diminuição do ATP
	- Atividade da bomba de sódio da membrana plasmática depende de energia (acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio → edema celular e dilatação reticular);
- Alteração do metabolismo celular (glicólise anaeróbica → acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos → redução do pH → redução da ação enzimática);
- Deficiência da bomba de cálcio resulta no influxo de cálcio, com efeitos deletérios para vários componentes celulares;
- Diminuição do ATP → ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica → descolamento dos ribossosomos do RER e dissociação de polissomos em monossomos → redução da síntese protéica → dano irreversível às mitocôndrias (necrose);
- Resposta das proteínas não dobradas.
	Dano Mitocondrial
	- Podem ser danificadas pelo aumento do cálcio e de ácidos graxos no citosol;
- Resulta da formação de um poro de transição de permeabilidade mitocondrial que impede a manutenção do potencial de prótons. Pode estar associado também ao extravasamento de citocromo c no citosol.
	Fluxo Intracelular de Cálcio e Perda da Homeostasia do Cálcio
	- Aumento do cálcio intracelular pelo influxo através da membrana (em razão da isquemia) e liberação dos íons das mitocôndrias e do retículo endoplasmático;
- Ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios (ATPases, fosfolipases, proteases, endonucleases) e causa um aumento na permeabilidade mitocondrial (induzindo a apoptose).
	Acúmulo de Radicais Livres derivados do Oxigênio
(espécies reativas)
	- Danificam lipídeos, proteínas e ácidos nucléicos e iniciam reações autocatalíticas;
- O estresse oxidativo é resultado de um desequilíbrio entre a geração (respiração mitocondrial) e a eliminação dos radicais, causando lesões (lesões químicas, por isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e eliminação de microorganismos por células fagocitárias);
- Podem ser criados através da aborsão de energia radiante (ultravioleta, raio x), metabolismo enzimático de substâncias químicas (exógenas, drogas), reações de redução-oxidação (respiração), óxido nitroso e reações com metais de transição (ferro);
- Mecanismos de lesão: peroxidação lipídica das membranas, modificação oxidativa das proteínas e lesões no DNA;
- Mecanismos Celulares de Redução dos Radicais: antioxidantes, enzimas (catalase, dismutases superóxido, glutatião peroxidade) que recolhem as espécies reativas, ferro e cobre como catalisadores.
	Defeitos na Permeabilidade da Membrana
	- Pode ser danificada pela diminuição de ATP e ativação das fosfolipases modula por cálcio (isquemia) ou diretamente por toxinas bacterianas, proteínas viróticas, agentes químicos e físicos;
- Mecanismos de dano da membrana: disfunção mitocondrial, perda de fosfolipídeos da membrana, anormalidades do citoesqueleto, radicais livres e por produtos da degradação de lipídeos.
- Conseqüências: perda do equilíbrio osmótico; perda de proteínas, enzimas, coenzimas e ácidos ribonucléicos; e, extravasamento de enzimas lissossomais para o citosol.
* MORFOLOGIA DO DANO CELULAR
- Padrões de lesão celular reconhecidos macroscopicamente:
- Edema celular (incapacidade celular de manter a homeostasia hidroeletrolítica);
- Degeneração gordurosa (aparecimento de vacúolos lipídicos, principalmente em hepatócito e célula miocárdica).
- Alterações ultra-estruturais da lesão celular reversível:
- Alterações da membrana plasmática (bolhas, distorção de vilos, ligações frouxas e figuras de mielina);
- Alterações mitocondriais (edema, rarefação e aparecimento de densidades amorfas ricas em fosfolipídeos);
- Dilatação do retículo endoplasmático (separação e desagregação de polissomos);
- Alterações nucleares (desagregação dos elementos granulares e fibrilares).
* NECROSE
- Espectro de mudanças morfológicas que ocorrem após a morte celular em um tecido vivo, resultando da ação gradativa de enzimas nas células que sofrerem lesão;
- A aparência morfológica da necrose resulta da desnaturação protéica e da digestão enzimática da célula;
- Alterações morfológicas:
- Aumento da eosinofilia;
- Substituição por figuras de mielina (massas de fosfolipídeos);
- Alterações nucleares: cariólise (diminuição da basofilia da cromatina), picnose (encolhimento do núcleo e aumento da basofilia) e cariorréxis (fragmentação nuclear).
- Mecanismos:
- Autólise: quando as enzimas catalíticas são de lisossomas da própria célula;
- Heterólise: quando as enzimas são de lisossomas de leucócitos.
