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Farmacogenética Resposta diferente dos indivíduos às drogas. 15% das pessoas apresentam reações farmacológicas indesejadas durante o tratamento. Dosagem do medicamento por peso não leva em consideração o metabolismo, que pode ser rápido ou lento. Farmacogenômica: estudo de um conjunto de genes que podem levar a uma resposta diferencial a uma fármaco. Farmacogenética: estudo de um gene isolado. Feijão de fava - favismo Deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase) Gene SR Enzima do ciclo das pentoses Feijão de fava - favismo Enzima mantém o glutationa reduzido (tripeptídio que contém ácido glutâmico, cisteína e glicina)que é importante para a integridade das hemácias em caso de estresse oxidativo. Nas hemácias, G6PD é a única fonte de NADPH e, mutações no gene pode causar anemia hemolítica. Feijão de favas- favismo Icterícia neonatal e anemia hemolítica. A maioria das pessoas com deficiência pós-natal está livre da anemia hemolítica a não ser que haja infecção (pneumonia e febre tifóide), ingiram compostos oxidativos ou comam feijões de fava. A G6PD é a única forma de redução de NAD nas hemácias. A crise de favismo dura de dois a seis dias e pode ser fulminante (aumento da temperatura, tremores, vômitos, enxaqueca, perturbaçõe das consciência, colapso, hepatoesplenomegalia). As causas da doença foram descobertas com o uso da primaquina, droga contra malária, em soldados durante a Guerra da Coréia. Mais de 400 formas alélicas diferentes de G6PD. A forma afro-americanos e mediterrânea são causadas por substituição, a primeira leva à deficiência branda e a segunda leva a doença grave. Mutação em G6PD frequente em áreas de malária. 30% da população do mediterrâneo é afetada. Feijão de favas- favismo Primaquina- medicamento para malária A reação hemolítica ocorre 24 a 48h após a medicação, causando anemia transitória grave, dores musculares, abdominais e lombares, icterícia. Como os níveis enzimáticos diminuem com o aumento da idade da hemácia, as células suscetíveis são apenas as que tem mais de 50 dias, e a medicação contra malária é continuada. Medicaçãoque ativam hemólise de G6PD deficientes Compostos Analgésicos/antipiréticos Acetanilida,acetofenetidina, ácido acetilsalicílico,aminopirina, antipirina,probeniicida,piramidona Antimalarígenos Hidroxicloroquina,mepacrina(quinacrina),pamaquina,pentaquina,primaquina,quinocida,primaquina, quinina Citotóxico/antibacteriano Cloranfenicol,co-trimoxazola,furazolidona,furmetonol, ácidonalidíxico,neoarsfenamina,nitrofurantoína,nitrofurazona, ácidop-aminossalicílico Sulfonamidas/sulfonas Dapsona,sulfacetamida,sulfametoxipirimidina, sulfanilamida,sulfapiridina,sulfassalazina,sulfissoxazola Outros Ácido ascórbico,Alfa-metil-DOPA,dimercaprol,hidralazina,mestranol, azul de metileno, ácidonalidíxico,naftaleno,niridozala,fenilidrazina, azul detoluidina,trinitrotolueno,pirídio, vitamina K. Outros fármacos que causam anemia hemolítica por deficiência de G6PD Isoniazida- fármaco para tuberculose A enzima N-acetiltransferase inativa o medicamento. Inativadores rápidos são AA, Aa e os lentos são aa. Nos lentos, a droga se acumula no sangue e causa polineurite (inflamação nervosa que causa fraqueza e dores musculares nos membros, perda de reflexos dos joelhos e tornozelos, perturbações sensoriais, sudorese intensa, rubor e perturbações mentais). Os inativadores lentos também possuem risco de câncer aumentado em 30%. Orientais: 5 a 30% Caucasóides e negros: 50 a 70%. Brasileiros: 57% em caucasianos e 50% em negros. A vitamina B6 controla os sintomas, sendo usada junto com o tratamento. Fumo Deficiência da alfa1-antitripsina, enzima que faz parte do mecanismo de defesa com atividade inibitória: impede o sistema de defesa de atacar proteínas normais. Inibe a elastase leucocitária que, se não for inativada, destrói proteínas do tecido conjuntivo pulmonar, lesando