Aula 9 -Doencas geneticas e outros padroes de heranca

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Padrão de Herança
- Homozigotos
- Heterozigotos: - dominância/ recessividade
 - codominância ou dominância incompleta.
Presentes em cromossomos autossômicos ou em cromossomos sexuais. 
Geralmente, distúrbios causados por deficiências enzimáticas são recessivos, enquanto os causados por defeitos causados por proteínas estruturais são dominantes. 
No caso de proteínas que formam polímeros, a existência de subunidades defeituosas podem inativar a atividade do polímero (colágeno, hemoglobina). 
Tipo de herança
Autossômica dominante
Autossômica recessiva
Ligada ao sexo dominante
Ligada ao sexo recessiva 
Ligada ao Y 
Limitada ao sexo 
Influenciada pelo sexo
Multifatorial
Capacidade de enrolar a língua: característica autossômica dominante.
Covinha na face ou covinha no queixo: característica autossômica dominante.
Lóbulo da orelha preso: característica autossômica recessiva.
Presença de sardas: característica autossômica dominante.
Heredogramas
Herança autossômica dominante (AD)
Antecessores sempre apresentarão a característica – sem salto de geração.
No caso de doenças, estas encontram-se frequentemente em heterozigose. 
Neste caso, a chance de filhos doentes é de 50% (como isso é uma probabilidade, nem sempre serão visualizados no heredograma metade dos filhos com e sem a doença) .
Herança autossômica recessiva (AR)
Observa-se saltos de gerações. Padrão de transmissão horizontal, ou seja, é encontrada entre irmãos, que são afetados na proporção de 25%. Aumento em casamentos consanguíneos. 
Os pais são portadores da doença (diferenciar de doentes ou afetados). 
Herança ligada ao sexo – ligada ao cromossomo X 
Região pseudo-autossômica – região com homologia, que permite o pareamento gênico e garante a correta segregação dos cromossomos. 
MIC2 – antígeno de superfície celular
CSF2RA – subunidade receptora 
Fora desta região, alguns genes são homólogos, como o gene da amelogenina.
Colorblindness green cone pigment
Ligado ao X dominante (SD)
Não há salto de gerações. 
Homens afetados tem todas as filhas afetadas. Mulheres afetadas podem gerar filhos e filhas afetados e normais na mesma proporção (50%).
Ligado ao X recessivo (SR)
Afeta quase que exclusivamente os homens devido a condição hemizigota.
Todas as filhas de um homem afetado são portadoras. 
Cálculo de probabilidade
Heredograma – dificuldade na avaliação
Genes não-alélicos envolvidos na mesma rota metabólica podem levar ao mesmo fenótipo.
Genes não-alélicos envolvidos na expressão de um gene podem levar ao mesmo fenótipo.
Fenótipo pode não ser “revelado” ao nascimento.
Nem sempre o genótipo produzira um determinado fenótipo: Penetrância incompleta.
O mesmo alelo produz fenótipos diferentes: Expressividade variada.
	Heredograma – Expressividade variada 
Por exemplo: Osteogênese
imperfeita (ossos de cristal).
	Ossos quebradiços, articulações frouxas, pele frágil, surdez, dentes moles, tom azulado na esclera do globo ocular. Pessoas da mesma família podem apresentar apenas a esclera azul, fenótipo mais brando, ou incapacitadas de mobilização pela fragilidade dos ossos, fenótipo mais grave.
Osteogênese imperfeita (AD)
Mutação em mais de um gene pode causar a doença: COL1A1, COL1A2, CRTAP e LEPRE1
Mutação em COL1A1 e COL1A2 (90% das doenças) estrutura alterada do colágeno. 
Mutação em CRTAP e LEPRE1 (raros). São genes para proteínas responsáveis pela “maturação” do colágeno. 
Osteogênese imperfeita (AD)
Alteração no gene do colágeno tipo I
Tipo I (média) é a mais comum e a pessoa pode ter uma vida normal. 
Tipo II é a forma mais severa e leva à morte nos primeiros anos de vida. 
Tipo III é também severo, inicia-se muito cedo e a expectativa de vida é curta. Tem deformidades severas dos ossos. Usuários de cadeira de rodas.
Tipo IV é moderadamente severo, similar ao tipo I. Usuários de muletas. Expectativa de vida normal.
Herança Autossômica Dominante (AD)
200 doenças conhecidas 
Fibromatose gengival hereditária, elefantíase gengival ou hiperplasia gengival hereditária (AD) 2p21
Mutação no gene SOS1. 
Dentes cobertos pela gengiva por colagenização acentuada das fibras do tecido conjuntivo. Como consequência, ocorre protusão labial e má-oclusão dentária. 
Família brasileira com inserção de uma citosina na sequência codificante. Outros genes podem promover fenótipo similar 5q, 11p15, 2p16-p13.
