Processos moleculares e genética UNIDADE 2

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PROCESSOS MOLECULARES E
GENÉTICOS
UNIDADE 2 - MUTAÇÃO E REPARO
Autoria: Symara Rodrigues Antunes – Revisão técnica: Carlos Jorge Rocha
Oliveira
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Introdução
O termo mutação gera muita controvérsia em sua definição. Podemos definir essa palavra como uma
mudança ou modificação. Podemos chamar de mutação toda e qualquer alteração que gera um produto
gênico diferente nas células de mutação. Parece bastante óbvia tal simplificação. Contudo, os
pesquisadores tendem a não considerar as alterações cromossômicas como um tipo de mutação. Dessa
forma, somente alterações em nível molecular do DNA são consideradas reais mutações. Alguns autores
mais modernos (ou rebeldes) utilizam-se do termo mutação cromossômica, para se referir a mutações
na estrutura e no número de cromossomos, e mutação gênica, para as alterações da molécula do DNA.
Objetivando melhor entendimento, vamos trabalhar com a definição de mutação como alterações na
sequência de DNA. Além disso, veremos nesta Unidade como a célula realiza os ajustes dessas
alterações por meio de mecanismos de reparo de DNA.
Vamos entender quais os mecanismos básicos para o surgimento dessas alterações no DNA, quais as suas
consequências e quais os mecanismos de reparo que a célula pode utilizar para reverter tal acontecimento
e amenizar seus impactos sobre seu funcionamento normal.
Bons estudos!
2.1 Mutações: causas e consequências
Quando vemos uma pessoa de olhos azuis ou observamos uma multidão nas ruas com variedade de
colorações de tons de pele, não imaginamos que cada uma dessas características foi fruto de um processo
mutacional raro. Antes de estabelecermos as bases delas, precisamos definir alguns conceitos:
Genótipo
Pode ser definido como um conjunto de
sequências de DNA que codifica proteínas,
sendo inclusas, nesse conjunto, todas as
estruturas de DNA acessórias para que essa
codificação ocorra (por exemplo: sequências
promotoras, sequências TATA Box, entre
outras).
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Fenótipo
Pode ser definido como a forma como esses
genes se expressam: as características da
célula ou do organismo que são apresentadas
nas suas interações intercelulares e com o
meio ambiente em que estão inseridos. Dito
isso, concluímos que um processo
mutacional gera uma alteração no genoma
que pode ser percebida em seu fenótipo
(GRIFFITHS, 2013).
Fique atento à dica, a seguir, para se informar mais!
Podemos classificar as mutações segundo diversos critérios, por exemplo, de acordo com o tipo de
células e, consequentemente, a hereditariedade que podem apresentar (ALBERTS, 2017). Assim, temos:
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VOCÊ QUER VER?
Nesta instigante palestra do TEDX, Nico Katsanis nos conta que somos todos mutantes e vai
além disso: ele nos mostra como o estudo das mutações pode nos direcionar a entender e
manipular melhor o genoma humano e gerar soluções para diversas doenças que nos afetam.
Acesse https://www.youtube.com/watch?v=-Xv9b5fWHbg e não se esqueça de ativar as
legendas em português!
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Ao analisarmos as definições anteriores, podemos também inferir sobre algo que cotidianamente nos
cerca: o incorreto uso do conceito de que aquilo que é genético será necessariamente hereditário. Pelos
conceitos aprendidos até aqui, conseguimos definir que somente será hereditário aquilo que afetar as
células de linhagens germinativas, as quais gerarão gametas que irão se juntar para formar novos
organismos (SNUSTAD, 2017).
A maioria das mutações, todavia, ocorre nas células somáticas, sendo, portanto, mutações somáticas. Não
é difícil de imaginar quando vemos que existem muito mais células somáticas em nosso corpo do que
células germinativas. Porém, tal fenômeno, ainda assim, é um processo considerado raro (ALBERTS,
2017).
Ocorrem em células não germinativas, sendo repassadas para células descendentes por meio
da mitose, gerando populações celulares modificadas.
Ocorrem em células da linhagem germinativa, sendo geradas pelo processo de meiose, tendo,
como consequência, a formação de indivíduos com alterações.
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VOCÊ SABIA?
Os termos “frequência de mutação” e “taxa de mutação” são várias vezes utilizados
como sinônimos ao se referir ao número de mutações que ocorrem em uma determinada
linhagem celular. Entretanto, não deveriam ser assim considerados. A variabilidade
genética de uma população é afetada pela frequência de mutação, sendo ela utilizada
como ferramenta para a sua medição. Já a taxa de mutação é a forma que podemos usar
para quantificarmos quantos novos alelos foram formados a partir da ocorrência de
alterações no gene, sendo a escala relacionada ao nível molecular utilizado no estudo,
por exemplo, por gene, gameta, geração entre outros.