	Tipos de NECROSE
	Coagulação
	- Desnaturação é o padrão primário;
- Preservação do contorno celular (até alguns dias);
- Tecidos afetados apresentam estrutura firme;
- Característico da morte por hipóxica (exceto no cérebro);
- Ex.: infarto do miocário.
	Liquefação
	- Predomínio da digestão enzimática;
- Característico das infecções bacterianas e hipóxia cerebral;
- Textura viscosa;
- Na inflamação aguda, ocorre formação de pus (leucócitos mortos ou piócitos).
	Gangrenosa
	- Não é um padrão distinto de morte celular;
- Termo utilizado na clínica, fazendo referência a um membro (isquemia e necrose de coagulação);
- Quando há infecção bacteriana concomitante, chama-se Úmida (liquefação das bactérias e dos leucócitos).
	Caseosa
	- Forma distinta da necrose de coagulação;
- Aspecto macroscópico (“queijo branco”);
- Característico da tuberculose;
- Destruição da arquitetura tecidual e reação granulomatosa.
	Gordurosa
	- Não identifica um padrão específico de necrose;
- Descreve áreas de destruição de gordura, característico da liberação de lípases pancreáticas (pancreatite aguda);
- Processo de saponificação (ácidos graxos + cálcio) que permite a identificaçãodas lesões (áreas brancas visíveis).
	Exemplos de Lesão Celular e Necrose
	Isquêmica e Hipóxica
	- Expressão clínica mais comum da privação de oxigênio;
- A lesão isquêmica apresenta uma tendência para lesionar os tecidos mais rápido do que a hipóxia;
	Secundária à Isquemia-Reperfusão
	- Novos processos lesivos são iniciados durante a reperfusão, causando a morte das células que poderiam ter se recuperado;
- Mecanismos: aumento dos radicais livres de oxigênio, aumento do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, inflamação e ativação da via de complemento.
	Química
	- Através da ligação direta entre a substância e algum componente molecular crítico/organela celular ou dano à membrana celular.
- Desfechos da Necrose:
- Absorção;
- Drenagem;
- Cicatrização;
- Calcificação;
- Pseudocisto (encistamento);
- Ulceração.
* APOPTOSE
- Via de morte celular induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas;
- A membrana plasmática da célula permanece intacta, mas sua estrutura alterada serve de alvo primário para fagocitose;
- Não desencadeia reação inflamatória (pois não há extravasamento de conteúdo);
- Pode coexistir com a necrose;
- Significa “decadência” e serve para eliminar células indesejáveis, potencialmente danosas ou inúteis;
- Pode ocorrer em situações fisiológicas e patológicas;
- Apoptose em situações Fisiológicas:
- Destruição programada de células durante a embriogênese;
- A involução dependente de hormônios nos adultos;
- Eliminação celular em populações celulares em proliferação (cripta intestinal);
- Morte de células que já cumpriram seu papel (neutrófilos, linfócitos);
- Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente danosos;
- Morte celular induzida pelas células T Citotóxicas.
- Apoptose em situações Patológicas:
- Morte celular produzida por vários estímulos nocivos (radiação);
- Lesão celular em certas doenças viróticas (hepatite viral);
- Atrofia patológica dos órgão parenquimatosos após obstrução ductal (pâncreas, parótidas e rins);
- Morte celular em tumores;
- Concomitante à necrose (efeitos nocivos que causam aumento da permeabilidade mitocondrial.
- Características morfológicas:
- Encolhimento celular;
- Condensação da cromatina (picnose)
- Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos;
- Fagocitose das células apoptóticas ou corpos celulares, geralmente por macrófagos.
- Características bioquímicas:
- Degradação das proteínas (através das caspases);
- Decomposição do DNA;
- Reconhecimento fagocitário (fosfotidilserina, trombospondina).
* MECANISMOS DA APOPTOSE
- É induzida por uma cascata de eventos moleculares que podem ser iniciados de modo distinto, culminando na ativação das caspases;
- O processo pode ser dividido em fase de ativação (na qual as caspases se tornam cataliticamente ativas) e uma fase de execução (na qual as enzimas atuam);
- Via Extrínseca
- Morte iniciada por receptor (fator de necrose tumoral);
- Receptores: TNFR1 e Faz (CD95);
- Hormônios, fatores de crescimento, oxido nítrico e citocinas.