Rev. Cir. Traumatol. Buco-Maxilo-fac., Camaragibe
v.7, n.3, p. 15 - 22, jul./set. 2007
Outras síndromes com o mesmo fenótipo (AD)
O mesmo fenótipo pode ocorrer em outras síndromes: 
Laband: unhas ausentes ou dismórficas, hipoplasia das falanges terminais, nariz e orelhas malformadas. 
Fibromatose gengival com hipertricose, epilepsia e deficiência mental.
Murray-Puretic-Dreshce ou fibromatose gengival com fibroma hialino múltiplo: com hipertrofia da base das unhas e tumores fibrosos hialinos no nariz, queixo, costas, dedos, coxas e pernas. 
Fenocópia de medicamentos anticonvulsivante. 
Querubismo (AR)
Mutação do domínio de ligação SH3, que deve estar relacionado ao desenvolvimento dental nas crianças. 
Expansões faciais bilaterais entre 1 ½ e 4 anos, afetando mandíbula e/ou maxila. Se envolve a maxila, afeta os olhos. O palato é aumentado.
Esfoliação precoce dos dentes decíduos e alterações na dentição permanente como oligodontia, agenesia, deslocamento dentário e dentes inclusos. 
Dentes flutuantes
Radiol Bras 2004 37 (3):215 - 217
Querubismo (AR)
A condição tende a diminuir na puberdade e é praticamente ausente na fase adulta. Naqueles que não regride, não é aconselhável cirurgia estética por ocorrer recrudescimento ósseo.
Penetrância é completa nos homens e de 50 a 70% nas mulheres. A expressividade é variada.
A medida do ângulo mandibular de 140ºC permite o diagnóstico dos que não possuem os sintomas mais característicos.
Dentes pré-natal ou ao nascimento (AD)
Dente(s) presentes no nascimento ou após o primeiro mês de vida.
Condição também observada em outras síndromes: Ellis-van Creveld, e Hallermann-Streiff.
Acondroplasia ou nanismo (AD)
Mutação do gene do receptor do fator de crescimento fibroblástico das cartilagens.
Membros curtos e tronco de tamanho normal. Cabeça grande. 
Manifestações bucais: atresia ou hipoplasia maxilar, mordida aberta, fenda palatal mole e alterações dentárias de número e forma.
A morte intra-uterina é elevada. Apenas os heterozigotos sobrevivem. 
Herança Autossômica Recessiva (AR)
900 doenças conhecidas
Dentinogênese imperfeita 1 (AR) 4q21.3
Associada à osteogênese imperfeita
Dentes marrom opalescente
Coroa bulbosa
Raízes estreitas
Canal da raiz pequeno ou obliterado
Ausência de câmaras pulpares
Dentes primários e secundários afetados
Hipofosfatasia ou raquitismo dependente de vitamina D (AR) 12q12 – 12q14
Mutação no gene codificante do receptor da vitamina D. 
Retardo no crescimento e baixa estatura.
Raquitismo, aumento das fraturas, dores nos ossos, dificuldade de andar ou ficar em pé, hipotonia.
Atraso na erupção dental, hipoplasia do esmalte, cáries dentais aos 2 anos de idade.
Síndrome orofaciodigital tipo II – ou Mohr (AR)
Surdez por defeito da bigorna, ponte nasal baixa com deslocamento do ângulo ocular interno, ponta do nariz larga e discretamente bífida, hipertrofia do frênulo da língua, alargamento da crista alveolar, hipoplasia do arco zigomático, da maxila e da mandíbula. Duplicação parcial do hálux e do primeiro metatarso, mãos pequenas e com polidactilia. Sucetibilidade a infecções respiratórias. 
Peito escavado, escoliose, porencefalia, hidrocefalia e deficiência mental. 
Sem incisivos centrais, fissura palatal.
Síndrome de Ellis-Van Creveld ou displasia condroectodérmica (AR) 4p16
Nanismo (1,10 a 150 m) e envolve estruturas derivadas da ectoderme: dentes, cabelos e unhas. 
Oligodontia, dentes pequenos, conóides, espaçamento irregular e esmalte hipoplásico. 
25% dos pacientes tem dentes natais,eventual atraso na erupção dentária. 
Mal-formações cardíacas (50% morrem nos primeiros meses).
Nanismo mais comum na comunidade Amish.
Periodontite agressiva (AR) 11q14
Mutação no gene dipeptidil peptidase, remove dipeptitídeos de cadeia de proteína. 
Periodontite severa e cedo.
Destruição do osso alveolar.
Retração gengival.
Perda prematura de dentes.
A quantidade de microorganismos é inconsistente com a severidade da destruição e progressão da periodontite.