Mutações somáticas
Mutações germinativas
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Outra forma de classificação das mutações diz respeito à sua origem. Segundo Snustad (2017), as
mutações podem ser dos seguintes tipos:
Diariamente, somos expostos a diversos mutagênicos: desde a luz do sol, essencial à vida, até os
produtos químicos que estão vaporizados em uma simples ida ao posto de gasolina para abastecer o
carro. Por conta disso, e do ponto de vista técnico, é virtualmente impossível definirmos, ao olharmos o
resultado do evento mutagênico, se este foi espontâneo ou induzido (GRIFFITHS, 2013).
Entre os mutagênicos físicos que podemos citar temos os raios solares, as radiações ionizantes e a luz
ultravioleta. Entre os agentes químicos, temos os produtos resultantes da queima de um cigarro, os
vapores da gasolina e uma ampla variedade de produtos químicos (SNUSTAD, 2017).
Por outro lado, as mutações espontâneas são verdadeiramente raras. Elas irão ocorrer quando a DNA
polimerase comete um equívoco e adiciona um nucleotídeo incorreto durante a replicação do DNA.
Enfatizamos que essa enzima é a responsável pela duplicação do DNA em eucariotos durante a fase S do
ciclo celular. Ela é extremamente competente em sua função, com uma taxa de mutação estimada de
inserção de um nucleotídeo equivocado a cada 104 nucleotídeos. E, mesmo assim, ainda conta com
mecanismos de reparo durante a replicação que fazem com que esses erros praticamente sumam do
genoma ao fim da replicação. As bases nitrogenadas também podem sofrer rápidas e pequenas
modificações químicas, de forma espontânea, forçando a inserção de um nucleotídeo errado pela DNA
polimerase. A forma mais comum é pela perda de um grupamento amina da citosina, que a converte a
uma uracila, induzindo a enzima a inserir uma adenina para realizar o pareamento. Dessa forma, troca-se
um par de bases C-G por um par de T-A (ALBERTS, 2017).
Esse último exemplo, entretanto, remete-nos a uma terceira e mais ampla forma de classificação das
mutações: de acordo com a modificação provocada na sequência de DNA e/ou em seu produto proteico.
No quadro a seguir, temos a apresentação do tipo de mutação e seus resultados em nível molecular na
célula (GRIFFITHS, 2013).
Não há conhecimento da causa dessa mutação, podendo ter tido origem devido a um
mutagênico ainda não conhecido ou ter sido verdadeiramente espontânea.
Direcionada pela ação de um agente que sabidamente induz a um processo mutagênico,
podendo este ser físico ou químico. 
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Mutação espontânea
Mutação induzida
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#PraCegoVer: Imagem contendo processos de mutações de ponto, na região codificadora de um gene na
proteína, com variação em seus efeitos sobre o funcionamento da proteína. A imagem se constitui de um
quadro, com três linhas principais e duas colunas. Na primeira linha, é demonstrada uma sequência de
DNA sem mutação. Na segunda linha, são demonstradas as mutações associadas à transição ou à
transversão, que são as mutações sinônimas, mutação de sentido trocado (conservativa e não
conservativa) e mutação sem sentido. Na terceira linha, estão aquelas associadas à inserção e à deleção
de bases: as mutações de base, que podem ter como consequência a mudança de matriz de leitura.
As mutações sinônimas podem ser também chamadasde mutações silenciosas. Nesse ponto, devemos
nos recordar do Dogma Central da Biologia Molecular: DNA gera mRNA (RNA mensageiro), que, por
sua vez, gera proteína. Para a geração dessa proteína, o produto gênico que irá efetuar a sua ação
propriamente dita deve realizar a leitura do mRNA em trincas ou códons. Cada códon corresponde a um
aminoácido e cada aminoácido pode ser codificado por mais de uma trinca. É o conceito de redundância
do código genético. Pois bem, devido a essa redundância, algumas mutações podem passar
despercebidas por não gerarem uma alteração perceptível no fenótipo, na expressão do gene, daí não há
alteração na proteína. Você deve estar se questionando: “então não faz mal essa mutação?” A resposta é
complexa. Em parte, temos que essas mutações sinônimas não causam distúrbios no ambiente celular,
Quadro 1 - Mutações de ponto na região codificadora de um gene com variações em seus efeitos sobre
o funcionamento da proteína
Fonte: Adaptado de GRIFFTHS, 2013, p. 481.
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complexa. Em parte, temos que essas mutações sinônimas não causam distúrbios no ambiente celular,
com um gene funcional sendo mantido e sem alterações nas funções bioquímicas da célula. Contudo,
devemos entender que, ao longo de várias gerações, é possível ter, mesmo que apenas teoricamente, a
ocorrência de outro evento mutacional próximo que pode gerar em uma catastrófica mutação de
consequências danosas ao bom funcionamento celular (GRIFFITHS, 2013).