alvéolos e causando enfisemas. A herança é causada por alelos múltiplos co-dominantes. Fumo 20% dos adultos com deficiência de alfa1-antitripsina também apresenta cirrose hepática com risco aumentado para carcinoma hepático primário. O enfisemas aparecem entre os 30 – 40 anos e os alvéolos perdem a elasticidade. Succinilcolina ou suxametônio – relaxantes musculares pré-operatórios ou antes de eletroconvulsoterapia: Pessoas com deficiência da enzima butiril-colinesterase (alelos codominantes 3q) não degradam a droga, levando a uma paralisia prolongada, apnéia por horas, podendo ser fatal. A ausência da enzima também provoca o aumento da meia-vida da cocaína no organismo, podendo ser mais fatal. A solanina, de tomates e batatas inibem a butirilconinesterase. Os mutantes desta enzima sofreriam menor inibição enzimática sendo mais resistentes ao envenenamento por solanina. Judeus 2 a 3%. caucasóides norte-americanos e brasileiros 1,5%. menos de 1% em negros e mongolóides. Holatano, metoxifluorano, éter, combinado com succinilcolina - anestesia Receptor de rianodina – controla canal de liberação de cálcio. Doença rara (1/15000 ). AD19 com penetrância incompleta. O uso dos anestésicos promovem o aumento da concentração de CO2 e dos batimentos cardíacos. Rigidez muscular e aumento da temperatura que pode chegar a 49ºC: Hipertermia maligna. 50% não sobrevivem. Não respondem à oxigenação. Morte por parada cardíaca ou por lesões renais. Normalmente, alguns podem ter maior risco de ataque cardíaco, fraqueza muscular crônica ou miopatia. Tiopurinas: 6-mercaptopurina e 6-tioguanina (quimioterápicos) Enzima tiopurina metiltranferase (TPMT), transfere um grupo metila para as tiopurinas (medicamentos para leucemia, doenças reumáticas, transplante de órgãos), inativando-os. Mutações nesta enzima pode levar à intoxicação. 1/300 homozigotas para um polimorfismo que leva a uma atividade deficiente da enzima. Tiopurina O gene TPMT apresenta 9 polimorfismos conhecidos. 3 respondem por 95% das atividades baixas ou moderadas devido aumento da proteólise da enzima. TPMT*2 (G238C) > (18Ala>Pro) TPMT*3A (G460A, A719G) > (154Ala>Thr, 240Tyr>Cys) TPMT*3C (A719G). Tiopurina Gene SCN5A – canal de sódio Presente em 13% dos afro-americanos, risco de arritmia cardíaca quando exposta a medicações, entre eles antibióticos. Polimorfismos Leucemia mielóide crônica – uso de Imatinib (gleevec) Tirosina – 351 – resistência parcial Isoleucina- 315 – resistência total Enzima ALAP (Aminopeptidade) – regula pressão arterial Arginina- 528 Lisina- 528 = melhor resultado ao medicamento Ibersartan Doentes com insuficiência cardíaca congênita – mutação no receptor 2 adrenérgico. Triptofano – 164 = terbutalina é eficiente Isoleucina – 164 = ausência de resposta Polimorfismos e fatores ambientais Trombose venosa cerebral Mutação no gene da protrombina (fator de coagulação) – 10,2 Uso de contraceptivos (altas doses de estrógeno) – 13,4 Contraceptivo + mutação no gene da protrombina – 149,3 Herceptin (transtuzumab) Usado em câncer de mama metastático: APENAS PARA PACIENTES COM TUMORES QUE SOBREEXPRESSM O RECEPTOR PARA FATOR DE CRESCIMENTO (HER2) – 25-30% das pacientes INCA renova recomendações para tratamento do câncer de mama no País 3. Toda mulher com câncer mama deve ter seu diagnóstico complementado com a avaliação do receptor hormonal. Ácido acetilsalicílico. Hemofílicos possuem agravamento da hemorragia, falta de coagulação sanguínea por inibição plaquetária. Feniltiocarbamida (AD) – sensibilidade gustativa ao sabor amargo . 30% caucasóides insensível, 10% chineses insensíveis, 3% negros insensíveis. Lactase (AR). Deficiência causa cólicas e diarréia. 80 a 100% Negros e orientais intolerante. 50% dos Caucasóides intolerante. Aldeído-desidrogenase I (AC). Deficiência causa intolerância ao álcool, enrubescimento e alterações cardivasculares. 