APG SISTEMA DE IMUNIDADE INATA-3

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Sistema de Imunidade Inata e Sistema Complemento 
 
 Introdução 
 
O sistema imunológico humano é uma rede complexa e dinâmica de células proteínas e 
mediadores químicos que trabalham de forma coordenada para proteger o organismo contra 
agentes infecciosos células tumorais e sinais de dano tecidual Ele é dividido em imunidade 
inata e imunidade adaptativa cada uma com funções específicas mas intimamente conectadas 
Enquanto a imunidade adaptativa oferece alta especificidade e memória imunológica a 
imunidade inata age de maneira rápida e generalista constituindo a primeira linha de defesa A 
imunidade inata reconhece padrões moleculares conservados em microrganismos patogênicos 
chamados PAMPs Pathogen-Associated Molecular Patterns e sinais de dano celular 
chamados DAMPs Damage-Associated Molecular Patterns Essa capacidade de detecção é 
mediada por receptores germinativamente codificados conhecidos como PRRs Pattern 
Recognition Receptors Entre esses receptores destacam-se os Toll-like receptors TLRs 
NOD-like receptors NLRs RIG-I-like receptors RLRs e C-type lectin receptors CLRs cada 
um especializado em reconhecer tipos específicos de moléculas microbianas ou sinais de 
estresse celular 
 
A ativação desses receptores desencadeia cascatas de sinalização intracelular incluindo a 
ativação do NF-κB IRFs Interferon Regulatory Factors e dos inflamassomas que culminam 
na produção de citocinas quimiocinas e outros mediadores inflamatórios Além de sua função 
de defesa imediata a imunidade inata estabelece o contexto necessário para a ativação da 
imunidade adaptativa direcionando a polarização de linfócitos T e a produção de anticorpos 
específicos A compreensão detalhada da imunidade inata é fundamental não apenas para o 
entendimento da fisiologia imunológica mas também para a interpretação de doenças 
infecciosas inflamatórias autoimunes alergias e tumores além de servir como base para o 
desenvolvimento de vacinas imunoterapias e moduladores da resposta imunológica 
 
Características Gerais da Imunidade Inata 
 
A imunidade inata apresenta características que a diferenciam da imunidade adaptativa Ela é 
ativada rapidamente em minutos ou poucas horas após a entrada de patógenos Ela reconhece 
moléculas comuns a múltiplos microrganismos e sinais de dano celular tais como 
lipopolissacarídeos bacterianos peptidoglicanos glicanos fúngicos ácidos nucleicos virais 
ATP extracelular DNA citoplasmático e proteínas nucleares liberadas por necrose Ela 
responde de forma semelhante a cada exposição embora células inatas possam desenvolver 
memória treinada aumentando a eficácia em encontros subsequentes Ela fornece sinais 
essenciais para a ativação e polarização de linfócitos T e B determinando a natureza da 
resposta adaptativa 
 
Receptores de Reconhecimento de Padrão 
 
 
Os Toll-like receptors localizam-se na membrana plasmática ou em endossomos e detectam 
proteínas lipídios e ácidos nucleicos de microrganismos Eles incluem TLR4 que reconhece 
lipopolissacarídeo bacteriano TLR3 que detecta RNA viral de dupla fita e TLR9 que 
reconhece DNA viral com motivos CpG Sua ativação desencadeia a cascata de sinalização 
NF-κB resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF IL-1 e IL-6 Os 
NOD-like receptors são sensores citoplasmáticos de peptidoglicanos bacterianos que podem 
formar inflamassomas ativando a caspase-1 e promovendo a maturação de IL-1β e IL-18 Eles 
também detectam sinais de estresse celular e cristais de urato ou colesterol associados a 
doenças inflamatórias crônicas Os RIG-I-like receptors reconhecem RNA viral 
citoplasmático e induzem a produção de interferons tipo I bloqueando a replicação viral 
sendo essenciais na defesa contra vírus de RNA Os C-type lectin receptors reconhecem 
glicanos microbianos presentes em fungos e algumas bactérias induzindo fagocitose produção 
de citocinas e recrutamento de células imunes 
 
Barreiras Epiteliais 
 
A pele é formada por epitélio queratinizado com camada córnea atuando como barreira física 
secreta lipídios antimicrobianos e peptídeos como defensinas e catelicidinas e contém 
linfócitos intraepiteliais γδ que liberam IFN-γ e TNF em resposta a células estressadas ou 
infectadas As mucosas revestem trato respiratório gastrointestinal e urogenital produzindo 
muco que aprisiona patógenos e sendo removido por cílios As glândulas secretam enzimas 
digestivas e proteínas surfactantes A microbiota comensal impede a colonização por 
patógenos competindo por nutrientes e espaço Os epitélios também produzem citocinas IL-25 
IL-33 e TSLP que ativam ILC2 mastócitos e eosinófilos As barreiras químicas incluem pH 
ácido no estômago suor e secreções contendo lisozima lactoferrina e defensinas além do 
sequestro de ferro que limita o crescimento bacteriano 
 
