Aula 04 de Genética pelo SIA

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GENÉTICA
Aula 4 – Padrões de Herança Monogênica / Parte 1
Tema da Apresentação
Padrões de Herança Monogênica / Parte 1 - Aula 4
GENÉTICA
Muitas doenças genéticas importantes e bem compreendidas são o resultado de uma mutação em um único gene (monogênicas). A versão on-line da Mendelian Inheritance in Man (OMIM), disponível na Internet por meio da National Library of Medicine, atualmente lista mais de 3917 doenças, ou cerca de 84%, que são provocadas por mutações em 1990 genes.  
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Os restantes 16% das doenças na OMIM são patologias com claros padrões de herança mendeliana, mas os genes mutantes responsáveis ainda são desconhecidos. Características monogênicas, também conhecidas como características mendelianas em alusão a Gregor Mendel,  têm sido o foco de boa parte do progresso feito até hoje na genética médica.
E é sobre isso que falaremos nesta aula. Vamos começar?
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Conteúdo Programático desta aula:
Herança monogênica
Estudo das doenças 
Princípios de Mendel
Distúrbios genéticos com herança mendeliana clássica
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HERANÇA MONOGÊNICA
O ritmo com o qual os geneticistas estão identificando novos genes com alelos causadores de doenças é alto. Normalmente, os distúrbios de um único gene são frequentemente considerados como sendo primariamente, mas de modo algum exclusivamente, distúrbios da faixa de idade pediátrica. Assim, menos de 10% se manifestam após a puberdade e somente 1% ocorre após o término do período reprodutivo. 
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DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS
Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias.
Para estabelecer o padrão de transmissão, em geral a primeira etapa é obter informações sobre a história familiar do paciente e resumir os detalhes sob a forma de um heredograma, que é uma representação gráfica de uma árvore genealógica, usando uma série de símbolos padronizados.
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Os padrões apresentados pelos distúrbios monogênicos nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores:
o local cromossômico do gene, que pode ser autossômico ou ligado ao X e, 
se o fenótipo é dominante ou recessivo. 
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Conheça agora alguns símbolos utilizados nos heredogramas
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Quando estudamos uma doença que segue os padrões de herança genética descritos por Mendel, dizemos que a doença é mendeliana quanto à sua herança genética. 
As doenças mendelianas, por serem monogênicas, podem ter seu padrão de herança definido pela análise do heredograma de famílias afetadas ou pela avaliação de várias famílias em estudos de segregação. 
ESTUDO DAS DOENÇAS MONOGÊNICAS
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DOENÇA MONOGÊNICA
Aquelas que são causadas por apenas UM GENE MUTANTE
MÉTODOS DE ESTUDO
Para estudo dessas doenças, são aplicados métodos de pesquisa denominados paramétricos que são exemplificados pelos estudos da ligação. Que é o estudo do padrão de segregação do gene mutante e sua consequente identificação, por meio da construção de “mapas” genéticos de cada membro da família. 
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Após a construção dos mapas nos estudos da ligação, procura-se por determinada região dos mesmos que estejam segregando junto com a doença estudada. Em outras palavras, procura-se por uma região que esteja presente apenas nos indivíduos afetados dessa família e ausente nos não afetados. É nessa região cromossômica que o gene mutante causador da doença deverá se localizar. 
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Dois princípios centrais surgiram do trabalho de Mendel 
princípio de segregação e princípio da distribuição independente.
PRINCÍPIOS DE MENDEL
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PRINCÍPIO DE SEGREGAÇÃO
Estabelece que organismos que se reproduzem sexualmente possuem genes que ocorrem em pares e que apenas um membro desse par é transmitido à prole.
Estabelece também que os genes permanecem intactos e distintos. 
Exemplo: Um determinado alelo “liso” pode ser transmitido a uma prole na segregação seguinte que pode, por sua vez, transmitir o mesmo alelo para a sua própria descendência.
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Estabelece que genes em diferentes loci são transmitidos independentemente. 
Em um processo reprodutivo sexualmente, um genitor transmite um alelo de cada locus para sua prole. Este princípio impõe que o alelo transmitido de um locus (“liso” ou “rugoso”) não tem efeito sobre qual alelo é transmitido no outro locus (“alto” ou “baixo”).
PRINCÍPIO DA DISTRIBUIÇÃO INDEPENDENTE
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Exemplo: Um locus pode ter, por exemplo, ou o alelo “liso” ou o “rugoso” e o outro pode ter tanto o alelo “alto” quanto o alelo “baixo”. 
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Homozigoto: indivíduo que apresenta alelos iguais para um ou mais caracteres.
Heterozigoto: indivíduo que apresenta alelos diferentes para um ou mais caracteres.
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O princípio da segregação descreve o comportamento dos cromossomos que se segregam durante a meiose e que são transmitidos como entidades distintas de uma geração para a seguinte.
As contribuições fundamentais de Mendel 
foram os princípios da segregação 
e da distribuição independente e as 
definições de dominância e recessividade.
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DISTÚRBIOS GENÉTICOS COM HERANÇA MENDELIANA CLÁSSICA
Os padrões apresentados pelos distúrbios monogênicos nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores: 
o local cromossômico do locus gênico, que pode ser autossômico ou ligado ao X e, 
se o fenótipo é dominante ou recessivo. 