Na figura a seguir, temos uma imagem que nos demonstra como os produtos gênicos, as proteínas,
podem ser alteradas pelas diversas alterações de ponto que podem ocorrer no DNA (GRIFFITHS, 2013).
#PraCegoVer: Imagem contendo cinco processos de mutações de ponto, apresentando as alterações no
RNA e na proteína, demonstrando como podemos identificá-los por algumas técnicas de análises. No
primeiro processo, está apresentado o gene tipo selvagem, sem alteração. No segundo processo, está uma
mutação de sentido trocado. No terceiro, uma mutação sem sentido, cujo produto é terminado
precocemente. No quarto, uma mudança de matriz de leitura, cujo produto é diferente do produto
selvagem. E, no último, uma mutação de região reguladora, cuja consequência é não haver produto sendo
produzido.
Já as mutações de sentido trocado podem ser de dois tipos: conservativas e não conservativas. Os
aminoácidos possuem características químicas que fornecem, quando em conjunto em um polipeptídio,
propriedades à macromolécula formada. Isso posto, podemos agrupar os aminoácidos de acordo com
suas características químicas: de acordo com as características de suas cadeias laterais, os resíduos de
aminoácidos podem apresentar diferenças nas suas cargas resultantes (podendo ser positivas ou
negativas), além de poder ter comportamento polar ou apolar, serem ácidos ou básicos e apresentarem
uma conformação funcional única quando ocorre a formação da molécula funcional (GRIFFITHS,
2013).
Figura 1 - Demonstração das consequências das alterações de ponto nos produtos gênicos de acordo
com o tipo de mutação que ocorre no DNA
Fonte: Adaptado de GRIFFTHS, 2013, p. 483.
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A ocorrência de uma mudança na sequência de DNA não necessariamente levará a uma alteração na
molécula de proteína formada. Isso porque pode haver a inserção de uma subunidade que mantenha as
características da subunidade selvagem (normal) sendo, portanto, uma mudança conservativa; ou pode
haver uma drástica mudança, com alterações das características, caso da alteração não conservativa
(ALBERTS, 2017).
As mutações sem sentido dizem respeito a uma classe de mutações que gera uma inserção de um códon
stop (ou códon parada) prematuramente. Essa pequena modificação gera proteínas truncadas e não
funcionais, havendo perda de função na célula, que antes era exercida por aquele produto proteico
(SNUSTAD, 2017).
Por último, temos as popularmente chamadas alterações InDel: inserções e deleções de bases. Tais
modificações geram alterações no padrão de leitura de códons. Quando há uma sequência selvagem
(normal) de códons para leitura, esta é lida por uma matriz de leitura, por meio da leitura das trincas
formadas que designarão um aminoácido a ser inserido. Se houver a retirada ou inserção de um único
nucleotídeo, haverá uma mudança na sequência e na composição das trincas seguintes à modificação,
resultando em uma mudança na matriz de leitura (ALBERTS, 2017).
A origem de tais modificações pode ser variada. As possíveis causas das mutações espontâneas já foram
previamente explicadas aqui nesta unidade. Cabe acrescentar, após já conhecermos o que significa uma
mutação InDel, acerca das repetições de trinucleotídeos. Essa inserção resulta em uma inserção de
sequências de nucleotídeos repetidos e está na base de algumas patologias humanas, como a síndrome do
X frágil. Nessa patologia, o gene FMR-1 possui um ponto de inserção de 6 a 54 repetições da sequência
CGG. O provável mecanismo proposto para essa ocorrência seria um deslize da DNA polimerase, que
acabaria se “confundindo” nessas áreas de intensas repetições, gerando inserção de mais trincas do que o
necessário nesses pontos, podendo chegar de 200 a 1300 repetições nesses pontos em pessoas afetadas
VOCÊ O CONHECE?
A bióloga e geneticista Mayana Zatz é uma importante pesquisadora de doenças genéticas
brasileira. Possui doutorado em Genética pela USP e pós-doutorado pela Universidade da
Califórnia (UCLA). Já recebeu inúmeros prêmios nacionais e internacionais. Tem
importantes trabalhos e linhas de pesquisa em rastreio de doenças genéticas causadas por
mutações e a possibilidade de uso de células-tronco para seus tratamentos.
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(GRIFFITHS, 2013).
Ao falarmos das mutações induzidas, estamos nos referindo aos mecanismos de mutagênese. Não se
esqueça de que, quando falamos de mutações induzidas, falamos de ação de substâncias ou agentes
físicos atuando sobre o DNA. São conhecidos três mecanismos-base (SNUSTAD, 2017):
Normalmente, a substituição de base é feita por compostos químicos similares às bases dos nucleotídeos,
sendo chamados de análogos de bases. O que os difere são as propriedades de pareamento que são
diferentes das bases reais. Um exemplo desse tipo de substância é a 2-aminopurina (2-AP), que tem
similaridade com a adenina e, portanto, faria pareamento com a timina. Ocorre que ela pode fazer um
mau pareamento com a citocina, trocando o par de base de AT para CG (SCHAEFFER; THOMPSON,
2015).