- Via Intrínseca
- Mitocondrial;
- Aumento da permeabilidade mitocondrial e da liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma, sem a participação dos receptores de morte;
- A essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas e protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial e a liberação de indutores da morte que normalmente estão presos dentro das mitocôndrias.
- Fase Efetora
- Cascata proteolítica (“c” de cistino-protease e “aspase” se refere a habilidade de clivar as moléculas de proteínas logo após o ácido aspártico).
- Remoção de Células Mortas
- Liberação de fatores solúveis que recrutam células fagocitárias;
- Retirada imediata das células apoptóticas antes de causar inflamação;
* EXEMPLOS DE APOPTOSE
- Privação de Fatores de Crescimento
- Via intrínseca;
- Ex.: células sensíveis a hormônios, linfócitos estimulados por antígenos e citocinas, neurônios estimulados por fatores de crescimento do nervo.
- Dano ao DNA
- Exposição à radiação e agentes quimioterápicos;
- Envolve o gene supressor de tumor (p53), que verifica se houve mutação no código genético;
- Mutação/Ausência do p53 → incapacidade de induzir apoptose → sobrevivência da célula;
- Estímulos pró-apoptóticos (família Bcl).
- Família de Receptores do Fator de Necrose Tumoral
- Receptores de superfície Fas (CD95) induz apoptose quando é conjugado com o ligante FasL;
- Importante na eliminação de linfócitos que reconhecem auto-antígenos;
- Mutações no Faz resultam em doenças auto-imunes.
- TNF: comportamento yin yang (atuação nas respostas inflamatórias e indução de apoptose, dependendo da proteína adaptada que se liga ao receptor).
- Linfócito T Citotóxico
- Reconhecem antígenos estranhos presentes na superfície das células infectadas;
- Secreção de perforina (formação de um poro transmembrânico), induzindo diretamente a fase efetora da apoptose.
- Apoptose Desordenada
- Defeituosa e com aumento do tempo de sobrevivência celular (cânceres e doenças auto-imunes);
- Aumento da apoptose e excesso de morte celular (neurodegenerativas, lesões isquêmicas e destruição de células infectadas por vírus).
- ANOIKIS
- Apoptose que ocorre quando as células perdem o contato com o tecido do qual fazem parte ou com a matriz extracelular adjacente (“sem lar”);
- Não ocorre em células metastáticas (invasão);
- Mecanismo desconhecido.
* CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
- Deposição anormal de sais de cálcio, juntamente com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros sais minerais nos tecidos
- Calcificação Distrófica
- Encontrada em áreas de necrose;
- Deposição local;
- Ocorre apesar dos níveis séricos de cálcio serem normais e também na ausência de alterações no metabolismo do cálcio;
- Sinal de uma lesão celular prévia, geralmente causa disfunção do órgão.
- Calcificação Metastática
- Pode ocorrer em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia;
- Principais causas da hipercalcemia: aumento de secreção do paratormônio, destruição do tecido ósseo, desordens relacionadas à vitamina D e insuficiência renal;
- Pode ocorrer em todo o corpo, mas afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias e veias.
* ENVELHECIMENTO CELULAR
- É o resultado do declínio progressivo na capacidade proliferativa, e no tempo de vida das células, e o efeito da exposição continuada a influências que resultam no acúmulo progressivo de danos celular e molecular;
- Causado por fatores genéticos (defeitos no reparo do DNA e diversas anormalidade genéticas) e fatores ambientais (agressões ambientais);
- Senescência celular: estágio terminal da célula em que não há mais capacidade de divisão (após um número fixo de divisões).
CAPÍTULO II
* CARACTERÍSTICAS GERAIS DA INFLAMAÇÃO
- É a reação complexa a vários agentes nocivos, como microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas;
- A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sangüíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares;
- RUBOR, TUMOR, CALOR, DOR e PERDA DE FUNÇÃO;
- Está intimamente ligada ao processo de reparo, pois destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstituir o tecido danificado;
- Durante a reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibrose (cicatrização) ou pela combinação dos dois processos;
- A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa;entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais (fibrose pulmonar, artrite reumatóide);
- Consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular;
- A inflamação pode ser:
- Aguda
- Inicia rapidamente e tem duração curta, de alguns minutos a alguns dias;
- Principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos (neutrófilos, principalmente).
- Crônica
- Duração maior;
- Está associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de caos sangüíneos, fibrose e necrose tissular.