30-50% Orientais Metabolismo Pacientes com o mesmo diagnóstico 1 2 Não respondem ao tratamento TóxicoUtilizar outro fármaco ou dose Metabolismo lento do fármaco Metabolismo rápido do fármaco (pode ser resultado de duplicação gênica) Farmacocinética & Farmacodinâmica Absorção (receptores) Distribuição (transporte e recepção) Metabolismo Fase I: oxidação, redução e hidrólise Fase II: acetilação, glucuronidação, sulfatação e metilação Excreção Citocromo P450 - CYP São 12 famílias sendo a 1, 2 e 3 implicadas no metabolismo. O metabolismo é específico, por exemplo: CYP2C19 metaboliza omeprozole (úlcera e refluxo), mas a enzima CYP2C9. Habitualmente a herança é AR. CYP3A4 Família Sub-família gene Família 1A2 2C19 1C9 2D6 2E1 3A4,5,7 Cromossomo 15 10 10 22 10 7 CYP Gene Fármacometabolizado CYP2C9 > 60 fármacos Tolbutamida,verapamil,warfarin CYP2C19 >50 fármacos Diazepam,imipramina,amitriptilina,fenitoína,propanolol,omeprazola CYP2D6 > 100fármacos Atenolol, codeína,haloperidoletamoxifeno,debrisoquina CYP3A4 Drogaspara câncer,barbituratose glicocorticóides CYP2D6- hidroxilação Metabolismo de mais de 30 fármacos e substâncias ambientais. Variação: ausente a hidroxilador ultra-rápido. Hidroxiladores pobres: 9% Reino Unido 30% Chineses de Hong Kong (mais sensíveis ao propranolol – antidepressivo) 5-10% caucasianos EUA 1-2% negros EUA Hidroxiladores rápidos (algumas pessoas possuem 12 a 13 cópias do gene): 20% sauditas 29% etíopes 1-2% chineses, alemães e negros do Zimbabue 5-10% brancos CYP2D6 Medicamentosmetabolizaospeladebrisoquinahidroxilase Compostos Analgésicos Codeína,hidrocodona,tramadol Antirrítmicos Encainida,flecainida,mexileteno,propafenona Antidepressivos Amitriptilina,desipramina,fluoxetina,fluvaxamina,imipramina,nortriptilina,paroxetina Anti-histamínicos Clorfeniramina,difenidramina,prometazina Antipsicóticos Haloperidol,perfenazina,tiridazina Betablorqueadores Carvedilol,metoprolol,propranolol,timolol Supressores de tosse Dextrometorfan Polimorfismo de MDR1 – expressa nos enterócitos onde bloqueia a absorção intestinal. Polimorfismo no éxon 26 leva a expressão da glicoproteína P no intestino (alelo C) 91% africanos de Gana 51% europeus Aparentemente, influi no metabolismo dos inibidores de protease do HIV (Nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Genótipo CC- menor concentrações intracelulares do remédio. Remédios étnicos BiDil (Isosorbide dinitrate/hydralazine- vaso dilatador e anti-hipertensivo) – insuficiência cardíaca, em estágio final. Usada em pacientes negros. Cozaar (Lasartan) – controle da hipertensão. Preferencialmente em pacientes brancos por apresentar menor taxa de morbidade. Como usar as informações genéticas na farmacogenética Microarray – chips de DNA Lâmínula de vidro ou silicone Síntese de DNA em posições conhecidas CYP450 2C19+ Genetic Variants *2 (19154G>A) *8 (12711T>C) *3 (17948G>A) *9 (12884G>A) *4 (1A>G) *10 (19153C>T) *6 (12748G>A) *17 (-806C>T) *7 (19294T>A) CYP450 2D6I Genetic Variants *2 (2850C>T) *7 (2935A>C) *14 (1785G>A) *3 (2549delA) *8 (1785G>T) *17 (1023C>T) *4 (1846G>A) *9 (2613_2615delAGA) *29 (1659G>A) *5 (deletion) *10 (100C>T) *41 (2988G>A) *6 (1707delT) *12 (124G>A) *XN (multiple) Vafarina Genetic Variants 2C9 Variants: *2, *3 variants shown to decrease enzymatic activity. VKORC1 Variants: 3673(-1639G>A) variant and could be predictive of an individual's response to Warfarin. CYP450 3A4 Genetic Variants *1B (-392A>G) *2 (15713T>C) *3 (23171T>C) *12 (21896C>T) *17 (15615T>C) TAMX3 Genetic Variants CYP450 2D6: *3 (2549delA) *4 (1846G>A) *5 (deletion) *6 (1707delT) *41 (2988G>A) CYP450 3A5: *3 (6986A>G) SULT1A1: *2 (638G>A) Chips de DNA ou microarray file:///D:/Desktop/v%C3%ADdeos/DNA%20microarrays%201.htm http://www.youtube.com/watch?v=VNsThMNjKhM Leucemia 3 genes para sobrevida mais longa LMO2, BCL6, FN1 3 genes para sobrevida mais curta CCND2, SCYA3, BCL2 Mortalidade de pessoas com leucemia
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