Agentes alquilantes, por sua vez, forçam a mudança química das bases nitrogenadas, com a inserção de
um grupamento alquila na estrutura química da base, que leva a um pareamento errôneo na dupla fita.
São exemplos de agentes alquilantes o etilmetanossulfato (EMS) e a nitrosoguanidina (NG).
Curiosamente, essas classes de substâncias são utilizadas como medicamentos para quimioterapia
antineoplásica, o que gera um risco prático de desenvolvimento de mutações decorrentes do tratamento,
que podem gerar novas neoplasias no paciente tratado (GRIFFITHS, 2013).
A fim de esclarecer, essas mudanças induzidas pelos agentes químicos se tornam duradouras na segunda
geração de células, em que o par de bases trocado passa a ser mais estável e repassado para as
descendentes (SNUSTAD, 2017).
Os agentes intercalares, por exemplo a acridina laranja e a proflavina, levam à inserção de moléculas que
não são nucleotídeos no meio da fita entre as bases nitrogenadas. Com essa intromissão, essas moléculas
podem levar a uma transformação InDel. Tais substâncias são rotineiramente utilizadas nos laboratórios
de análises moleculares como corantes fluorescentes para identificação de ácidos nucleicos, por
exemplo, em uma corrida de eletroforese (GRIFFITHS, 2013).
Cabe aqui uma complementação. Com a troca de bases nitrogenadas e consequente alteração do
pareamento, temos alterações que podem ser do tipo transversão – troca de uma base púrica por uma
pirimídica – ou transição – troca de bases de classe similar. Por exemplo, umatroca de G por C é uma
transversão, e uma troca de C por T é uma transição (ALBERTS, 2017).
Os agentes físicos são os mais eficientes em causar danos estruturais à molécula de DNA e,
consequentemente, aos seus nucleotídeos. A luz ultravioleta é conhecida por causar alterações que geram
os chamados fotoprodutos, o quais são dímeros entre bases nitrogenadas presentes na mesma fita,
impossibilitando a replicação do DNA. Outra fonte de agressão ao DNA são as radiações ionizantes, que
geram espécies reativas de oxigênio (EROS). Elas geram essas moléculas que são altamente energizadas
e instáveis, capazes de interferir na estrutura de macromoléculas, tal qual o DNA. São ainda mais
prejudiciais em sistemas com grande presença de moléculas de água (só para lembrar que a molécula
química da água, H2O, possui um átomo de oxigênio) e os organismos vivos, incluindo nós, os humanos,
substituição da base;
modificação da base;
indução de danos estruturais à base.
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química da água, H2O, possui um átomo de oxigênio) e os organismos vivos, incluindo nós, os humanos,
são sistemas ricos em água. Fato importante a destacar é que as consequências danosas desses EROS
produzidos por radiações independem da quantidade de doses, mas sim do volume final recebido pelo
organismo e sua intensidade (GRIFFITHS, 2013).
#PraCegoVer: representação gráfica de um dímero de timina formado por exposição à luz UV, com
formação de um anel ciclobutano unindo as duas timinas adjacentes.
Ponto consagrado entre os cientistas é entender que as mutações não guardam em si o conceito de serem
boas ou ruins. Elas são circunstanciais. Dependentes da necessidade imediata do organismo, podem
oferecer uma adaptação importante ao ambiente ou um aumento de dificuldade para tal fato. A
variabilidade genética usufrui desses eventos na seleção de organismos diferentes e que se adaptam de
maneiras diferentes, fruto de uma ou de várias mutações (GRIFFITHS, 2013).
Figura 2 - Dímero de timina formado em uma molécula de DNA alterada por exposição à luz UV
Fonte: Adaptada de WATSON, 2015, p. 322.
CASO
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Portanto, à exceção das mutações induzidas, que podem ser extremamente danosas por gerarem produtos
gênicos que podem rapidamente provocar patologias nos organismos humanos, as mutações espontâneas
devem ser encaradas como simplesmente mutação. Parece redundante a colocação, mas a classificação
de bondade ou maldade de uma mutação tira a importância evolutiva quanto à população, que precisa se
adaptar a adversidades do meio ambiente. Assim, as mutações espontâneas devem ser consideradas uma
das fontes de variabilidade das espécies (SNUSTAD, 2017).
