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Biofarmacotécnica 440 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica Parâmetros Físico-Químicos que influenciam na bi- odisponibilidade dos fármacos A resposta biológica a um fármaco é resultado de sua interação com os receptores celulares ou sistemas enzimáticos importantes. A magnitude da res- Comprimido posta relaciona-se com a concentra- ção em seu local de ação. Essa con- centração depende da dose adminis- trada, da quanti- dade absorvida, da distribuição no local, da velocida- de e da quantidade de eliminação do organismo. A constituição físi- ca e química da substância farma- cêutica particu- larmente a solubi- lidade lipídica, o grau de ionização, tamanho molecu- lar, o excipiente ou o veículo em- pregado para ad- ministração deste fármaco, determina em gran- de parte a sua capacidade de levar a cabo sua atividade biológica. A área que abrange os estudos destes assuntos é chamada de biofarmacotécni- ca. Cápsula Dissoluçao da Cápsula Solução Comprimido Revestido Dissolução do Revestimemo Administração oral, liberação da droga, sítio de absorção Fonte: Color Atlas of Pharmacology 441 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica 1. Fatores que Afetam a Biodisponibilidade dos Fármacos: Forma farmacêutica (ex.: solução, suspensão, supositório, cápsula, comprimido, etc). Natureza do Excipiente. Propriedades físico-químicas da molécula do fármaco. 1.1. Efeito do lubrificante na absorção de um fármaco. Dl < o o QC a < Q O o < I 100 Concentrações diferentes de Estearato de magnésio no excipiente e sua influência na absorção de um fármaco Fonte: Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 4 6 8 10 Time (hours) 12 14 442 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 2. Fatores Farmacêuticos envolvidos na Biodisponibili- dade de Fármacos na Forma sólida (Cápsulas e Com- primidos): Desintegração da forma farmacêutica e liberação de partícu- las da droga ativa. Dissolução do fármaco. Absorção ou permeação do fármaco através da membrana celular. » ) .: ■ IIMÇÀO W * • « * ^ • • • DISSOIX I /AO *- PART1CU1 \s l \ í IPlHNTfc t KARMÁCO w FÁRMACO NA SOLUÇÃO [ 1 ABSORÇAO -^ w ! ! l! Fonte: Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 2.1. Desintegração: Foi estabelecido há alguns anos que o produto farmacêutico sólido teria que se desintegrar em pequenas partículas (contendo o/s principio/s ativo/s e o excipiente) para que o (s) ativo (s) fosse(m) absorvidos. A desintegração é mo- nitorada pelo teste oficial farmacopéico de desintegra- ção. i ?m FOTO: APARELHO PARA TESTE DE DESINTEGRAÇÃO 443 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 2.2. Dissolução: É o processo no qual o fármaco ou a droga ativa é dissolvida em um solvente. Em sistemas biológicos, a dissolução da droga em um meio aquoso é condicão imoortante oara a sua absorcão sistêmi- ca. Fonte: Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 0 teste de dissolução in vitro é utilizado para medir a velo- cidade e a extensão da dissolução de uma substância em um meio aquoso simulatório gástrico ou entérico a 37°C, na presença do ex- cipiente contido no produto farmacêutico. Noyes, Whitney e outros pesquisadores estudaram a veloci- dade de dissolução de drogas sólidas e estabeleceram a seguinte equação: Equação de Noyes-Whitney: dç = DAK {Cs- C) dt h Onde: dc/dt = velocidade de dissolução do fármaco D = constante de difusão A = área de superfície da partícula K = coeficiente de partição óleo/água Cs = concentração da droga na camada de saturação C = concentração da droga no solvente h = espessura da camada de saturação 444 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica Foto: Aparelho para teste de dissolução 445 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 2.3. Natureza físico-química do Fármaco e a sua inf lu- ência na absorção do mesmo: 0 perfil físico-químico de uma droga ou fármaco é uma con- sideração muito importante no desenvolvimento de um produto far- macêutico. Por exemplo, uma droga pouco solúvel em água terá dificuldade de dissolução em meio aquoso (característica do meio gástrico e entérico), portanto, baixa velocidade de dissolução e até mesmo uma pobre absorção, ou seja, uma baixa biodisponibilidade. A adição de um agente molhante (Ex.: lauril sulfato de sódio, docu- sato sódico) aumenta a biodisponibilidade desta droga. 2.3.1. pKa e o perfil de pH: Necessário para a ótima estabilidade e solubilidade do pro- duto final. 2.3.2. Tamanho da partícula: Pode afetar a solubilidade da droga e portanto a velocidade de dissolução do produto. 