Aula 11- farmacogenetica

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Farmacogenética
Resposta diferente dos indivíduos às drogas. 
15% das pessoas apresentam reações farmacológicas indesejadas durante o tratamento.
Dosagem do medicamento por peso não leva em consideração o metabolismo, que pode ser rápido ou lento. 
Farmacogenômica: estudo de um conjunto de genes que podem levar a uma resposta diferencial a uma fármaco. 
Farmacogenética: estudo de um gene isolado.
Feijão de fava - favismo
Deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase)
Gene SR
Enzima do ciclo das pentoses
Feijão de fava - favismo
Enzima mantém o glutationa reduzido 
	(tripeptídio que contém ácido glutâmico, cisteína e glicina)que é importante para a integridade das hemácias em caso de estresse oxidativo.
Nas hemácias, G6PD é a única fonte de NADPH e, mutações no gene pode causar anemia hemolítica.
Feijão de favas- favismo
Icterícia neonatal e anemia hemolítica. A maioria das pessoas com deficiência pós-natal está livre da anemia hemolítica a não ser que haja infecção (pneumonia e febre tifóide), ingiram compostos oxidativos ou comam feijões de fava. 
A G6PD é a única forma de redução de NAD nas hemácias. 
A crise de favismo dura de dois a seis dias e pode ser fulminante (aumento da temperatura, tremores, vômitos, enxaqueca, perturbaçõe das consciência, colapso, hepatoesplenomegalia). 
As causas da doença foram descobertas com o uso da primaquina, droga contra malária, em soldados durante a Guerra da Coréia. 
Mais de 400 formas alélicas diferentes de G6PD. A forma afro-americanos e mediterrânea são causadas por substituição, a primeira leva à deficiência branda e a segunda leva a doença grave. 
Mutação em G6PD frequente em áreas de malária. 30% da população do mediterrâneo é afetada. 
Feijão de favas- favismo
Primaquina- medicamento para malária
A reação hemolítica ocorre 24 a 48h após a medicação, causando anemia transitória grave, dores musculares, abdominais e lombares, icterícia.
Como os níveis enzimáticos diminuem com o aumento da idade da hemácia, as células suscetíveis são apenas as que tem mais de 50 dias, e a medicação contra malária é continuada.
Medicaçãoque ativam hemólise de G6PD deficientes
Compostos
Analgésicos/antipiréticos
Acetanilida,acetofenetidina, ácido acetilsalicílico,aminopirina, antipirina,probeniicida,piramidona
Antimalarígenos
Hidroxicloroquina,mepacrina(quinacrina),pamaquina,pentaquina,primaquina,quinocida,primaquina, quinina
Citotóxico/antibacteriano
Cloranfenicol,co-trimoxazola,furazolidona,furmetonol, ácidonalidíxico,neoarsfenamina,nitrofurantoína,nitrofurazona, ácidop-aminossalicílico
Sulfonamidas/sulfonas
Dapsona,sulfacetamida,sulfametoxipirimidina, sulfanilamida,sulfapiridina,sulfassalazina,sulfissoxazola
Outros
Ácido ascórbico,Alfa-metil-DOPA,dimercaprol,hidralazina,mestranol, azul de metileno, ácidonalidíxico,naftaleno,niridozala,fenilidrazina, azul detoluidina,trinitrotolueno,pirídio, vitamina K.
Outros fármacos que causam anemia hemolítica por deficiência de G6PD
Isoniazida- fármaco para tuberculose
A enzima N-acetiltransferase inativa o medicamento. 
Inativadores rápidos são AA, Aa e os lentos são aa. 
Nos lentos, a droga se acumula no sangue e causa polineurite (inflamação nervosa que causa fraqueza e dores musculares nos membros, perda de reflexos dos joelhos e tornozelos, perturbações sensoriais, sudorese intensa, rubor e perturbações mentais). 
Os inativadores lentos também possuem risco de câncer aumentado em 30%.
Orientais: 5 a 30% 
Caucasóides e negros: 50 a 70%. 
Brasileiros: 57% em caucasianos e 50% em negros. 
A vitamina B6 controla os sintomas, sendo usada junto com o tratamento. 
Fumo
Deficiência da alfa1-antitripsina, enzima que faz parte do mecanismo de defesa com atividade inibitória: impede o sistema de defesa de atacar proteínas normais. 
Inibe a elastase leucocitária que, se não for inativada, destrói proteínas do tecido conjuntivo pulmonar, lesando alvéolos e causando enfisemas. 
A herança é causada por alelos múltiplos co-dominantes. 
Fumo
20% dos adultos com deficiência de alfa1-antitripsina também apresenta cirrose hepática com risco aumentado para carcinoma hepático primário.
 O enfisemas aparecem entre os 30 – 40 anos e os alvéolos perdem a elasticidade.
