Apostila de farmacocinetica - propedeutica

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# FARMACOCINÉTICA #
	Estuda o movimento da droga através do organismo, incluindo os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas. Aborda de que maneira os mecanismos fisiológicos atuam nos fármacos.
( ABSORÇÃO:
	Tem por finalidade transferir a droga do local onde ela é administrada para os fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue. Consideraremos, então, a absorção como sendo a passagem da droga do seu local de administração para a corrente sanguínea.
	As barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo são constituídos por membranas celulares. Para alcançar seu local de ação, a droga, na maior parte dos casos é obrigada a atravessar várias barreiras biológicas como:
Epitélio do tubo gastrintestinal;
Endotélio vascular;
Membrana plasmática.
De uma forma geral, consideramos que o local onde a droga vai agir é em uma célula, regulando a sua função. Assim, devemos considerar a membrana plasmática como o protótipo de membrana a ser atravessada pelas drogas. 
→ Membrana plasmática: 
	A estrutura da membrana é a de uma bicamada composta por moléculas de lipídios e proteínas.
	As principais espécies de fosfolipídios das membranas são os fosfolipídios. Eles possuem uma parte hidrofílica ou polar, a cabeça, com afinidade pela água, e uma parte hidrofóbica ou apolar, a cauda, sendo repelida pela água. As cabeças polares ficam expostas à fase aquosa, voltadas tanto para o meio intracelular, quanto para o meio extracelular. Já as caudas apolares, insolúveis em água, se voltam para o interior da bicamada.
	Essa bicamada é impermeável à maioria das moléculas polares e aos íons, sendo permeáveis às moléculas apolares. As apolares têm a capacidade de atravessar a camada lipídica da membrana e o fazem porque se dissolvem na gordura, sendo lipossolúveis. As substâncias polares ou hidrossolúveis, que não atravessam a membrana, precisam de processos especiais para atravessá-la.
	As proteínas da membrana pertencem à duas classes principais: as proteínas integrais, que estão embebidas na bicamada lipídica, e as proteínas periféricas, que estão associadas à superfície da membrana em geral através de interações com as proteínas integrais. As proteínas integrais também apresentam partes polares e apolares em suas estruturas. Aquelas que atravessam a membrana em toda a sua extensão, entrando em contato com os meios intra e extracelulares são chamadas de transmembrana. As periféricas são polares. As proteínas de membrana possuem várias funções, como canais ou poros de transporte, proteínas carreadoras, receptores, ...
	Outras importantes barreiras para a passagem das drogas são representadas pela barreira hematoencefálica e pela barreira placentária. 
→ Barreira hematoencefálica:
	Algumas substâncias apresentam maior facilidade de penetrar o SNC que outras e depende, em parte, da sua solubilidade. A droga encontra-se na corrente sangüínea e deve atingir o tecido cerebral. As drogas apolares, lipossolúveis, de tamanho reduzido atravessam a barreira, enquanto que aquelas polares, ionizadas são impedidas de entrar no tecido encefálico. 
A barreira hematoencefálica é constituída por estruturas especiais do capilar cerebral. As células endoteliais capilares são unidas entre si por zonas de oclusão, não havendo poros intercelulares. Além disso, o endotélio capilar é recoberto por células da glia que formam uma barreira ao livre transporte de substâncias do sangue para os neurônios.
Em clínica, a barreira assume importância em dois casos:
quando se deseja levar drogas antimicrobianas ao SNC para combater infecções;
quando se deseja levar drogas que modifique a atividade do SNC, como tranqüilizantes, hipnóticos, etc.
 