 
Outro tipo de periodontite agressiva foi mapeada no cromossomo 1q25.
Herança ligada ao X, ou sexual, dominante (SD)
Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X ou resistente à vitamina D (SD) Xp22.2 - Xp22.1
É o tipo de raquitismo mais comum. 
Gene mutado é o da fosfatase reguladora da endopeptidase: causa a má absorção intestinal do cálcio. Metabolismo anormal da vitamina D.
Os doentes possuem baixa estatura e raquitismo grave, hipofosfatemia com baixa reabsorção do fosfato nos rins, baixa concentração de vitamina D, dores ósseas, artrite degenerativa, calcificação de tendões, ligamentos e juntas.
Nos dentes, causa hipomineralização do esmalte, defeito da maturação da dentina, aumento da câmara pulpar, abcessos dentais recorrentes. 
Mulheres tem uma forma mais amena da doença.
Amelogênese imperfeita (SD) Xp22.3-p22.1
A mutação que causa a doença é uma deleção de 5kb do gene da amelogenina, que é o principal componente do esmalte do dente.
É clínica e geneticamente heterogênea.
Esmalte muito duro e fino
Dentes pequenos
Superfície do dente áspera
 Se não tratado, pode levar à perda dos dentes. 
Herança ligada ao X, ou ao sexo, recessiva (SR)
Displasia ectodérmica hipoidrótica (SR) Xq12-q13.1 
Causado pela mutação do gene da ectodisplasina A, uma proteína importante na sinalização da ectoderme e mesoderme, interação importante para o desenvolvimento das estruturas ectodérmicas. 
Ausência de suor, cabelos finos e frágeis, rarefação de pelos. Lágrimas, saliva e unhas normais.
 Hipodontia. 
Incontinência pigmentar ou Bloch-Sulzberger (SR) Xq28 
Mutação no gene NEMO, que regula complexo de proteínas (fatores de transcrição) que previnem a apoptose de algumas células. A mutação é causada por um rearranjo do gene NEMO. 
Possuem lesões vesiculares na pele ao nascer. Com mais idade, a pigmentação se torna irregular devido depósito de melanina e a deposição de pigmento na matriz (não nos melanócitos).. 
Incontinência pigmentar ou Bloch-Sulzberger (SR) Xq28
Perda de cabelo , problemas visuais e ausência de dentes ou dentes conóides. 
Convulsões.
Em geral, aparece em heterozigoze nas meninas. Na maioria dos casos é letal nos homens.
Repetições de trinucleotídeos - TRED
TRED tipo 1: são expansões de trinucleotídeos na região codificante (todos são poliglutamina).
TRED tipo 2: são expansões de trinucleotídeos na região não-codificante, próxima da região codificante. 
Repetições trinucleotídica
Doença de Huntington
Gene com 67 éxons com 170 mil pares de bases que codifica uma proteína de 3.144 aminoácidos, denominada proteína huntingtina. Os doentes possuem um alelo (AD) com 36-180 repetições. Quanto maior o número de repetições, mais grave é a doença e esta aparece de forma mais precoce (antecipação).
Repetições trinucleotídicas
 Distúrbio cerebral e motor progressivo por morte das células cerebrais. Alterações na fala, personalidade, caminhar bambo, movimentos espamódicos incontroláveis. Nos últimos estágios, os pacientes ficam mudos, sem cognição e imóveis, em posições contorcidas (articulações rígidas). Podem sobreviver por 30 anos após o surgimento da doença, mas geralmente sobrevivem por 15 a 20 anos.
Em camundongos, a huntingtina com glutaminas extras se aglomeram nas células (similar a Alzheimer). 
Qual o efeito das poliglutaminas? formação de agregados por dobramento errôneo, ou ser neurotóxica, ou inibem via de degradação proteolítica ou induzem a morte celular programada, ou gera escassez de glutaminas livres, diminuindo o glutamato que pode ocasionar a morte neuronal. 
Repetições trinucleotídica
Distrofia miotônica
Gene codificante de uma quinase (AD).
Com efeito de antecipação. 
As doenças causadas por cromossomos de origem maternas são mais 
precoces e graves (espermatozóides com grandes expansões não são 
viáveis).
Distrofia miotônica (AD) 19q13.3
é a doença neuromuscular hereditária mais comum em adultos
Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva, começando na face (ptose palpebral, fraqueza mandibular e do esternocleidomastóideo) causando falta de expressão facial e miotonia (contração ativa contínua dificultando o relaxamento). 
Retardo mental leve e atraso no desenvolvimento motor. 
Defeitos no músculo cardíaco. 
Repetições trinucleotídicas 
Síndrome do X frágil
Gene FMR1 (exportação do mRNAs, regulando a tradução em células cerebrais). 
Metilação da região não traduzida afeta a transcrição deste gene. 