Succinilcolina ou suxametônio – relaxantes musculares pré-operatórios ou antes de eletroconvulsoterapia:
Pessoas com deficiência da enzima butiril-colinesterase (alelos codominantes 3q) não degradam a droga, levando a uma paralisia prolongada, apnéia por horas, podendo ser fatal.
A ausência da enzima também provoca o aumento da meia-vida da cocaína no organismo, podendo ser mais fatal.
A solanina, de tomates e batatas inibem a butirilconinesterase. Os mutantes desta enzima sofreriam menor inibição enzimática sendo mais resistentes ao envenenamento por solanina. 
Judeus 2 a 3%.
 caucasóides norte-americanos e brasileiros 1,5%.
 menos de 1% em negros e mongolóides. 
Holatano, metoxifluorano, éter, combinado com succinilcolina - anestesia
Receptor de rianodina – controla canal de liberação de cálcio. Doença rara (1/15000 ). 
AD19 com penetrância incompleta. 
O uso dos anestésicos promovem o aumento da concentração de CO2 e dos batimentos cardíacos. Rigidez muscular e aumento da temperatura que pode chegar a 49ºC: Hipertermia maligna.
50% não sobrevivem. Não respondem à oxigenação. Morte por parada cardíaca ou por lesões renais.
Normalmente, alguns podem ter maior risco de ataque cardíaco, fraqueza muscular crônica ou miopatia. 
Tiopurinas: 6-mercaptopurina e 6-tioguanina (quimioterápicos)
Enzima tiopurina metiltranferase (TPMT), transfere um grupo metila para as tiopurinas (medicamentos para leucemia, doenças reumáticas, transplante de órgãos), inativando-os. Mutações nesta enzima pode levar à intoxicação.
1/300 homozigotas para um polimorfismo que leva a uma atividade deficiente da enzima.
Tiopurina
O gene TPMT apresenta 9 polimorfismos conhecidos. 
3 respondem por 95% das atividades baixas ou moderadas devido aumento da proteólise da enzima. 
TPMT*2 (G238C) > (18Ala>Pro)
TPMT*3A (G460A, A719G) > (154Ala>Thr, 240Tyr>Cys)
TPMT*3C (A719G).
Tiopurina
Gene SCN5A – canal de sódio
Presente em 13% dos afro-americanos, risco de arritmia cardíaca quando exposta a medicações, entre eles antibióticos.
Polimorfismos
Leucemia mielóide crônica – uso de Imatinib (gleevec)
Tirosina – 351 – resistência parcial
Isoleucina- 315 – resistência total
Enzima ALAP (Aminopeptidade) – regula pressão arterial
Arginina- 528 
Lisina- 528 = melhor resultado ao medicamento Ibersartan
Doentes com insuficiência cardíaca congênita – mutação no receptor 2 adrenérgico. 
Triptofano – 164 = terbutalina é eficiente
Isoleucina – 164 = ausência de resposta
Polimorfismos e fatores ambientais
Trombose venosa cerebral
Mutação no gene da protrombina (fator de coagulação) – 10,2
Uso de contraceptivos (altas doses de estrógeno) – 13,4
Contraceptivo + mutação no gene da protrombina – 149,3
Herceptin (transtuzumab)
Usado em câncer de mama metastático: 
APENAS PARA PACIENTES COM TUMORES QUE SOBREEXPRESSM O RECEPTOR PARA FATOR DE CRESCIMENTO (HER2) – 25-30% das pacientes
INCA renova recomendações para tratamento do câncer de mama no País
3. Toda mulher com câncer mama deve ter seu diagnóstico complementado com a avaliação do receptor hormonal.
Ácido acetilsalicílico. Hemofílicos possuem agravamento da hemorragia, falta de coagulação sanguínea por inibição plaquetária. 
Feniltiocarbamida (AD) – sensibilidade gustativa ao sabor amargo .
30% caucasóides insensível, 
10% chineses insensíveis, 
3% negros insensíveis.
Lactase (AR). Deficiência causa cólicas e diarréia.
80 a 100% Negros e orientais intolerante.
50% dos Caucasóides intolerante. 
Aldeído-desidrogenase I (AC). Deficiência causa intolerância ao álcool, enrubescimento e alterações cardivasculares. 
30-50% Orientais
Metabolismo
Pacientes com o mesmo diagnóstico
1
2
Não respondem ao tratamento
TóxicoUtilizar outro fármaco ou dose
Metabolismo lento do fármaco
Metabolismo rápido do fármaco 
(pode ser resultado de duplicação 
gênica)
Farmacocinética & Farmacodinâmica
Absorção (receptores)
Distribuição (transporte e recepção)
Metabolismo
Fase I: oxidação, redução e hidrólise
Fase II: acetilação, glucuronidação, sulfatação e metilação
Excreção
Citocromo P450 - CYP
São 12 famílias sendo a 1, 2 e 3 implicadas no metabolismo. 