→ Barreira placentária:
	 Representa um conjunto de tecidos localizados entre a circulação materna e a fetal. As drogas lipofílicas e apolares atravessam a barreira. A placenta pode transformar drogas, gerando metabólitos algumas vezes tóxicos, por ser um tecido metabolizador.
A absorção de uma droga depende das propriedades físico-químicas das drogas, que interferem na absorção. Alguns fatores que modificam a absorção:
1) Solubilidade da droga: drogas lipossolúveis atravessam as membranas biológicas, enquanto que as hidrossolúveis necessitam de transportadores ou canais e poros hidrofílicos;
2) Concentração ou quantidade da droga;
3) Circulação sanguínea: quanto maior for a circulação da região, maior a absorção;
4) Forma farmacêutica (comprimido, cápsula, solução,...) e velocidade de dissolução da droga;
5 ) Área da superfície de absorção: especialmente quanto às drogas de aplicação cutânea.
( Biodisponibilidade: indica a fração da droga inalterada que chega à circulação sangüínea sistêmica após a administração por qualquer via. Vários fatores afetam a biodisponibilidade, como: via de administração e a absorção a partir dessa via, forma farmacêutica, fatores individuais, efeito de primeira passagem,... Não é considerada na via intravenosa.
 ( Efeito de primeira passagem: Após a absorção através das paredes do tubo gastrintestinal, os vasos que drenam o sangue da região abdominal levam a droga até o fígado, através do sistema porta, antes de sua passagem à circulação sistêmica.O fígado é o responsável pela metabolização, ao menos parcial, da droga antes dela chegar à circulação sistêmica. O epitélio intestinal também pode metabolizar a droga. Ocorre redução da biodisponibilidade e resposta terapêutica. As vias d administração que apresentam este efeito são: oral, retal e intraperitoneal.
( Bioequivalência (genéricos): dois fármacos comportam-se de modo semelhante, contendo os mesmos ingredientes ativos, a mesma concentração, dosagem e via de administração.
( VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
As vias de administração das drogas podem ser agrupadas assim:
I. VIAS DIGESTIVAS:
Via Oral:
A absorção pode se dar pela mucosa gástrica, o que ocorre especialmente se a velocidade de seu esvaziamento for diminuída, ou pela mucosa do intestino delgado, que constitui a mais extensa superfície de absorção do TGI.
	Vantagens:
Mais comum;
Mais segura, sendo simples a regulação da dosagem e a posologia;
Mais cômoda, sendo de fácil administração;
Menos traumática.
Desvantagens:
Irritação da mucosa ou drogas que podem provocar vômito;
Destruição do fármaco pelas enzimas digestivas ou bactérias do tubo gastrintestinal;
É necessária a cooperação do paciente;
Sofre efeito de primeira passagem, podendo haver perdas.
2 ) Via Retal:
Vantagens:
Usado para drogas de efeito local, como antiinflamatórios em casos de colite ulcerativa, e sistêmico, como analgésicos e antitérmicos;
Pacientes com vômitos;
Pacientes inconscientes ou incapazes de tomar medicamentos por via oral;
A droga não pode ser destruída por enzimas digestivas.
50% não sofre efeito de primeira passagem;
Desvantagens:
Drogas que causam irritação da mucosa;
Absorção pode ser irregular e incompleta.
II. VIAS TRANSMUCOSAS:
1) Via Sublingual:
Resposta rápida, pois o epitélio é não-queratinizado e muito vascularizado;
Não há efeito de primeira passagem, porque a circulação venosa desemboca na veia jugular e daí ao coração;
Não sofre inativação pelo suco gástrico;
Pequena área de absorção.
2) Via pulmonar – Mucosa traqueobrônquica e epitélio pulmonar:
	Vantagens:
Útil para drogas gasosas e vapores de líquidos voláteis;
É uma via tanto de administração como de eliminação;
Não sofre efeito de primeira passagem;
Aplicação local em doenças pulmonares, como broncodilatadores;
Grande superfície de absorção, devido ao grande número de alvéolos;
Rica vascularização pulmonar;
Membranas entre o ar alveolar e os capilares são de fácil travessia;
Absorção rápida;
Desvantagens:
Díficil regular a dose, mas a rápida absorção permite ajustes rápidos;
Drogas de ação pulmonar local podem apresentar absorção sistêmica parcial,com efeitos colaterais.
3) Conjuntiva:
Efeitos locais no olho através do epitélio do saco conjuntival;
Drogas podem apresentar absorção sistêmica parcial, com efeitos colaterais.
4) Mucosa nasal: evitam injeções freqüentes. Exs: cocaína e heroína
5) Mucosa vaginal: Apresenta membrana biológica de fácil travessia, capaz de absorver drogas.
III. VIAS PARENTERAIS:
	Vantagens:
Úteis em emergências;
A droga atinge o local de ação mais rapidamente, produzindo uma resposta rápida;
A dose é administrada com muita precisão;
Pacientes inconscientes e pacientes incapazes de reter medicamentos na boca.
Desvantagens:
É necessária uma formulação estéril e técnica asséptica de administração;
Mais traumática;
Às vezes requer auto-aplicação.
1 ) Via Intravenosa:
	Vantagens:
Não há absorção e a biodisponibilidade é previsível;
Grandes volumes e substâncias irritantes;
Acesso rápido e direto.
Desvantagens:
Efeitos adversos mais rápidos devido à rápida absorção;
Não é possível o retorno;
Veia mantida em casos de aplicações repetidas é porta de entrada para microrganismos;
Efeitos sobre componentes sanguíneos como proteínas ou hemólise medicamentosa. 
2 ) Via Intramuscular:
Absorção variável, dependendo do local da injeção e do fluxo sanguíneo local;
Útil para aplicação de substâncias irritantes e oleosas;
Causa dor.
3) Via subcutânea:
Absorção lenta e constante – efeito mantido;
Útil para aplicação de substâncias insolúveis;
Útil para aplicação de pequenos volumes e substâncias não irritantes.
A injeção intramuscular ou subcutânea produz um efeito mais rápido que a administração oral, mas a velocidade de absorção é variável. 
É possível retardar a absorção com vários objetivos. Exs:
A) Para prolongar o efeito local desejado, como quando se adiciona um vasoconstritor a um anestésico local, visando reduzir o fluxo sangüíneo, aumentando a ação do anestésico local e diminuindo a toxicidade por reduzir sua absorção na circulação sistêmica. 
B) Também pode ser utilizada uma forma de “liberação lenta” relativamente insolúvel, como a penicilina procaína, exercendo ação prolongada.
C) Implante de pellets subcutâneos de hormônios esteróides, como o estradiol.
4) Via intratecal:
É a injeção de uma substância no espaço subaracnóide através de uma agulha de punção lombar;
Evita barreira hematoencefálica;
Para tratamento de leucemias, produzir anestesia regional, administração de antibióticos ou de analgésicos opiáceos.
IV. VIAS TRANSCUTÂNEAS:
1) Administração cutânea ou tópica:
Pequena absorção pela pele intacta, devido à sua camada queratinizada;
Absorção proporcional à lipossolubilidade e área aplicada;
Métodos para alterar a absorção.
2) Via transdérmica (adesivos): 
Útil para aplicação de drogas lipossolúveis;
Permite rápida retirada.
( DISTRIBUIÇÃO:
	