Penetrância baixa em mulheres por causa da inativação do X (30% contra 80% nos homens), porém é um alelo dominante. 
Síndrome do X frágil 
Retardo mental e motor de moderado a grave, aspectos autistas e comportamento hiperativo. 
Evita contato tátil e visual, mordem as mãos, fala vacilante e repetitiva, abanam os braços e mãos.
Não diagnosticada ao nascer. 
Síndrome do X frágil (SD)
Homens com pré-mutação possuem de 50 a 230 cópias. Filhas destes homens sofrem expansão da sequência (que só ocorre nas mulheres – células gaméticas) e que é transmitido aos filhos. 
Herança ligada ao Y ou holândrica
23 genes na região não pseudo-autossômica: genes holândricos.
Azoospermia ou Oligospermia Yq11.2. Proteína de processamento de RNA ou de controle traducional no início da espermiogênese, expressa especificamente nos testículos.
Limitados pelo sexo
São determinadas por genes autossômicos que afetam função ou estrutura presente em apenas um dos sexos. 
- Hiperplasia adrenal congênita ou síndrome adrenogenital, causa virilização de meninas.
- Hipoganadismo e puberdade precoce (4 anos de idade) afeta meninos.
Influenciado pelo sexo
Genes autossômicos que se comportam com dominante em um sexo e como recessivo em outro. 
Calvície e hemocromatose hereditária
Herança polialélica
ATGGGTAGCCCTGTAAGGGCACGTAG
ATGGGTAGCCGTGTAAGGGCACGTAG
ATGGGTAGCCCTGTAAGGGTACGTAG
ATGGGTCGCCCTGTAAGGGCACGTAG
ATGGGTAGCCCTGTAAGGGAACGTAG
Alelo 1 – 65%
Alelo 2 – 13%
Alelo3 – 6%
Alelo 4 – 15%
0,7%
O número de diferentes genótipos é [n(n+1)]/2, onde n é o número de alelos. 
E o número de fenótipos?
Herança mitocondrial
37 genes nas mitocôndrias responsáveis pela respiração celular e algumas funções básicas (22 tRNAs e 2 rRNA)- pelo menos 66 proteínas são codificadas no núcleo e transportadas para dentro da mitocôndrias.
Cada célula contém centenas de mitocôndrias e cada mitocôndria. 
O ovócito possui aproximadamente 100.000 mitocôndrias. Grande número é perdido e supõe-se que permaneçam entre 10 a 100. 
Heredograma herança mitocondrial
Quando uma célula se divide, as células filhas recebem proporções diferentes de cromossomos mitocondriais normais e mutantes.
Tecidos com mitocôndrias com genes mutantes possuem capacidade de geração de energia alterados. Também há alterações com a idade. 
Afeta tecidos com grande demanda de energia – SNC, coração, músculo esquelético, rins, fígado, olhos, ouvido, sangue e produtores de hormônio. 
Doenças mitocondriais – genes obtenção de energia
Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON). Causa cegueira por degeneração do nervo óptico e dos neurônios da retina (início da doença aos 20 anos). As vezes é acompanhada por neurodegeneração – nervos periféricos, perda de tonicidade muscular, problemas cardíacos. 
Síndrome de Leigh – distúrbio fatal no início da infância pois o cérebro, músculos, olhos e pulmões são afetados.
Doenças mitocondriais- genes estruturais
Miopatia mitocondrial – degeneração das fibras musculares e resultam em gravefraqueza ou perda muscular ou ambas.
Epilepsia miocrônica (espasmos periódicos descontrolados, defeitos cardíacos, falha de coordenação muscular, diabetes melito do tipo II, surdez, anomalias retinianas, pálpebras caídas, paralisia dos músculos oculares, insuficiência renal e demência).
Herança Polialélica 
Grupos sanguíneos - ABO
Efeito Bombain - Poligênica
Anodontia de dentes permanentes (AR) 2q35
Mutação no gene WNT10A, que produz moléculas sinalizadoras envolvido no desenvolvimento de estruturas. Também é um oncogenese (superexpressão destes em células cancerosas). 
Dentição decídua não é afetada e possui erupção em tempo normal. 
Heterozigotos apresentam perda dos incisivos laterais da maxila.
Displasias ectodérmicas
Há mais de 150 síndromes distintas onde a displasia ectodérmica afetando diferentes estruturas de origem ectodérmica: ausência ou escassez de pelos, dentes, unhas e glândulas sudoríparas, defeitos na morfologia externa do nariz, orelha, lábios, desordem do sistema nervoso central, alteração dos olhos, anomalias na mucosa oronasal e melanócitos. 
Há formas autossômica recessiva, autossômica dominante e há uma forma ligada ao X com deficiência do sistema imune. A mais frequente é a ligada ao X recessiva (95%).