* INFLAMAÇÃO AGUDA
- Resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro – leucócitos e proteínas plasmáticas – ao local da lesão;
- Componentes Principais
- Alterações no calibre vascular (aumento do fluxo sangüíneo);
- Alterações estruturais na microcirculação (permite que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação);
- Emigração, acúmulo e ativação de leucócitos (eliminação do agente).
- Exsudato
- Fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares e gravidade específica maior que 1.020;
- Gera alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos da região danificada.
- Transudato
- Fluido com pequeno teor protéico e uma gravidade específica menor que 1.020;
- É essencialmente um ultrafiltrado do plasma sangüíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento da permeabilidade.
- EDEMA
- Excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas;
- Pode ser exsudato ou transudato.
- Pus ou Exsudato Purulento
- Exsudato inflamatório rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microorganismos.
- ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
- Infecções (bacterianas, virais, parasitárias) e toxinas microbianas;
- Trauma (contuso ou penetrante);
- Agentes físicos e químicos (lesão térmica, radiação e outros);
- Necrose tissular;
- Corpos estranhos (farpas, terra, suturas);
- Reações imunológicas (hipersensibilidade).
* ALTERAÇÕES VASCULARES
- Alterações no Fluxo e Calibre Vasculares
- Vasodilatação (induzida por vários mediadores, principalmente histamina e óxido nítrico);
- Aumento da permeabilidade da microcirculação (extravasamentode fluido);
- Estase (vasos sangüíneos dilatados, repletos de hemáceas e com um fluxo mais lento);
- Migração de leucócitos.
- Aumento da Permeabilidade Vascular
- Característica fundamental da inflamação aguda (exsudato);
- A perda de proteína reduz a pressão osmótica intravascular e aumenta a pressão osmótica no fluido intersticial. Associado também ao aumento da pressão hidrostática (maior fluxo sangüíneo para o local), ocorre um extravasamento acentuado de fluido;
- Formação de fendas no endotélio venular (mais comum, rápida e de curta duração, mediadores vasoativos);
- Lesão endotelial direta, com necrose e separação das células endoteliais (comum em arteríolas, capilares e vênulas; toxinas, queimaduras, substâncias químicas; rápida e pode ser de longa duração);
- Extravasamento retardado prolongado (envolve vênulas e capilares; duração de horas ou mesmo dias; causado por lesões térmicas; mecanismo desconhecido);
- Lesão endotelial mediada por leucócitos (principalmente em vênulas e capilares pulmonares; resposta tardia; de longa duração);
- Transcitose aumentada (vênulas; fator de crescimento derivado do endotélio);
- Extravasamento de vasos recém-criados (locais de angiogênese; persiste até que se forme uma junção intercelular; fatores de crescimento do endotélio).
	Perda de fluido dos vasos devido ao aumento da permeabilidade
	Resposta Imediata Transitória
(até 30 minutos)
	Ação das histaminas e dos Leucotrienos do Endotélio
	Resposta Tardia
(inicia após 2h e tem duração de até 8h)
	Mediadas por Cininas, Produtos do Complemento e outros fatores
	Resposta Prolongada
	Mais visível após lesão endotelial direta, como queimaduras.
* EVENTOS CELULARES
- Extravasamento de Leucócitos e Fagocitose
- Os leucócitos ingerem os agentes agressores, destroem bactérias e outros microrganismos e eliminam tecido necrótico e substâncias estranhas;
- O preço que se paga é que os leucócitos podem causar lesão tissular e prolongar a inflamação;
- Seqüência de eventos na jornada dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial: marginação, rolamento e adesão ao endotélio → transmigração através do endotélio → migração nos tecidos em direção ao estímulo quimiotático.
- Adesão Leucocitária e Transmigração
- Reguladas principalmente pela ligação de moléculas de adesão complementares no leucócito e na superfície endotelial, e pelos mediadores químicos, que modulam a expressão na superfície ou a avidez dessas moléculas de adesão;
- Selectinas, Imunoglobulinas, Integrinas e Glicoproteínas;
- O Recrutamento dos leucócitos para os locais de lesão e infecção é um processo que contém várias etapas, envolvendo a ligação dos leucócitos circulantes às células endoteliais e sua migração através do endotélio;
- A diapedese dos leucócitos, semelhante ao aumento da permeabilidade vascular, ocorre predominantemente em vênulas;
- Na maioria dos tipos de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos depois de 24 a 48 horas.
- Quimiotaxia
- Locomoção ao longo de um gradiente químico;
- Ocorre quando os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão;
- Os fatores quimiotáticos podem ser exógenos (produtos bacterianos) e endógenos (sistema de complemento, leucotrienos e citocinas).