CASO
A anemia falciforme é causada devido a uma mutação no gene da globulina B, que forma a
variante S da hemoglobina. A mutação é uma transição, de T para A, que fica na
codificadora da proteína, levando a uma substituição de aminoácido de ácido glutâmico por
valina. Com essa alteração, a hemácia resultante assume a forma de foice. Existem várias
apresentações clínicas da anemia falciforme, tendo desde indivíduos assintomáticos até
aqueles com formas incapacitantes. Dado curioso é que esses mesmos indivíduos
apresentam uma resistência à infecção pela malária, tornando-se imunes ao parasita nas
áreas endêmicas, apesar das possíveis manifestações da doença anêmica (MWAISWELO et
al., 2020.)
2.2 Reparo do DNA
As mutações que acabamos de estudar, InDel, mutações sem sentido, mutações silenciosas entre outras,
sejam elas de causas espontâneas ou induzidas, podem gerar uma possibilidade de consequências
danosas às células. Entre as consequências, a mais drástica seria a indução de mecanismos de morte
celular (apoptose ou necrose) que poderia levar a prejuízos do ponto de vista tecidual ou sistêmico.
Portanto, pense que, infelizmente, nas mutações induzidas não será somente uma célula modificada, mas
um conjunto significativo delas. Além disso, engana-se quem acha que a célula se mantém omissa a
essas alterações (SNUSTAD, 2017).
As células possuem toda uma maquinaria molecular para realizar processos de reparos a eventuais
alterações do seu material genético. Não surpreendentemente, há uma maior facilidade de reparo de
danos ao DNA que ocorram durante o processo de replicação do DNA na fase S do ciclo celular. Isso
ocorre devido a, nesse momento da vida da célula, toda a maquinaria molecular de replicação do DNA
estar ativa, podendo facilmente executar o reparo. O sucesso do reparo depende da integridade de uma
das fitas que compõe a molécula, pois tal fita servirá de molde para o reparo da fita alterada. Por essa
razão, eventuais exposições a carcinógenos que causem alterações em ambas as fitas são mais difíceis de
conter as suas consequências geradas (ALBERTS, 2017).
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Em outra análise, quando pensamos que a maquinaria de reparo é composta por proteínas e enzimas
codificadas pelo próprio material genético, surge a conclusão alarmante: possíveis alterações em genes
que as codificam, geram efeitos muito danosos na célula e possivelmente nos organismos. Em um
exemplo extremo, em que temos a alteração dos genes de reparo em células gaméticas que,
consequentemente, levam à formação de um indivíduo com alteração em todas as suas células da
maquinaria de reparo, temos a doença xeroderma pigmentoso. Os indivíduos afetados apresentam,
principalmente, alterações graves de pele quando expostos à luz solar, mesmo nos horários considerados
saudáveis. Tais manifestações podem rapidamente evoluir para um câncer de pele, devido à ausência dos
mecanismos de reparo molecular do DNA nesses indivíduos para alterações causadas pela luz UV
(GRIFFITHS, 2013).
A primeira forma de reparo que devemos considerar é a capacidade de revisão da DNA polimerase. Essa
simples característica da enzima já permite a perpetuação de inúmeras alterações que poderiam
comprometer as células descendentes. Tal função pode ser chamada também de proofreading, que nos dá
a ideia do processo de revisão da DNA polimerase. Desse modo, a manutenção da estabilidade genética
de uma célula requer que a polimerase seja, ao mesmo tempo, competente em seu processo de leitura e
de adição de novas bases nitrogenadas seguindo fidedignamente o molde, quando é necessário que haja
um mecanismo de revisão naquele exato momento de inserção de nucleotídeos e crescimento da cadeia
(SHAEFFER; THOMPSON, 2015).
Contudo, podemos nos deparar e entrar em contato com agentes mutagênicos em outras fases do ciclo
celular de nossas células, sobretudo porque elas não estão todas em perfeito sincronismo. E, exatamente
por considerar o reparo do DNA uma importante função para a manutenção da vida celular, durante o
processo evolutivo foram selecionados genomas que contêm uma enorme quantidade de genes
envolvidos na codificação de proteínas de reparo. Existem, pelo menos, quatro vias de reparo de DNA
conhecidas, excluída a capacidade de revisão da polimerase (GRIFFITHS, 2013). Conheça-as!
Reparo por emparelhamento entre bases
VOCÊ QUER LER?
No site do Instituto Oncoguia, há um texto demonstrando como as mutações, e a
consequente falha do sistema de reparo, podem levar à instalação de um câncer. 
O câncer não pode ser considerado uma doença, mas sim um conjunto de doenças, que já
ultrapassa mais de 200 catalogadas, cada uma com suas peculiaridades. Todavia, elas
guardam entre si uma característica marcante: são resultados de alterações no DNA,
herdadas ou não. Acesse: http://www.oncoguia.org.br/conteudo/alteracoes-nos-
genes/8160/73/ (http://www.oncoguia.org.br/conteudo/alteracoes-nos-genes/8160/73/).
•
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(mismatch).
Reparo direto.
Reparo por excisão de bases.
Reparo por excisão de nucleotídeos.
