Alterações cromossômicas, um resumo maneiro.

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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Alterações cromossômicas numéricas: São erros durante divisão celular.
Alterações cromossômicas estruturais: Resultam de quebras cromossômicas, maioria constituída de eventos esporádicos causados por quebras aleatórias.
Tipos de mutações:
Alterações estruturais dos cromossomos:
Deleção.
Duplicação.
Inversão.
Translocação.
Alterações numéricas dos cromossomos:
Euploidias:
Haploidias (n).
Triploidia (3n).
Tetraploidia (4n).
Poliploidias (múltiplos de n).
Aneuploidias:
Nulissomia (2n-2).
Monossomia (2n-1).
Trissomia (2n+1).
Identificação cromossômica: A identificação de dá por bandas G, com corante Giemsa, as bandas ficam claras e escuras de acordo com a composição básica do DNA. 
Nomenclatura cromossômica e designação da banda:
Cromossomo 13 – banda G Ideograma do Cromossomo 13 Banda G
Nomenclatura:
46, XX – mulher normal.
46, XY – homem normal.
46,XX, t(1;22) (q25;q13) – mulher com translocação entre os cromossomos 1 e 22, com pontos de quebra em 1q25 e 22q13.
47, XY, +21 – homem com trissomia do 21.
46, XY, del(2) (q34,q36.2) – homem com deleção no braço longo do cromossomo 2, que retira o material localizado entre 2q34 e 2q36.2.
Ideograma do padrão de bandas de um conjunto de cromossomos humanos normais em metáfase:
Cariótipo homem: Cariótipo mulher:
Alterações Cromossômicas Numéricas:
Euploidias: São alterações que envolvem todo o genoma originando células cujo número de cromossomos é um múltiplo exato do número haploide. Essas alterações causam aborto espontâneo. Exemplos: haploidias, triploidias, tertaploidias e poliploidias.
Dispermia: fertilização por 2 espermatozóides.
Insucesso na meiose: resulta óvulo/espermatozóide 2n.
Insucesso na clivagem inicial do zigoto 92, XXXX ou 92, XXYY.
* Poliploidias: Ocorre em todas as espécies citrus, o normal é 2n=18, mas ocorrendo poliploidia originam células poliplóides com: 2n=27, 36, 54.
Aneuploidias: São alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par e originam múltiplos não exatos de cada par, durante a fecundação dos gametas ocorre erro no número de cromossomos . A origem é de uma não disjunção de um ou mais cromossomos durante a anáfase na meiose I e/ou II ou na anáfase da mitose. 
É o mais frequente distúrbio cromossômico humano, presente em 5% de todas as gestações:
Trissomia (2n+1): 3 cromossomos no lugar do par normal.
Monossomia (2n-1): Somente 1 representante do par (com exceção do X, nos outros cromossomos são letais).
Nulissomia (2n-2): Perda dos 2 cromossomos do par (letais).
As aneuploidias podem ser:
Autossômicas: Ocorrendo do par 1 ao 22.
Sexuais: Ocorrendo no par 23.
Há trissomias viáveis, que ocorrem nos cromossomos 13, 18 e 21, são viáveis, pois esses cromossomos possuem o menor número de genes, sendo assim uma mutação não letal. As características são: retardo mental e desenvolvimento e anomalias congênitas múltiplas, que se explica por uma dose extra de genes específicos do cromossomo adicional.
As trissomias de autossomos com maior números de genes é letal na maior parte dos casos. Todas as trissomias podem ser encontradas em abortos espontâneos precoces.
* Síndrome de Down, - trissomia do 21 (47, XY, +21): É o distúrbio cromossômico mais conhecido. É uma das 3 trissomias autossômicas compatíveis com a sobrevivência na vida adulta, ocorre em 1 a cada 800 nascimentos vivos. As características fenotípicas são:
Debilidade mental.
Orelhas de baixa implantação.
Testa inclinada.
Língua protraída, boca aberta.
Estrabismo.