2.3.3. Polimorfismo: A habilidade de uma substância existir em várias formas cris- talinas pode mudar a solubilidade do fármaco. Além disto, a estabi- lidade de cada forma cristalina é importante devido a possibilidade dos cristais polimórficos converterem-se de uma forma para outra. 2.3.4. Coeficiente de Partição: Pode dar alguma indicação da afinidade relativa da droga pa- ra óleo e água. Uma droga que tem alta afinidade para óleo pode ter baixa liberação e dissolução em uma formulação. 2.3.5. Interação com Excipientes: A incompatibilidade do excipiente com o fármaco e algumas vezes a presença de elementos traços podem afetar a estabilidade do produto. 2.3.6. pH de estabilidade: A estabilidade das soluções é freqüentemente afetada pelo pH do veiculo. Além disso, devido ao fato do pH do estômago e do intestino serem diferentes, o conhecimento do perfil de estabilida- de ajuda a evitar e a prevenir a degradação do produto durante o armazenamento e após a administraçâo. 446 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 2.3.7. pKa: E o pH no qual as formas ionizadas e não ionizadas de uma substância estão em proporção igual. 2.3.8. Estado de ionização da molécula: É um fator determinante de absorção já que isolada a fração não ionizada do fármaco é que é absorvida. A relação das formas ionizadas e não ionizadas depende do pH do meio e do pKa do composto. 447 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica 3. Considerações importantes relacionadas com o pKa e a Absorção de Fármacos: Os ácidos muito fracos cujo pKa seja superior a 7,5 se acham essencialmente sob a forma não ionizada, seja qual for o valor do pH gastrintestinal; a absorção, portanto é independente do pH. Para os ácidos fracos de pKa entre 2,5 e 7,5 a proporção da forma não dissociada varia consideravelmente com o pH; o nível de absorção evolui em função do pH. Para os ácidos mais fortes de pKa inferior a 2,5 a difusão depende teoricamente do pH, mas a fração não ionizada é tão fraca que a absorção é sempre limitada; Para as bases a absorção é independente do pH quando seu pKa é inferior a 5; trata-se de bases muito fracas; 0 intervalo crítico para o qual a absorção das bases depende que o pH se situe para pKa compreendidos entre 5 e 11; com pH baixo estas moléculas se apresentam quase que exclusivamente sob a forma ionizada e sua absorção é muito limitada e é mais elevada no meio alcalino. 3.1. Constantes de ionização são normalmente expres- sas em termos de valores de pKa. 0 grau de ionização de uma droga em uma solução, pode ser calculado a partir da Equação de Henderson-Hasselbalch se o valor de pKa da droga e o pH do meio forem conhecidos. Estes cálculos são utilizados usualmente na determinação do grau de ionização de drogas em várias partes do trato gastrintestinal, no plasma e na própria forma farmacêutica (solução). Equação de Henderson-Hasselbalch pKa = pH + log Cj Cu Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 3.1 .1 . Cálculo do Grau de lonização para Fármacos de Cará- ter Ácido: A proporção da concentraçãodas espécies não ionizadas {Cu) em relação às espécies ionizadas ( Q " CU:C": log Çy = pKa - pH C, => Cu.-C, = antilog (pka - pH) Exempio: 0 valor de pKa do ácido acetilsalicílico (ácido fraco), é em torno de 3,5 e se o pH gástrico é 2.0, então: logÇu_ = pKa-pH = 3.5-2.0 = 1.5 Ci Então a proporção entre a concentração do ácido acetilsalicílico não ionizado (Cu) para o ácido acetilsalicilico ionizado é dado por: Cu:Ci =antilog 1.5 = [31.62:11 3.1.2. Cálculo do Grau de lonização para Fármacos de Ca- ráter Básico: Para drogas de caráter básico se calcula a razão entre as espécies ionizadas para as espécies não ionizadas (Ci:Cu), o inverso das drogas de caráter ácido. Exemplo: pKa da aminopiridina (droga de caráter básico) é 5.0, e no estômago a proporção entre as espécies ionizadas e não ionizadas da droga é calculada por: logÇj = pKa-pH = 5.0-2.0 = 3.0 Cu então Ci:Cu = antilog 3.0 = ÍTcPTTI 449 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica 3.1.3. Efeito do pH sobre a lonização de eletrólitos Tabela 50: Efeito do pH sobre a lonização eletrólitos Efeito do pH sobre a ionização de eletrólitos fracos* % não-ionizada pka - pH -3.0 - 2.0 - 1.0 -0.7 -0.5 -0.2 0 +0.2 +0.5 +0.7 + 1.0 +2.0 +3.0 Se for acido fraco 0.100 0.990 9.09 16.6 24.0 38.7 50.0 61.3 76.0 83.4 90.9 99.0 99.9 Se for base fraca 99.9 99.0 90.9 83.4 76.0 61.3 50.0 38.7 24.0 16.6 9.09 0.99 0.100 Fonte: Am.J. Pharm.. 1965. 