- Ativação Leucocitária
- Vias de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de íons cálcio no citosol e ativação de enzimas;
- As respostas funcionais da ativação leucocitária são: produção de metabólitos do ácido aracdônico; desgranulação e secreção de enzimas lisossomaise ativação do surto oxidativo; secreção de citocinas e modulação das moléculas de adesão leucocitária;
- Receptores expressados por leucócitos: toll-like, ligados à proteína G, receptores para citocinas e para opsoninas.
- Fagocitose
- Envolve três etapas distintas:
- Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito;
- Sua captura, com a subseqüente formação do vacúolo fagocitário;
- Morte ou degradação do material ingerido.
- Defeitos na função leucocitária
- Defeitos na adesão leucocitária (infecções bacterianas recorrentes e deficiência na cicatrização);
- Defeitos na função do fagolisossomo (síndrome de Chediak-Higashi);
- Defeitos na atividade microbicida (doenças granulomatosas crônicas);
- Supressão da medula óssea (mais comum, ocorre em quimioterapia e radiação).
- Células doTecido com funções inflamatórias agudas importantes
- Mastócitos: reagem a traumas físicos, produtos de degradação de complemento, produtos microbianos e neuropeptídeos (liberam histamina, leucotrienos, enzimas e várias citocinas);
- Macrófagos: reconhecem os produtos microbianos e secretam a maioria das citocinas importantes na inflamação aguda (residem nos tecidos e respondem rapidamente).
* TÉRMINO DA REPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
- A inflamação diminui simplesmente porque os mediadores têm meia-vida curta e em razão de uma série de sinais que atuam ativamente para terminar a reação (derivados do ácido aracdônico, leucotrienos, citocinas antiinflamatórias, impulsos neurais e outros).
* MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
- São substâncias que controlam o desencadeamento e a intensidade da resposta inflamatória;
- Podem ser detectados no plasma (formas precursoras), estocados nas células ou serem produzidos durante o processo inflamatório;
- Grande parte dos mediadores podem tervalor na sobrevivência dos organismos, sendo também foco de pesquisa da indústria farmacêutica;
- Origens dos Mediadores Químicos
- Elementos do sangue: 
- Neutrófilo: ação bactericida;
- Plaquetas: coagulação, homeostase, trombose, mediação química;
- Monócito/Macrófago: bactericida, produz outros mediadores;
- Mastócitos: histamina.
- Elementos mesenquimais e epiteliais: 
- Endotélio: trocas entre compartimentos;
- Fibroblastos: produção de colágeno, cicatrização e modulação de miofibroblastos.
- Características
- Podem agir:
	- Ligando-se a receptores celulares;
	- Por atividade enzimática direta (proteases lisossomais);
	- Dano oxidativo (matabólitos do oxigênio).
- Podem estimular a liberação de mediadores pelas células-alvo;
- Podem ter seletividade variável;
- Quando ativados, têm geralmente vida curta; 
- Podem ter efeitos lesivos.
* AMINAS VASOATIVAS
- HISTAMINA
- Ricamente distribuída;
- Predomina em mastócitos, mas também é encontrada em plaquetas, basófilos e no tecido conjuntivo perivascular;
- Principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade (receptores H1);
- Liberada por: agentes físicos, reações imunológicas, fragmentos de complemento, proteínas derivadas de neutrófilos, neuropeptídeos e citocinas;
- Funções: dilatação de arteríolas e aumento da permeabilidade das vênulas.
- SEROTONINA
- Mediador vasoativo pré-formado, de função similar à histamina;
- Encontrada em plaquetas e células enterocromafínicas.
* PROTEASES PLASMÁTICAS
- Existem três mediadores plasmáticos interrelacionados que têm papéis-chave na resposta inflamatória:
- SISTEMA DE COMPLEMENTO
- Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC), levando à lise do agente agressor:
	- Ações: aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização;
	- Vias: Clássica (complexos antígeno-anticorpo) e Alternativa (endotoxinas, polissacarídeos e globulinas agregadas);
	- Estímulo do metabolismo do ácido aracdônico e produção de espécies reativas de oxigênio. 
- SISTEMA DAS CININAS
- Conversão de Cininogênios em Bradicinina através de uma cascata que envolve calicreína e fator XII;
- Bradicinina: aumenta a permeabilidade vascular.