Eritema (vermelhidão).
Defeitos cardíacos.
Prega simiesca (palma da mão com prega única), mãos curtas e largas e o quinto dedo encurvado.
Ponte nasal achatada, Pálpebras “mongóis”.
Esterilidade comum nos meninos.
Pescoço curto com frouxidão na pele da nuca.
Pés com separação entre dedão e segundo dedo.
Essas características refletem graus de efeitos direto ou indiretos da expressão excedente de 1 ou mais genes do cromossomos 21 no início do desenvolvimento. 
Observações: 1/4 dos nascidos vivos com cardiopatia congênita morrem antes do primeiro ano de vida. Há chance aumentada em 15 vezes mais do risco de desenvolver leucemia e doença de Alzheimer, essas doenças ocorrem várias décadas antes da idade inicial típica da população em geral.
As mães com mais de 35 anos têm incidência aumentada de dar a luz a uma criança com trissomia. A alta porcentagem de casos em que os gametas são anormais surge na meiose I materna.
O modelo do “ovócito velho” diz que quanto mais velho o ovócito, maior a chance de ocorrer erro na disjunção dos cromossomos.
Curiosidade: A maior parte das mutações é culpa do seu pai. A partir da análise cromossômica de mais de 85 mil islandeses (o que deve ter mobilizado boa parte do país, considerando que isso equivale a mais de 20% da população total), descobriu-se que o pai é três vezes mais responsável por mutações genéticas em uma criança do que a mãe.
O risco da paternidade “idosa”: A experiência com os islandeses foi uma tarefa ampla. Participaram da pesquisa 24.832 trios de pai, mãe e filho (ou filha). Ao todo, os cientistas detectaram 2.058 mutações nas sequências de DNA que foram coletadas. Do total verificado, a proporção entre homens e mulheres impressionou os cientistas, para cada mutação no DNA de uma representante feminina, havia 3,3 mutações entre os homens. Além do número, a “vulnerabilidade” masculina também foi notável, as mutações genéticas entre os homens crescem com a idade (mais precisamente, a taxa dobra dos 20 para os 58 anos), enquanto as das mulheres permanecem inalteradas. À primeira vista, esse número revela uma tendência hereditária, na teoria, quanto mais velho o pai, maior a chance de uma criança apresentar uma mutação genética. Porque os pais tendem a ter mais mutações e passá-las adiante ainda é um tópico que precisa ser melhor estudado.
* Síndrome de Edwards, trissomia do 18 (47, XY, +18): Ocorre em 1 a cada 7.500 nascimentos. As características fenotípicas são:
Deformidade facial.
Hipertonia (aumento da rigidez dos músculos).
Retardo mental e do desenvolvimento.
Anomalias de extremidades (dedos cerrados, encurvados).
Malformações cardíacas, renais, genitais e respiratórias.
Lábio leporino e palato fendido.
Óbito em 90% dos casos antes do primeiro ano de vida.
Maxilar retraído ou ausente.
Cabeça com occipúcio proeminente.
Mãos fechadas com sobreposição do 2° e 5° dedos sobre o 3° e 4° dedos.
Pés em cadeira de balanço com calcanhar proeminente, unhas hipoplásicas.
Orelhas grandes, malformadas e de baixa implantação.
95% dos fetos com trissomia são abortados naturalmente.
Sobrevida por poucos meses. 
Embora aparência externa seja relativamente normal, apresentam atraso de desenvolvimento e malformações internas.
* Síndrome de Patau, trissomia do 13 (47, XY, +13): Ocorre em 1 a cada 15.00 ou 25.000 nascimentos. As características fenotípicas são:
Retardo do crescimento e retardo mental grave.
Microcefalia e face deformada.
Olhos pequenos, ausentes ou cíclopes (no meio da testa).
Orelhas deformadas.
Pescoço alado.
Lábio leporino e fenda platina.
Malformações cardíacas, renais, digestivas e do sistema nervoso central.