	Após a absorção, a droga é transportada pelo sangue a todos os tecidos do corpo. Ela agora deve ser capaz de chegar ao seu local de ação, seu tecido-alvo. O movimento da droga se dá entre os vários compartimentos em que se divide o organismo, delimitados pelas membranas biológicas. As drogas devem, portanto, atravessar as barreiras existentes entre os diferentes compartimentos:
Compartimento intravascular ( líquido intersticial ou fluido extracelular;
Interstício ( compartimento intracelular.
No sangue, quase todas as droga estão divididas em uma parte livre e outra associada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A droga e a proteína formam um complexo reversível, que se dissocia. Somente a parte livre exerce seus efeitos, pois ela pode ser distribuída, atingindo o compartimento extravascular. A parte ligada é a fração de reserva e só se torna farmacologicamente disponível ao se dissociar da proteína. À medida que a parte livre é utilizada, a fração associada dissocia-se, para substituir a livre.
Uma droga ligada à proteína pode ser deslocada por uma outra droga com mais afinidade, aumentando a parte livre da droga deslocada, podendo produzir níveis tóxicos. Ex: sulfonamidas.
	Certas drogas não se distribuem de maneira uniforme, acumulando-se em determinados tecidos, como tecido adiposo. Esses depósitos equilibram-se com o sangue e vão sendo liberados lentamente. Em administrações agudas, somente aquelas drogas muito lipossolúveis têm depósito importante, como os anestésicos. Para aqueles fármacos de administração crônica, há acúmulo significativo, como os benzodiazepínicos. Outros tecidos: cloroquina na melanina; metais pesados no baço, rins e fígado; tetraciclina em dentes e no osso.
 