O metabolismo é específico, por exemplo: CYP2C19 metaboliza omeprozole (úlcera e refluxo), mas a enzima CYP2C9.
Habitualmente a herança é AR.
CYP3A4
Família
Sub-família
gene
Família
1A2
2C19
1C9
2D6
2E1
3A4,5,7
Cromossomo
15
10
10
22
10
7
CYP
Gene
Fármacometabolizado
CYP2C9
> 60 fármacos
Tolbutamida,verapamil,warfarin
CYP2C19
>50 fármacos
Diazepam,imipramina,amitriptilina,fenitoína,propanolol,omeprazola
CYP2D6
> 100fármacos
Atenolol, codeína,haloperidoletamoxifeno,debrisoquina
CYP3A4
Drogaspara câncer,barbituratose glicocorticóides
CYP2D6- 
hidroxilação
Metabolismo de mais de 30 fármacos e substâncias ambientais.
Variação: ausente a hidroxilador ultra-rápido.
Hidroxiladores pobres:
9% Reino Unido
30% Chineses de Hong Kong (mais sensíveis ao propranolol – antidepressivo)
5-10% caucasianos EUA
1-2% negros EUA
Hidroxiladores rápidos (algumas pessoas possuem 12 a 13 cópias do gene):
20% sauditas
29% etíopes
1-2% chineses, alemães e negros do Zimbabue
5-10% brancos
CYP2D6
Medicamentosmetabolizaospeladebrisoquinahidroxilase
Compostos
Analgésicos
Codeína,hidrocodona,tramadol
Antirrítmicos
Encainida,flecainida,mexileteno,propafenona
Antidepressivos
Amitriptilina,desipramina,fluoxetina,fluvaxamina,imipramina,nortriptilina,paroxetina
Anti-histamínicos
Clorfeniramina,difenidramina,prometazina
Antipsicóticos
Haloperidol,perfenazina,tiridazina
Betablorqueadores
Carvedilol,metoprolol,propranolol,timolol
Supressores de tosse
Dextrometorfan
Polimorfismo de MDR1 – expressa nos enterócitos onde bloqueia a absorção intestinal. 
Polimorfismo no éxon 26 leva a expressão da glicoproteína P no intestino (alelo C) 
91% africanos de Gana 
51% europeus
Aparentemente, influi no metabolismo dos inibidores de protease do HIV (Nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Genótipo CC- menor concentrações intracelulares do remédio.
Remédios étnicos
BiDil (Isosorbide dinitrate/hydralazine- vaso dilatador e anti-hipertensivo) – insuficiência cardíaca, em estágio final. Usada em pacientes negros.
Cozaar (Lasartan) – controle da hipertensão. Preferencialmente em pacientes brancos por apresentar menor taxa de morbidade.
Como usar as informações genéticas na farmacogenética
Microarray – chips de DNA
Lâmínula de vidro ou silicone
Síntese de DNA em posições conhecidas
CYP450 2C19+
Genetic Variants
*2 (19154G>A)                     *8 (12711T>C) 
*3 (17948G>A)                     *9 (12884G>A) 
*4 (1A>G)                              *10 (19153C>T)
*6 (12748G>A)                     *17 (-806C>T)  
*7 (19294T>A)  
CYP450 2D6I
Genetic Variants
*2 (2850C>T)                        *7 (2935A>C)                        *14 (1785G>A)
*3 (2549delA)                       *8 (1785G>T)                         *17 (1023C>T)
*4 (1846G>A)                       *9 (2613_2615delAGA)        *29 (1659G>A)
*5 (deletion)                         *10 (100C>T)                          *41 (2988G>A)
*6 (1707delT)                      *12 (124G>A)                          *XN (multiple) 
 
Vafarina
Genetic Variants
2C9 Variants: *2, *3  variants shown to decrease enzymatic activity. 
VKORC1 Variants: 3673(-1639G>A) variant and could be predictive of an individual's response to Warfarin.
CYP450 3A4
Genetic Variants
*1B (-392A>G) 
*2 (15713T>C) 
*3 (23171T>C) 
*12 (21896C>T) 
*17 (15615T>C)  
TAMX3
Genetic Variants
CYP450 2D6:    *3 (2549delA)   
 *4 (1846G>A)    
 *5 (deletion)    
 *6 (1707delT)
     *41 (2988G>A) 
CYP450 3A5:     *3 (6986A>G) 
SULT1A1:          *2 (638G>A)  
Chips de DNA ou microarray
file:///D:/Desktop/v%C3%ADdeos/DNA%20microarrays%201.htm
http://www.youtube.com/watch?v=VNsThMNjKhM
Leucemia
3 genes para sobrevida mais longa LMO2, BCL6, FN1
3 genes para sobrevida mais curta CCND2, SCYA3, BCL2
Mortalidade de pessoas com leucemia