Polidactilia, Mãos fechadas com sobreposição do 2° e 5° dedos sobre o 3° e 4° dedos.
Pés em cadeira de balanço com calcanhar proeminente.
Morte rápida, abortos espontâneos ou sobrevida até o segundo ano. 
50% dos bebês afetados morrem no 1° mês de vida e o restante ao longo do 1° ano.
Cromossomos sexuais: Desempenham um papel determinante na especificação sexual primária (formação das gônadas). Os genes localizados em ambos os cromossomos sexuais e autossomos estão envolvidos na determinação e diferenciação sexual.
Cromossomo Y: É pobre em genes, maisou menos 50, possui funções importantes relacionadas ao desenvolvimento gonadal. Na meiose masculina o X e o Y emparelham-se pelos segmentos terminais de seus braços curtos (Xp e Yp) acarretando a recombinação. As regiões pseudoautossômicas são locais dos cromossomos X e Y praticamente idênticas entre si, que sofrem recombinação como autossomos. O MSY (male specific region) é a região específica masculina compreende 95% do Y.
}
 
MSY
Nas micrografia eletrônica observa-se o pareamento entre os cromossomos X e Y por suas regiões pseudoautossômicas nas extremidades do braço curto, durante a prófase I da meiose I.
Cromossomo X: Possui mais ou menos 1.098 genes, representando 4% dos genes humanos. Apesar do pequeno conteúdo gênico, mais ou menos 10% das doenças mendelianas são ligadas ao X (mais de 300 doenças). Tem importância na função cerebral, pois realiza o acúmulo de genes relacionados com a neurocognição, e 40% dos genes se expressam no cérebro. A aneuploidia do X está entre as anormalidades citogenéticas mais comuns.
* Inativação do Cromossomo X: As células somáticas de mulheres normais possui um dos cromossomos X inativado no início do desenvolvimento, que é o chamado corpúsculo de Barr, este iguala a expressão de genes do X nos 2 sexos. A escolha da inativação do X é aleatória, algumas células expressam X herdados do pai e outras X herdados da mãe. Porém há também inativação não aleatória, a qual é realizada num cromossomo X anormal, ocorrendo então uma inativação preferencial do X anormal, uma seleção, diminuindo assim o impacto fenotípico.
Curiosidade: Antigamente a contagem dos corpúsculos foi usada como meio de avaliar o número de cromossomos X para comprovação do sexo em atletas. 
Devido à inativação do X, toda mulher é um mosaico de linhagens celulares com diferentes cromossomos X ativos.
Centro de inativação do X: A partir dos estudos com cromossomos X inativados foi descoberto o centro de inativação do X, no braço Xq, o qual contém o gene XIST ativo (silencioso no X ativo). O produto do gene é um mRNA que permanece em associação com X inativo, modificando a conformação da cromatina, tornando assim o cromossomo heterocromático e inativando a maioria de seus genes.
 - 75% genes estão permanentemente silenciados.
 - 25% dos genes escapam à inativação.
* Em gatos um gene localizado no cromossomo X possui os alelos para cor preta (o - recessiva) e vermelha (O - dominate). Existe um segundo gene autossômico, que é responsável pela cor branca. Como os machos possuem apenas um cromossomo X, não apresentam as cores vermelho e preto concomitantemente. Assim, as opções de pelagem para machos são: preta, vermelha, preta e branca ou vermelha e branca. Como as fêmeas possuem dois cromossomos X, podem ser de duas cores (preto e branco ou vermelho e branco) ou de três cores (preto, vermelho e branco).
 
Aneuploidia de cromossomos sexuais: Possuir números errôneos de cromossomos sexuais é muito menos prejudicial do que ter números errôneos de autossomos. São elas:
Síndrome de Turner, monossomia do X (45, X)/(44A +X0): Ocorre em 1 a cada 5.000 mulheres. Apesar do desenvolvimento do ovócito necessitar de apenas um cromossomo X, a sua manutenção requer os 2, na ausência de um segundo cromossomo X os ovócitos se degeneram e ovários se atrofiam. O cromossomo X contém muitos lócus que não sofrem inativação, mantendo assim os ovários e fertilidade, como na síndrome de Turner há somente um X, por causa da monossomia, não haverá inativação do único X e consequentemente não haverá manutenção dos ovários. As características fenotípicas são:
Normalmente de ocorrência esporádica.