Os tipos de reparo mais comuns que ocorrem nas células são o reparo por excisão de bases e de
nucleotídeos. A excisão de bases envolve um tipo de enzimas, as DNA-glicosilases, capazes de
reconhecer cada uma das bases alteradas do DNA e realizar sua retirada.Há, pelo menos, seis tipos
dessas enzimas que reconhecem desaminação de citosinas e adeninas, bases alquiladas ou oxidadas,
quebras de anéis aromáticos e erros nas ligações carbono-carbono. A ação das enzimas, então, gera uma
falha, com ausência de uma base nitrogenada no nucleotídeo (para lembrar, sua constituição é base
nitrogenada + pentose + fosfato). Logo, seguida da retirada da base defeituosa pela DNA-glicosilase, há
a atuação de uma endonuclease, que retira a estrutura de pentose-fosfato e realiza a troca por um
nucleotídeo, seguindo o pareamento com a fita íntegra (GRIFFITHS, 2013).
O reparo por excisão de nucleotídeos é capaz de retirar alterações como a formação de dímeros
produzidos pela luz ultravioleta do sol, por exemplo, ou a formação de ligações covalentes por agentes
químicos presentes no tabaco. Esse é o mecanismo que está alterado nos indivíduos que possuem
xeroderma pigmentoso. Por essa razão, a exposição à luz solar é extremamente agressiva a eles. O reparo
inicia-se com a identificação do nucleotídeo pareado de forma equivocada e, em seguida, ele é
meticulosamente retirado da sua posição, com a quebra das ligações fosfodiéster. Essa retirada é feita
pela DNA helicase. Após a sua retirada, uma DNA polimerase irá inserir o nucleotídeo correto, seguindo
o pareamento com a fita molde íntegra. A figura a seguir, mostra como funcionam esses dois processos
(ALBERTS, 2017).
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#PraCegoVer: representação dos processos de reparo de DNA por excisão de bases à esquerda, com
quatro etapas: pares de bases unidos por ligações de hidrogênio e uma citosina desaminada. Há a ação de
uma uracila DNA-glicosilase, que retira a base defeituosa resultando em uma hélice de DNA faltando
uma base. Em seguida, há a atuação da endonuclease AP e fosfodiesterase removendo o açúcar-fosfati,
produzindo uma hélice de DNA com intervalo de um único nucleotídeo, que será preenchido pela ação
da DNA polimerase que insere um novo nucleotídeo e a DNA ligase o une aos nucleotídeos adjacentes.
À direita, o processo de excisão de nucleotídeos, com também quatro etapas descritas: pares de bases
ligados por ligações de hidrogênio e um dímero de timina. Há a atuação da nuclease por excisão que
cliva um trecho que a DNA helicase retira esse trecho de cerca de 12 nucleotídeos. A DNA polimerase
preenche a lacuna e a DNA ligase faz a reposição das ligações fosfodiéster necessárias.
O reparo direto do DNA, como o próprio nome indica, consiste em reparar diretamente a alteração
provocada na molécula. Um exemplo seria a retirada do radical alquila, inserido por um agente
alquilante, por uma enzima alquiltransferase. Entretanto, essa alternativa de via é rara e pouco utilizada
pelas células (SNUSTAD, 2017).
O reparo por emparelhamento entre bases ou mismatch ocorre nas situações em que ocorre uma
formação errônea de pareamento entre bases. É quando ocorre pareamentos como A-G ou T-C. Não há,
no entanto, uma coleção de enzimas que possam ser consideradas específicas para esse tipo de reparo. O
que acontece é a identificação desse tipo de ocorrência e enzimas endonucleases e polimerases atuam
para a retirada de um nucleotídeo e sua substituição. Aqui que está o grande problema dessas situações:
não há como saber qual das fitas está com o nucleotídeo correto e qual a incorreta. Portanto, nesse
momento, há um fator sorte bem forte: se for retirado o anômalo, a molécula não sofrerá alteração, mas,
se for retirado o que seria o correto, há a fixação e a perpetuação da mutação com possível impacto na
expressão da proteína produzida (ALBERTS, 2017).
Figura 3 - Representação dos principais processos de reparo do DNA. (A) reparo por excisão de bases.
(B) reparo por excisão de nucleotídeos
Fonte: Adaptada de ALBERTS, 2017, p. 270.
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Por último, e ainda não listado, temos o reparo de quebras bifilamentares do DNA. Os sistemas de reparo
propostos e explicados até aqui prezam pelo processo em duas etapas: remoção da base ou nucleotídeo
alterado e reposição do nucleotídeo seguindo o molde da fita íntegra. Entretanto, exposição a raios X, por
exemplo, causam quebras bifilamentares no DNA, que podem gerar alterações cromossômicas. Desse
modo, o reparo desse tipo de alteração é imprescindível para a sobrevivência celular (GRIFFITHS,
2013).