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Assim, existem quatro padrões básicos de herança monogênica:
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Distúrbios genéticos com herança mendeliana clássica
1-	Padrões de herança autossômica dominante
As características dominantes são expressas tanto no estado heterozigoto quanto homozigoto. Muitos distúrbios dominantes humanos não são dominantes “puros”. Os homozigotos podem ser mais gravemente afetados e podem até não sobreviver; logo, os indivíduos clinicamente afetados serão heterozigotos. 
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A polidactilia pós-axial (há presença de um dedo adicional próximo ao quinto dedo) pode ser herdada como característica autossômica dominante. 
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As doenças autossômicas dominantes são vistas aproximadamente em 1 a cada 200 indivíduos. Individualmente, cada doença autossômica dominante é um tanto rara em populações.
Por essa razão, casamentos entre dois indivíduos em que são ambos afetados pela mesma doença autossômica dominante são incomuns.
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Na herança
autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado. 
Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigótico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como:
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O heredograma ilustra várias características importantes da herança autossômica dominante. Onde podemos observar primeiramente que os dois sexos exibem a característica em proporções aproximadamente iguais e com a mesma probabilidade de transmitir a característica para a prole. Isso ocorre devido ao fato de que essa é uma doença autossômica (ao contrário de uma doença causada por uma mutação no cromossomo X, na qual essas proporções diferem tipicamente). 
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Em segundo lugar, não existe alternância de gerações: se um indivíduo tem uma doença autossômica, um genitor deve ter também. Isso leva a um padrão de transmissão vertical, no qual o fenótipo da doença é normalmente visto em uma geração após a outra. Em terceiro lugar, a transmissão pai-filho do gene da doença é observada.
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Ocasionalmente, ocorre a expressão fenotípica de dois alelos diferentes para um locus, situação na qual os dois alelos são denominados codominantes. Um exemplo bem conhecido de expressão codominante é o sistema de grupos sanguíneos ABO. Mais comumente, os distúrbios dominantes são mais graves em homozigotos do que em heretozigotos.
“A herança autossômica dominante é caracterizada por transmissão vertical do fenótipo da doença, ausência de salto de gerações e números aproximadamente iguais de homens e mulheres afetados. A transmissão pai-filho pode ser observada.” (Lynn et al., 2004)
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Critérios da Herança Autossômica Dominante
O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.
Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos.
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2-	Padrões de herança autossômica recessiva
Os genitores, como um casal, têm uma chance de um quarto de cada um transmitir cópias mutadas para qualquer prole. Provavelmente a característica está na família há gerações, com muitos indivíduos sendo portadores heterozigotos, mas apenas nos casos em que a característica fica junta no estado homozigoto é que o distúrbio se manifesta. 
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Distúrbios genéticos com herança mendeliana clássica
As doenças autossômicas recessivas ocorrem somente em homozigotos ou heterozigotos compostos, que são indivíduos com dois alelos mutantes e nenhum alelo normal.
Isso acontece porque nesses casos uma cópia normal do gene é capaz de compensar o alelo mutante e prevenir a ocorrência da enfermidade.
Os genitores são ambos portadores, heterozigotos, tendo uma cópia mutada e uma não mutada. 
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Em segundo lugar, não existe alternância de gerações: se um indivíduo tem uma doença autossômica, um genitor deve ter também. Isso leva a um padrão de transmissão vertical, no qual o fenótipo da doença é normalmente visto em uma geração após a outra. Em terceiro lugar, a transmissão pai-filho do gene da doença é observada. 
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Ou seja, uma vez que um indivíduo herda somente um dos dois alelos em qualquer locus de um genitor, os homozigotos têm de ter herdado um alelo mutante de cada genitor.
A probabilidade de que isso aconteça é aumentada se os genitores forem parentes (consanguíneos). Nesse caso, ambos herdam o que vem a ser um alelo recessivo de um ancestral comum. Porém, nem todas as reproduções consanguíneas resultam em distúrbios recessivos e nem todos os distúrbio recessivos estão relacionados à consanguinidade. 
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Três tipos de combinações podem levar a uma prole homozigota afetada por uma doença autossômica recessiva. O alelo recessivo mutante é simbolizado como r e o seu dominante normal como R. Embora qualquer combinação na qual cada genitor possua pelo menos um alelo recessivo possa produzir uma descendência homozigota afetada, a combinação mais comum é aquela entre dois heterozigotos não afetados.
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Quando os genitores de uma pessoa afetada são heterozigotos (portadores), o risco de seus filhos receberem um alelo recessivo é de 1/2 de cada genitor e, portanto, a probabilidade de herdar dois alelos recessivos, e consequentemente ser afetado, é de 1/2 X 1/2, ou de 1 em 4.
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Uma característica de herança autossômica recessiva, o fenótipo, pode ficar por várias gerações sem aparecer, ou seja, pode haver salto de gerações. Entre as diversas características de herança autossômica recessiva, podemos exemplificar com: albinismo, olhos azuis, fibrose cística.
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“A herança autossômica recessiva é caracterizada pelo agrupamento do fenótipo da doença entre irmãos, mas a doença não é vista usualmente entre os pais ou outros ancestrais. Um número igual de homens e mulheres afetados é normalmente visto e a consanguinidade pode estar presente.” (Lynn et al., 2004)
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EXERCÍCIO
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RESUMINDO...
Nesta aula vimos:
- Um pouco sobre os padrões de herança monogênica. 
- Como as doenças monogênicas podem surgir.
- Comparamos herança monogênica dominante com herança monogênica recessiva.
Tema da Apresentação
A Psicologia e sua importância nas relações humanas 
A Psicologia e sua importância nas relações humanas