Sexo feminino.
Ausência de corpúsculo de Barr.
Baixa estatura.
Ausência de mamas.
Genitália infantil.
Ausência de menstruação.
Esterilidade.
Pescoço alado.
Hipoplasia do lado esquerdo do coração.
Geralmente, função intelectual preservada (leve deficiência).
Alto índice de abortos. 
Reconhecidas ao nascimento por suas características fenotípicas distintas.
Pescoço alado.
Linfedema de mãos e pés (acúmulo de fluído linfático).
Tórax amplo (mamas espaçadas).
Hipoplasia de unhas (Unhas hiperconvexas).
Implantação baixa cabelos.
Complicações posteriores: osteoporose, Deficiência auditiva, Hipertensão, Estrabismo.
O tratamento é feito com hormônios de crescimento, estrogênio e progesterona, para o desenvolvimento de características sexuais secundárias.
Síndrome de Klinefelter, (47, XXY): Ocorre em 1 a cada 1000 homens nascidos vivos e 1 a cada 2000 nascimentos totais. 1 a cada 300 são abortos espontâneos. As características fenotípicas são:
Indivíduos masculinos.
Presença de 1 corpúsculo de Barr.
Altos, magros com membros alongados.
Leve debilidade mental.
Testículos pequenos e atrofiados: características sexuais secundárias não se desenvolvem.
Ginecomastia: risco grande de câncer de mama nestes pacientes.
Dorso e tórax estreitos.
Esterilidade (devido ao não desenvolvimento correto das células germinativas) .
Genitália infantil.
Distribuição feminina de gordura corporal. 
 
Síndrome do triplo X, (47, XXX): Ocorre em 1 a cada 1000 nascimentos femininos e não apresenta anormalidades fenotípicas. Há 2 cromossomos X inativados. Possuem estatura maior que Turner. São fenotipicamente normais, muitas vezes não são diagnosticadas. Geralmente férteis, poucas vezes apresentam problemas, com 70% de problemas na aprendizagem. Sofrem a influência da idade materna avançada. Cada cromossomo adicional adiciona anomalias físicas e aumento do retardo mental.
Pentassomia do X, (49, XXXXX): Há 1.000 casos só relatados até hoje. O fenótipo é semelhante ao possuidores da S. de Down. A gravidade está para o número de cromossomos e ocasiona retardo mental mais grave. As características fenotípicas são:
Baixo peso ao nascer (55%).
Déficit de crescimento e desenvolvimento (35%).
Atraso da idade óssea (30%).
Microcefalia (55%).
Retardo mental (80%).
Fissuras palpebrais inclinadas para cima (60%).
Ponte nasal baixa (55%).
Anomalia auricular (65%).
Anomalias dentárias (50%).
Fissura palatina (10%).
Pescoço curto (45%).
Baixa implantação cabelos (20%).
Hipermobilidade articular (35%).
Camptodactilia/clinodactilia (75%).
Cardiopatia congênita (40%).
Hipoplasia renal (10%).
Hipoplasia de útero e ovários .
Síndrome do duplo Y, (47, XYY): Ocorre em 1 a cada 1.000 nascimentos.Os meninos são um pouco mais altos, no entanto proporcionais, esta síndrome leva a perda de QI, ficando entre 10 a 15 pontos apenas. * Menos de 1% dos espermas de homens normais contém 2 cromossomos Y. As características fenotípicas são:
Alta estatura.
Distúrbio de linguagem e/ou coordenação.
Geralmente, com inteligência normal, alguns com retardo mental leve.
Desenvolvimento gonadal normal.