( ELIMINAÇÃO:
	A eliminação das substâncias consiste na sua perda irreversível do corpo e ocorre através de dois processos: biotransformação e excreção.
( BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLIZAÇÃO:
	Refere-se ao mecanismo de alteração química da droga no organismo, através da conversão enzimática de uma substância química em outra. 
Objetivos:
Término da ação farmacológica;
2. Eliminação do fármaco.
	O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, as reações de fase I e de fase II. Em geral, ambas as reações diminuem a lipossolubilidade (aumentam a polaridade) do fármaco, aumentando sua eliminação pelos rins.
	As reações de fase I são catabólicas, resultando, muitas vezes, em produtos quimicamente mais reativos e, portanto, mais tóxicos do que a substância original.
	As reações de fase II são sintéticas, ou anabólicas, e envolvem a conjugação, resultando em produtos inativos.
O fígado constitui o principal local de metabolismo de muitos fármacos; entretanto, outros órgãos, como pulmões, rins e pele também podem realizar essa função.
As transformações que se processam nas drogas são realizadas por sistemas enzimáticos presentes nesses órgãos. O mais conhecido desses sistemas é o citocromo P450.
O metabolismo quase sempre resulta na inativação do composto. No entanto, há substâncias que só adquirem atividade farmacológica após terem sido metabolizadas, os pró-fármacos, como o enalapril. Existem casos em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade, como o paracetamol.
Fatores que afetam o metabolismo das drogas:
Idade: nos recém-nascidos e idosos, o sistema enzimático está diminuído;
Nutrição: jejum e subnutrição causam diminuição do metabolismo;
Doenças hepáticas;
Inibição ou indução do sistema enzimático por outras drogas administradas simultaneamente, aumentando ou diminuindo a ação dos fármacos.
( EXCREÇÃO:
	Refere-se ao processo pelo qual uma substância, quimicamente inalterada ou seus metabólitos, é eliminada do organismo. Nesse processo, as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sangüínea, para serem eliminados através das diversas vias, tais como:
Os rins são o principal órgão de excreção de fármacos, através da urina;	
As fezes e a bile são vias de excreção para drogas metabolizadas pelo fígado;
Pulmões, pelo ar expirado;
Secreções como leite materno, suor, lágrimas, saliva;
Pele e cabelo. 
 	
A excreção renal das drogas resulta de três processos: 
1. Filtração glomerular:
Os capilares glomerulares permitem a filtração apenas de pequenas moléculas, de modo que as substâncias associadas às proteínas plasmáticas terão sua concentração maior no plasma do que no filtrado.
2. Secreção tubular:
É o mecanismo mais efetivo para a eliminação renal da substância. As células dos túbulos transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferência das drogas ocorre contra um gradiente de concentração, pois as drogas tornam-se mais concentradas no interior da luz tubular. Há necessidade de uma proteína carreadora, que pode depurar uma substância quando sua maior parte está associada às proteínas plasmáticas.
	
	3. Reabsorção tubular:
Na maior parte das vezes é um processo passivo, com as substâncias deixando o filtrado para atravessaras células tubulares e alcançar o plasma novamente. Somente as substâncias lipossolúveis são capazes de fazê-lo.
 
→ Circulação êntero-hepática:
As células hepáticas transferem diversas substâncias do plasma para a bile. Algumas desses substâncias concentram-se na bile e são transportadas até o intestino, podendo ser reabsorvida, com repetição do ciclo. Esse processo cria um reservatório de substância recirculante, que pode prolongar a ação da droga.
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