Por outro lado, ao analisarmos processos de fisiologia celular nos deparamos com o processo de quebra
bifilamentar na meiose, no processo chamado crossing-over. Dessa forma, sabemos que a célula já possui
mecanismos eficientes e capazes de realizar esse tipo de correção (SNUSTAD, 2017).
Quando esse tipo de alteração ocorre fora da fase S do ciclo celular, a alternativa de reparo mais usada
pelas células é a de ligação de extremidades não homólogas. Nesse processo, há a pura e simples
ligação das extremidades livres, com alguma perda de nucleotídeos nessa fusão. Existem vários riscos
nessa manobra quase que desesperada da célula. Pode haver fusão de pedaços de DNA que gerem
cromossomos com estruturas duplicadas (dois centrômeros por exemplo) ou, em último cenário, perda de
genes ou danos a genes importantes. Este último é minimizado pelo fato de que boa parte do genoma é
feito de DNA não codificado, então a chance de essa quebra atingir um gene importante é pequena.
Quando essa quebra ocorre durante a fase S, há a possibilidade de usar a cromátide-irmã como molde
para uma ligação dos fragmentos mais precisa (SNUSTAD, 2017).
A célula, portanto, sofre a todo instante com agressões provenientes do seu ambiente externo, ou até
mesmo do ambiente interno (EROS – espécies reativas de oxigênio – são produzidos e neutralizados
dentro da célula), que podem gerar alterações em seu material genético. Porém, ao longo do processo
evolutivo, houve o acúmulo de sistemas de reparo eficientes, na maioria das vezes, protegendo-nos de
termos inúmeros processos patogênicos derivados dessas falhas.
VOCÊ QUER VER?
A equipe do TED ED preparou um vídeo com uma animação muito instrutiva e divertida que
nos explica o que acontece com nossas células caso o DNA seja danificado, enfatizando os
processos de reparo moleculares. Acesse o link https://www.youtube.com/watch?v=vP8-
5Bhd2ag (https://www.youtube.com/watch?v=vP8-5Bhd2ag) e não se esqueça de ativar as
legendas em português!
2.3 Análise de fenótipos e características genéticas
associadas: heredogramas
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As mutações geram um fenótipo mutante, que nada mais é do que um fenótipo selvagem alterado. Caso
essas alterações não sejam consertadas pelos mecanismos de reparo, há uma fixação dessa alteração na
próxima geração de células. No entanto, precisamos ainda entender que o fenótipo selvagem pode ser
desencadeado por genótipos variados, gerando o que chamamos de polimorfismos. A definição de
polimorfismo genético ainda causa muita controvérsia no meio científico, mas pode ser resumida em
formas alternativas, mas, ainda sim, perfeitamente funcionais, de genes selvagens, que irão apresentar
pequenas diferenças sequenciais entre si, que os tornam subclasses dentro do fenótipo normal. É
importante pontuar isso, pois análises de mutações que causam efeito fenotípico necessitam levar em
consideração se é o caso de um polimorfismo (uma variação do normal) ou de uma forma nova,
caracterizando um fenótipo mutante (WATSON, 2015).
#PraCegoVer: representação horizontal da fixação de alterações no DNA em três fases. No primeiro
ciclo de replicação, há uma incorporação errônea que, se não for reparada, pode ser fixada no segundo
ciclo de replicação com produção de dois produtos gênicos diferentes entre si.
Em geral, as mutações deletérias apresentam um caráter recessivo, isto é, necessitam de duas cópias do
gene alterado para manifestar fenótipo reconhecível. Devido a tal característica, observar essas mutações
dentro de uma população tornou-se um desafio (ALBERTS, 2017).
A alternativa encontrada foi a montagem de heredogramas, representações em forma de diagramas que
facilitam a visualizaçãodos indivíduos afetados, portadores ou não afetados em uma família. Portanto, a
análise e a montagem de um heredograma levam em consideração a ascendência e a descendência de um
indivíduo, e devem se basear em histórico clínico familiar e individual, e análises genéticas moleculares
ou cromossômicas, quando disponíveis (SNUSTAD, 2017). Há algumas regras gerais para a sua
Figura 4 - Demonstração dos processos de fixação de uma alteração no DNA, que irá ocorrer nas
gerações celulares seguintes
Fonte: Adaptada de Watson (2015, p. 315).
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ou cromossômicas, quando disponíveis (SNUSTAD, 2017). Há algumas regras gerais para a sua
montagem. Vamos conhecê-las?
Quadrados representam indivíduos do gênero
masculino; círculos, indivíduos do gênero
feminino.
Uma linha horizontal que ligue um quadrado
a um círculo indica um cruzamento.
Os descendentes são mostrados ligados aos
seus progenitores por linha vertical a partir
do cruzamento.
A disposição dos descendentes deve seguir a
regra do mais velho da prole colocado à
esquerda, e os demais no sentido esquerda-
direita.