Fenótipo normal.
Problemas comportamentais maiores do que os normais .
Gêmeos. O menor tem cromossomo XY normal e o mais alto tem cromossomo XYY.
Frequências das principais anomalias cromossômicas na espécie humana:
Síndrome de Turner - 1 : 5000 mulheres.
Síndrome de Klinefelter - 1 : 1000 homens.
Síndrome do triplo X - 1 : 1000 nascimentos.
Síndrome do duplo Y - 1 : 1000 nascimento.
Síndrome de Edwards - 1 : 7500 nascimentos.
Síndrome de Patau - 1 : 22700 nascimentos.
Síndrome de Down - 1:830 nascimentos.
Alterações cromossômicas estruturais:
Alteração no n° de genes:
Deleções: É a perda de segmentos cromossômicos, os efeitos dependem da quantidade de genes perdidos. Geralmente são graves. Ocorrem em 1 a cada 7.000 nascimentos.
*Haploinsuficiência: O portador de deleção é monossômico para aquela informação genética, ou seja, seu genoma é incapaz de executar suas funções.
Exemplos de deleções:
5p: Cri du Chat: Os pontos de quebra variam em diferentes pacientes, porém a banda 5p15 está ausente em TODOS pacientes. As características fenotípicas são:
Choro – miado de gato.
Retardo mental,motor.
Microcefalia, epicanto.
Hipotonia muscular.
Orelhas de baixa implantação.
Defeitos cardíacos. 
4p: Wolf-Hirschhorn: As características fenotípicas são:
Retardo no desenvolvimento psicomotor.
Peso baixo ao nascer.
Convulsões.
Microcefalia.
Estrabismo.
Lábio leporino.
Palato fendido.
Defeitos cardíacos congênitos.
Face atípica.
 
Duplicações: É uma repetição de segmentos cromossômicos, aumentando assim o número de genes, são mutações mais comuns e menos prejudiciais. O crossing over se torna desigual entre as cromátides dos homólogos durante meiose.
Exemplo de duplicação: 
Síndrome de Pallister-Killian: É uma duplicação de parte do cromossomo 12p, acarretando uma trissomia ou tetrassomia de genes específicos da região duplicada. As características fenotípicas são:
Traços crânio faciais característicos.
Retardo mental, etc.
Cromossomos em anel.
Isocromossomos.
Mudança na localização de genes:
Inversões: Envolve a quebra e união de partes do cromossomo em posição invertida, raramente causam problemas a menos que os pontos de quebra atinjam algum gene importante, acarretando assim problemas na produção de gametas durante o pareamento e segregação dos cromossomos na meiose. Rearranjos destes tipos geram múltiplas opções para a formação de gametas, onde geralmente apenas 2 são balanceados.
 PERICÊNTRICA PARACÊNTRICA
*Inversões e segregação cromossômica:
- Inversão pericêntrica: Causando duplicações e deleções nos cromossomos:
*Inversão pericêntrica no cromossomo 3: É por exemplo o estudo do caso de uma família no Canadá. Os portadores inversão no cromossomo 3 são normais, porém geram uma prole afetada.
-Inversão paracêntrica: Causando a formação de cromossomos acêntricos e dicêntricos:
Translocações: É a transferência de segmentos de um cromossomo para outro, geralmente em cromossomos não homólogos, ocorre a quebra em 2 cromossomos e consequente troca dos segmentos quebrados.
 
Os tipos de translocações são:
Recíprocas: Onde há troca de segmentos entre cromossomos que sofreram quebras:
Não recíprocas: Onde um segmento de um cromossomo liga-se a outro, sem que ocorra trocas:
Robertsonianas ou fusão cêntrica: Onde 2 cromossomos acrocêntricos sofrem quebras nos centrômeros e se unem, formando um cariótipo com 45 cromossomos. 
* Os braços curtos dos 5 pares de cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14, 15, 21, 22) possuem múltiplas cópias de genes para rRNA, assim a perda destes braços não é deletéria.
* Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down: 5% dos pacientes com Down são ocasionados por translocação Robertsoniana: Ocorre fusão cêntrica de 2 cromossomos acrocêntricos, os braços curtos são perdidos e os longos fundem-se pelos centrômeros. A translocação ocorre no braço 21q e 14 ou 22, acarretando trissomia para os genes de 21q e um fenótipo indistinguível de qualquer outra criança com Down. Esse tipo de translocação ocasionando Down não tem relação com idade materna e há alta recorrência em famílias, nas quais 1 dos pais é portador, porém o portador é fenotipicamente normal, mas contém risco de formar gametas desbalanceados.
 Risco teórico de nascer uma criança com Down: 1/3.
Filha com Síndrome de Down
.
Mãe portadora de translocação robertsoniana 14/21
.
* Translocações e os pareamentos cromossômicos antes da segregação:
-Segregação alternada:
 Gameta com Gameta com 
 cromossomo normal cromossomo translocado balanceado
- Segregação adjacente 1: Os portadores dessa mutação têm fertilidade reduzida e o zigoto resultante é desproporcional e não viável.
Gametas com cromossomo translocado desbalanceado
- Segregação adjacente 2: Os portadores dessa mutação também têm fertilidade reduzida e o zigoto resultante é desproporcional e não viável.
Gametas com cromossomo translocado desbalanceado
- Alterações balanceadas e não balanceadas:
- Balanceada: Não há perda ou ganho de material adicional, o DNA é apenas dividido incorretamente, gerando um zigoto normal e por consequência um adulto normal. Casos em que alterações balanceadas afetam fenótipo:
Os pontos de quebra podem romper um gene impedindo-o de funcionar.
O ponto de quebra pode separar o gene do seu promotor, impedindo o funcionamento do gene. 
A quebra de um segmento cromossômico e junção em outro cromossomo, ocasiona a formação de genes quiméricos (câncer). 
A translocação entre cromossomo X e um autossomo, acarreta problemas devido à inativação do X.
- Não balanceada: Há presença de material adicional ou ausente.
Indicações clínicas para análise cromossômica:
Problemas precoces de crescimento e desenvolvimento, causando: Retardo no desenvolvimento, malformações, baixa estatura, genitália ambígua, retardo mental.
Natimortos e morte neonatal: A incidência de anomalias cromossômicas é muito elevada em natimortos. Assim a análise cromossômica em natimortos e óbitos neonatais tem como função identificar uma causa.
* Mais de 50% dos embriões que são abortados espontaneamente no 1° trimestre, têm alguma alteração cromossômica.
Problemas de fertilidade: A proporção é grande de anomalias cromossômicas em casais com histórias de infertilidade.
Citogenética clínica: É o estudo dos cromossomos em sua estrutura e herança, aplicado à prática da genética médica.
Anomalias cromossômicas: São alterações microscopicamente visíveis no número ou na estrutura dos cromossomos, responsáveis por uma grande proporção de abortos, malformações congênitas e retardo mental.
Indicações clínicas para análise cromossômica:
História familiar: Anomalia cromossômica em parente de 1° grau é uma indicação para análise cromossômica
Neoplasia: Praticamente todos os cânceres estão associados a uma ou mais anomalias cromossômicas.
Gestação em idade avançada: O risco é aumentado de se ter anomalias em fetos concebidos em mulheres com mais de 35 anos.
Material para análise cromossômica:
Linfócitos de sangue periférico: + comum, 0,5-10mL de sangue. 
Vilosidades coriônicas: Diagnóstico pré-natal precoce (10-12 semanas gestação), por via transvaginal ou transabdominal. Risco de 2% de causar aborto. 
Líquido amniótico: (14-20 semanas gestação), contém depósito de células fetais. 
Biópsias testiculares: Único meio de estudo da meiose masculina. Não há meios de investigação de meiose feminina (meiose inicia-se nos ovários fetais antes do nascimento).