- SISTEMA DE COAGULAÇÃO
- Via Intrínseca: fator VIII, ativando a trombina, clivando o fibrinogênio e gerando fibrina;
- Neste processo, os fibrinopeptídeos formados induzem aumento da permeabilidade vascular e são quimitáticos para leucócitos;
- Simultaneamente, o fator XIIa pode ativar o sistema fibrinolítico, produzindo plasmina, que degrada a fibrina. Plasmina cliva C3, forma derivado da fibrina e ativa o fator XI;
- O fator XIIa induz: sistema das cininas, sistema de coagulação, sistema fibrinolítico (plasmina e aumento da permeabilidade vascular) e sistema de complemento.
* PRODUTOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (EICOSANÓIDES)
- As células respondem a estímulos perante mediadores lipídicos ativos que servem como sinalizadores de vida curta;
- PROSTAGLANDINAS
- PGI2: vasodilatação;
- PGE2: vasodilatação e dor (cutânea).
- TROMBOXANO
- A2: vasoconstrição.
- LEUCOTRIENOS
- C4, D4, E4: vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular;
- B4: quimiotaxia.
- LIPOXINAS
- Reguladores negativos da ação dos leucotrienos (?).
* FATOR DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF)
- Mediador derivado de fosfolipídeos;
- Produzido por mastócitos e leucócitos mediante estímulo;
- Provoca: agregação plaquetária, broncoconstrição, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, aumento da adesão e quimiotaxia leucocitária.
* CITOCINAS
- São proteínas produzidas principalmente por linfócitos e macrófagos;
- Funções: 
- modulação de funções de outros tipos de células (linfócitos): IL-2, IL-4, IL-10 e TGF(;
- imunidade natural: TNF( e IL-1(;
- ativação de células inflamatórias: TNF(, IL-5 e IL-10;
- fatores quimiotáticos: ativação leucocitária e quimiotaxia específica (IL-8, MCP-1);
- estímulo hematopoiético: IL-3 e IL-7.
- Definições: 
- Monocinas: geradas por fagócitos mononucleares;
- Linfocinas: geradas por linfócitos;
- Fatores Estimuladores de Colônias: estimulam o crescimento de leucócitos imaturos;
- Interleucinas: citocinas produzidas pelas células hematopoéticas e que atuam principalmente sobre leucócitos;
- Fatores quimiotáticos: estimulam o movimento de leucócitos e a quimiotaxia.
- Propriedades gerais: 
- Produzidas durante o evento inflamatório;
- Secreção transiente e bem regulada;
- Produzidas por vários tipos celulares;
- Têm efeitos muitas vezes redundantes e podem influenciar a síntese e ação de outras citocinas;
- A mesma citocina pode ter efeito regulador positivo ou negativo;
- Têm seus efeitos mediados por receptores que podem ser regulados por sinais endógenos ou exógenos.
	
Produtos bacterianos, complexos imunes, injúria física e outras citocinas
	
IL-1
TNF(
	Reações de Fase Aguda: febre, sonolência, redução de apetite, proteínas de fase aguda, choque e neutrofilia
	
	
	Efeitos endoteliais: adesão leucocitária, síntese de prostaglandinas, atividade pró e anticoagulante, produção de outras citocinas
	
	
	Efeitos em fibroblastos: proliferação, síntese de colágeno, colagenase, protease e prostaglandinas
	
	
	Efeitos em leucócitos: produção de citocinas
* ÓXIDO NÍTRICO
- Funções: vasodilatação, agregação plaquetária, atuação como radical livre e importante antimicrobiano.
* RADICAIS LIVRES
- São metabólitos que podem ser liberados por leucócitos após exposição a quimiotáticos, complexos imunes ou durante fagocitose;
- Ação: dano endotelial, inativação de antiproteases e dano tecidual;
- Inativados por antioxidantes.
* NEUROPEPTÍDEOS
- Têm importante papel na iniciação da inflamação;
- Substância P: transmite sinais de dor, regula a pressão vascular e estimula a secreção de células imunes e endócrinas.
	Papel dos Mediadores nas diversas reações da Inflamação
	Vasodilatação
	Prostaglandinas, óxido nítrico e histamina
	Aumento da permeabilidade vascular
	Aminas vasoativas, bradicinina, leucotrienos, PAF e substância P
	Quimiotaxia, recrutamento e ativação leucocitária
	Aminas vasoativas, leucotrienos, quimiocinas, citocinas e produtos bacterianos
	Febre
	Citocinas e prostaglandinas
	Dor
	Prostaglandinas e bradicinina
	Dano tecidual
	Enzimas lisossomais, metabólitos do oxigênio e óxido nítrico
* RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
- Resolução completa;
- Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose);
- Progressão da resposta tecidual a inflamação crônica.
* PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
- INFLAMAÇÃO SEROSA 
- Extravasamento exagerado de um fluido que, dependendo do tamanho da lesão, é derivado do plasma ou da secreção das células mesoteliais que recobrem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica (efusão);
- Ex.: bolha cutânea de uma queimadura, infecções viróticas.
- INFLAMAÇÃO FRIBRINOSA
- Lesões mais graves e maior permeabilidade vascular acarreta na passagem de moléculas maiores (fibrinogênio) pela barreira vascular, gerando depósitos de fibrina;
- Característico de tecidos que recobrem as cavidades corporais, como as meninges, o pericárdio e a pleura;
- Podem ser removidos por fibrinólise e eliminação dos restos de macrófagos. Do contrário, podem formar tecido de cicatrização.
- INFLAMAÇÃO SUPURATIVA OU PURULENTA
- Caracterizada pela produção de grandes quantidades de pus ou de exsudato purulento consistindo de neutrófilos, células necróticas e edema;
- Ex.: bactérias piogênicas, apendicite aguda, abscessos (coleção localizada de tecido inflamatório purulento em um tecido, órgão ou espaço confinado).
- ÚLCERA
- Defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, produzido pela esfoliação (descamação) do tecido inflamatório necrótico;
- Ocorre mais freqüentemente na necrose inflamatória demucosas (oral, gástrica, entérica e do trato genitourinário) e em inflamações subcutâneas das extremidades inferiores (pessoas com distúrbios circulatórios);
- Ex.: Úlcera gástrica: estágio agudo (infiltrado de polimorfos e vasodilatação) e estágio crônico (proliferação fibroblástica, cicatrização e acúmulo de linfócitos/macrófagos/plasmócitos).
* INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- Considerada uma inflamação prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamação ativa, a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente;
- Apesar da possibilidade de ocorrer como uma continuação à inflamação aguda, a inflamação crônica tende a iniciar de forma insidiosa pouco intensa, geralmente assintomática;
* CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- Infecções persistentes (tuberculose, sífilis, alguns vírus/fungos/parasitas);
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos (sílica, aterosclerose);
- Auto-imunidade (artrite reumatóide, lúpus eritematoso). 
* CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
- Infiltrado de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
- Destruição tecidual induzida pela persistência do agente nocivo e pelas células inflamatórias;
- Tentativas de cicatrização pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, efetuado através da proliferação de pequenos vasos sangüíneos (angiogênese) e fibrose.
* INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS MONONUCLEARES
- MACRÓFAGOS 
- Célula dominante na inflamação crônica;
- Componente do Sistema Fagocitário Mononuclear;
- Do sangue, os monócitos migram para os diversos tecidos e se diferenciam em macrófagos;
- Os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da inflamação aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo predominante;
- O extravasamento é governado pelo mesmos fatores envolvidos na migração de neutrófilos (moléculas de adesão e mediadores químicos quimiotáticos e de ativação);
- Os macrófagos são ativados por uma variedade de estímulos (citocinas secretadas por linfóticos T e células NK, endotoxinas bacterianas e outros mediadores);
- Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos biologicamente ativos que, se não controlados, resultam em lesão tecidual e fibrose;
- Mecanismos de persistência dos macrófagos na inflamação crônica:
		- Recrutamento de monócitos da circulação;
		- Proliferação local dos macrófagos;
		- Imobilização dos macrófagos no local da inflamação.
- Os produtos ativos dos macrófagos ativados eliminam agentes nocivos como microrganismos e iniciam o processo de reparação, além de serem responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica.
- A destruição tecidual é uma das características principais da inflamação crônica.
* OUTRAS CÉLULAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- Linfócitos
- Macrófagos: apresentam os antígenos para as células T e produzem moléculas ligadas à membrana e citocinas (estimulam a resposta T);
- Linfócitos T Ativados: produzem citocinas (ativadores de macrófagos);
- Plasmócitos: produzem anticorpos direcionados diretamente contra o antígeno no local da inflamação ou contra componentes tissulares alterados.
- Eosinófilos
- Abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE e nas infecções parasitárias;
- Possuem proteína básica principal (tóxica para parasitas e causa lise das células epiteliais dos mamíferos).