Indivíduos afetados por uma mutação, ou
uma anomalia, ou uma condição devem ser
sinalizados por uma cor ou sombreados.
Cada linha horizontal recebe um algarismo
romano, que indica a geração (Ex.: geração I,
II e assim por diante).
Cada indivíduo pode receber um algarismo
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Cada indivíduo pode receber um algarismo
arábico, seguindo a sua disposição na linha
horizontal de sua geração (indivíduo 1-I:
indivíduo 1 da geral I). Essa opção é
facultativa por quem estiver construindo o
heredograma, mas facilita as análises e as
referências aos indivíduos.
Devemos ressaltar que, quando a característica é dominante, há um maior número de afetados nas
famílias. Em contrapartida, quando se trata de recessivos, há um número mínimo de afetados, em geral,
resultado de casamentos consanguíneos (SNUSTAD, 2017). Observe a representação de heredogramas
na figura seguinte.
Figura 5 - Imagem com as representações gráficas de um heredograma
Fonte: Adaptada de SNUSTAD, 2017, p. 87.
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#PraCegoVer: figura com três subdivisões. Em A, estão as representações gráficas que devem estar
presentes em um heredograma. Em B e C, estão representados um heredograma de característica
dominante e um de característica recessiva, respectivamente. 
A hemofilia é uma condição de alteração da coagulabilidade do sangue, em que o indivíduo não
consegue coagular, o que pode levá-lo a importantes episódios hemorrágicos. Há dois tipos de hemofilia:
hemofilia A e hemofilia B. Essa doença é caracterizada como uma doença recessiva ligada ao
cromossomo X. Por isso, as mulheres podem ser afetadas, mas, por possuírem dose dupla do
cromossomo X, são casos mais raros. Em geral, as mulheres são portadoras do gene alterado em um
cromossomo X (inativado normalmente em suas células), podendo ser transmitido à sua prole, sendo ela,
portanto, chamada de portadora (SNUSTAD, 2017).
Na próxima figura, vamos ver o heredograma das famílias reais europeias, conhecidas pelos casos de
hemofilia entre membros da família.
#PraCegoVer: heredograma da família real europeia, apresentando seis gerações e suas devidas
marcações entre afetados e portadores da hemofilia A, catalogados ao longo da história.
O conhecimento do heredograma de uma família com uma condição ligada a fatores genéticos é
importante para predizer as chances de descendentes apresentarem a condição ou não. Também serve
para a visualização mais clara de quantos indivíduos afetados são conhecidos na família, o que é difícil
Figura 6 - Heredograma das famílias reais europeias
Fonte: Adaptada de SCHAEFER; THOMPSON, 2015, p. 202.
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para a visualização mais clara de quantos indivíduos afetados são conhecidos na família, o que é difícil
quando se trata de condições recessivas.
Conclusão
Os mecanismos de mutação e reparo de uma célula são complexos e podem, de acordo com o contexto
celular e ambiental em que o organismo estiver inserido, induzi-lo a uma melhor ou a uma pior
adaptação ao meio ambiente. De fato, não podemos querer classificar as mutações como benéficas ou
maléficas, mas sim como a base de toda a variabilidade genética de uma espécie. Além disso, os
mecanismos de reparo, por mais eficientes e diversificados que sejam, ainda permitem que haja a
propagação de mutações para células descendentes.
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
entender que as mutações podem trazer variabilidade para
uma espécie, não podendo, portanto, ser classificadas
como benéficas ou maléficas;
determinar a diferença entre fenótipo e genótipo;
definir as mutações somáticas e germinativas; e
espontâneas e induzidas;
aprender sobre os principais tipos de mutação e suas
consequências nas células;
compreender que a célula pode utilizar diversas vias de
reparo do DNA, adequadas aos mecanismos que fizeram
determinada mutação surgir. 
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Bibliografia
ALBERTS, B. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
GRIFFITHS, A. J. F. et al. Introdução à genética. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
INSTITUTO Oncoguia. Alterações nos genes. 23 set. 2015. Disponível em:
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/alteracoes-nos-genes/8160/73/. Acesso em: 23 jun. 2020.
MWAISWELO, R. O. et al. Sickle cell disease and malaria: decreased exposure and asplenia can
modulate the risk from Plasmodium falciparum. Malaria Journal, [s. l.], v. 19, n. 165, 25 abr. 2020.
Disponível em: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-020-03212-w. Acesso
em: 23 jun. 2020.
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em: 23 jun. 2020.
SCHAEFER, G. B.; THOMPSON, J. N. Genética médica: uma abordagem integrada. Porto Alegre:
AMGH, 2015.
SNUSTAD, D. P.; SIMMONS, M. J. Fundamentos de genética. Revisão técnica Cláudia Vitória de
Moura Gallo. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
WATSON, J. D. et al. Biologia molecular do gene. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
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