3.2. Estabilidade, pH e Absorção do Fármaco: 3.2 .1 . O perfil pH versus estabilidade é um gráfico da cons- tante de velocidade de reação versus o pH da droga. Se a decomposição de uma droga ocorre por catálise ácida ou básica, algumas predições para a degradação da droga no trato gas- trointestinal ou na forma farmacêutica podem ser feitas. Por exem- plo, a eritromicina base tem um perfil de estabilidade pH depen- dente. Em um meio ácido tal como no estômago, sua decomposição ocorre rapidamente, em meio neutro ou alcalino a droga é relati- vamente estável. Conseqüentemente, comprimidos de eritromicina base com revestimento entérico, são protegidos contra a degrada- ção ácida no estômago. Todavia, existem outros sais de eritromicina tais como estolato de eritromicina e estearato de eritromicina que se apresentam estáveis no pH ácido encontrado no estômago. 450 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica 3.3. Tamanho das partículas e absorção do fármaco: 0 tamanho da partícula é importante para drogas que têm baixa solubilidade em água. Várias drogas hidrofóbicas são muito ativas via parenteral, mas não são muito efetivas quando adminis- tradas via oral, devido à sua pobre absorção. A griseofulvina, nitro- furantoína e vários esteróides são drogas de baixa solubilidade. A redução do tamanho das partículas pode aumentar a quantidade de droga absorvida. Partículas reduzidas da droga resultam em um au- mento da área de superfície total das partículas, aumentando a pe- netração de água entre elas e a velocidade de dissolução da droga. Com drogas pouco solúveis, um desintegrante pode ser adicionado na formulação para assegurar uma rápida desintegração do compri- mido e liberação das partículas. A adição de agentes tensioativos como o lauril sulfato de sódio e o docusato sódico também é aconselhável para formas farmacêuticas contendo drogas de baixa solubilidade, pois aumentam a molhagem, bem como a solubilidade das mesmas. Em pequena escala, como na farmácia de manipulação, o famacêutico normalmente reduz o tamanho das substâncias quími- cas utilizando o gral ou almofariz. 0 processo denominado ievigação é empregado comumente para redução do tamanho das partículas, em especial na preparação de pomadas e cremes em pequena escala. Isso é feito também para evitar que se sinta aspereza na preparação, devido à presença de fármaco sólido. No processo utiliza-se gral ou placas para pomadas, formando-se uma pasta do material sólido e uma pequena quantida- de de líquido (agente de levigação) no qual o material sólido é inso- lúvel. A pasta é então triturada, ocasionando a redução do tamanho das partículas. A seguir, a pasta levigada pode ser adicionada à base de pomada, tomando a mistura uniforme e lisa. É comum utilizar óleo mineral ou glicerina como agentes de levigação. 451 Capitulo 7 - Biofarmacotécnica 3.4. Cristais Polimórficos, Solvatos e Absorção de Dro- gas: Polimorfismo refere-se ao arranjo de uma droga em várias formas cristalinas ou polimorfos. Os Polimorfos têm a mesma estru- tura química, mas diferentes propriedades físicas, tais como, a so- lubilidade, a densidade, a dureza e características de compressão. Alguns cristais polimórficos podem ter menor solubilidade em água do que as formas amorfas, promovendo a absorção incompleta do produto. 3.4.1. Exemplo: Palmitato de Cloranfenicol Comparação do nivel séríco obtido com suspensòes de palmitato de cloranfenicol contendo vários tipos de polimorfos Fante: Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Algumas drogas interagem com o solvente durante a prepa- ração formando um cristal chamado solvato. Exemplo: Cafeína hidratada e Teofilina hidratada (a escolha da forma anidra destas substâncias impediria a formação dos solva- tos). 452 Capítulo 7 - Biofarmacotécnica 3.5. Excipientes e a Absorção de Fármacos: Um excipiente ou adjuvante farmacotécnico, aparentemente inerte, pode afetar a absorção do fármaco em uma forma farmacêu- tica. Alguns excipientes podem aumentar a solubilidade da droga e portanto aumentar a velocidade de absorção da mesma. Alguns excipientes podem aumentar o tempo de retenção da droga no trato gastrintestinal aumentando a quantidade da droga a ser absorvida. Alguns excipientes podem atuar como carreadores para au- mentar a difusão da droga através da parede intestinal. Alguns excipientes podem retardar a dissolução da droga e conseqüentemente a redução da absorção. Exemplo: Quantidades excessivas de estearato de magnésio (lubrifi- cante hidrofóbico) em uma formulação pode retardar a dissolução da droga e tornar lenta a sua absorção. 453
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