- Mastócitos
- Distribuídos no tecido conjuntivo e participam da inflamação aguda e crônica;
- Produzem citocinas que contribuem para a fibrose.
- Neutrófilos
- Apesar de característicos da inflamação aguda, inflações crônica que duram meses continuam a mostrar grandes populações de neutrófilos;
- Ex.: osteomielite (infecção bacteriana crônica do ossos).
* INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
- Padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo cúmulo focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolve uma aparência epitelióide;
- Exemplos de doenças com Inflamação Granulomatosa:
- Tuberculose (Células de Langhans);
- Hanseníase;
- Sífilis;
- Doença da Arranhadura do Gato (Paracoccidiodis brsiliensis);
- Alguns fungos;
- Sarcoidose;
- Corpos Estranhos.
* TIPOS DE GRANULOMA
- Granuloma de Corpo Estranho
- Células gigantes de padrão irregular;
- Ocorre em suturas, talco, tatuagens.
- Granuloma Imunes
- Células gigantes com núcleos periféricos;
- Células epitelióides, células multinucleadas, linfócitos, plasmócitos e fibroblastos (IL-1).
* EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
- Resposta da Fase Aguda ou Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS);
- Febre
- Substâncias pirogênicas (estimulam a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.
- Proteínas de Fase Aguda
- Proteínas plasmáticas, cuja concentração pode aumentar centenas de vezes como parte da resposta a estímulos inflamatórios;
- Ex.: proteína C-reativa, fibrinogênio e proteína amilóide sérica – SAA.
- Leucocitose
- Ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de células da reserva pós-mitótica da medula óssea, associada a u aumento no número de neutrófilos imaturos no sangue (desvio à esquerda);
- A maioria das infecções induz netrofilia;
- Algumas desordens, como manifestações alérgicas e parasitoses, resultam em eosinofilia;
- Leucopenia ocorre em determinadas doenças infecciosas (febre tifóide, doençcas causadas por alguns vírus e protozoários, pacientes debilitados).
- Outras manifestações:
- Aumento da freqüência cardíaca e da pressão sangüínea; redução da sudorese; calafrios; sonolência; franqueza e outros.
* CONSEQUÊNCIAS DE UMA INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA OU EXAGERADA
- Defeituosa: aumento da suscetibilidade a infecção e uma demora na cura de feridas e lesões tissulares;
- Exagerada: alergias, doenças auto-imunes, câncer e doenças neurodegenerativas.
CAPÍTULO III (breve roteiro)
* REPARAÇÃO POR CICATRIZAÇÃO, FORMAÇÃO DE CICATRIZ E FIBROSE
- Regeneração envolve a restituição dos componentes teciduais idênticos àqueles removidos ou destruídos;
- Cicatrização é uma resposta fibroproliferativa que remenda ao invés de restaurar o tecido, que envolve os seguintes processos:
		- Indução do processo inflamatório em resposta à lesão inicial, com remoção do tecido danificado ou morto;
		- Proliferação e migração de células teciduais parenquimatosas;
		- Formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese) e tecido de granulação;
		- Síntese de proteínas da MEC e deposição de colágeno (proliferação e migração de fibroblastos);
		- Remodelação tecidual;
		- Contração da ferida;
		- Aquisição de resistência da ferida.
* CICATRIZAÇÃO DA FERIDA CUTÂNEA
- Fases:
		- Inflamação (precoce ou tardia) – 0,1 a 3 dias;
		- Formação de tecido de Granulação e Reepitelização – 0,3 a 10 dias;
		- Contração da Ferida, depósito da MEC e remodelagem – 3 a 30 dias;
- Posteriormente, ocorre acúmulo de colágeno e remodelação (3 dias em diante).
- Tipos de Cicatrização:
		- Por Primeira Resposta (Margens Opostas): cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa e não-infectada;
		- Por Secunda Resposta (Margens Separadas): quando há perda excessiva de células e tecidos, com geração de coágulo, maior quantidade de tecido de granulação, ação de miofibroblastos e formação substancial de cicatriz.
* FATORES QUE INFLUENCIAM A CICATRIZAÇÃO
- Condições sistêmicas: nutrição, condição metabólica, condição circulatória e ação hormonal.
- Condições locais: infecção, fatores mecânicos, coros estranhos e tamanho/localização/tipo de ferida.
* COMPLICAÇÕES NA CICATRIZAÇÃO
- Formação deficiente de cicatriz;
- Formação excessiva de componentes de cicatrização (quelóide);
- Formação de contraturas.