Células Fagocíticas 
 
Os neutrófilos constituem 60 a 70% dos leucócitos circulantes e migram rapidamente para o 
local da infecção guiados por quimiocinas CXCL8 IL-8 e pelo fragmento C5a do 
complemento Eles destroem microrganismos através de espécies reativas de oxigênio como 
superóxido peróxido de hidrogênio radicais hidroxila enzimas lisossômicas elastase e 
mieloperoxidase e NETs formadas por DNA e proteínas antimicrobianas Sua vida é curta de 
um a três dias e morrem por apoptose após fagocitose Os monócitos circulam no sangue e 
diferenciam-se em macrófagos nos tecidos Os macrófagos M1 são pró-inflamatórios ativados 
por IFN-γ e TLRs com funções microbicidas Os macrófagos M2 são ativados por IL-4 e 
IL-13 possuem perfil anti-inflamatório e participam do reparo tecidual Os macrófagos 
fagocitam microrganismos removem debris celulares e secretam citocinas e quimiocinas 
 
A fagocitose é facilitada pela opsonização na qual C3b e IgG se ligam à superfície 
microbiana formando fagossomos que se fundem com lisossomos originando fagolisossomos 
onde ocorre a destruição do patógeno 
 
 
Células Dendríticas 
 
As células dendríticas estão presentes em quase todos os tecidos principalmente nas barreiras 
epiteliais Elas capturam processam e apresentam antígenos a linfócitos T virgens em 
linfonodos Servem como ponte entre imunidade inata e adaptativa Subpopulações 
convencionais ativam CD4 e CD8 enquanto as plasmocitoides secretam interferons tipo I em 
infecções virais A ativação por TLRs determina a polarização de linfócitos T em Th1 Th2 ou 
Th17 
 
Mastócitos 
 
Os mastócitos localizam-se em pele mucosas e tecido conjuntivo contendo grânulos com 
histamina proteases TNF prostaglandinas e leucotrienos Eles são ativados por IgE TLRs ou 
DAMPs e promovem aumento da permeabilidade vascular recrutamento de leucócitos e 
defesa contra toxinas bacterianas ou picadas de insetos além de participarem de reações 
alérgicas 
 
Células NK 
 
As células NK reconhecem células infectadas ou tumorais através do equilíbrio entre 
receptores ativadores e inibitórios A diminuição de MHC-I nas células infectadas ativa NK 
que liberam perforina e granzimas induzindo apoptose Além disso secretam IFN-γ que ativa 
macrófagos aumentando sua capacidade microbicida 
As células NK reconhecem células infectadas por vírus, e alguns outros microrganismos, bem 
como células estressadas, e respondem matando-as e secretando a citocina IFN-γ, ativadora 
de macrófagos (Figura 2.13). As células NK estão relacionadas, em termos de 
desenvolvimento, com as ILCs do grupo 1 e constituem aproximadamente 5 a 20% das 
células com morfologia linfocitária no sangue e órgãos linfoides secundários. As células NK 
contêm grânulos citoplasmáticos e expressam algumas proteínas de superfície únicas, mas 
não imunoglobulinas ou TCRs, os receptores de antígenos dos linfócitos B e T, 
respectivamente. 
Quando ativadas por células infectadas, as células NK depositam o conteúdo dos seus 
grânulos citoplasmáticos sobre essas células, onde ativam enzimas que induzem a apoptose. 
Os mecanismos citotóxicos das células NK, que são os mesmos utilizados pelos linfócitos T 
citotóxicos (CTLs, do inglês cytotoxic T lymphocytes; ver Capítulo 6),resultam na morte das 
células infectadas. Assim, tal como acontece com os CTLs, as células NK atuam para 
eliminar reservatórios celulares de infecção e erradicar infecções causadas por 
microrganismos intracelulares obrigatórios, como os vírus. Além disso, as células NK podem 
contribuir para a destruição de tumores. 
As células NK ativadas também sintetizam e secretam a citocina IFN-γ, que ativa os 
macrófagos para que se tornem mais eficazes na destruição de microrganismos fagocitados. 
As citocinas secretadas por macrófagos e células dendríticas que encontraram 
microrganismos aumentam a capacidade das células NK de gerar proteção contra infecções. 
Três dessas citocinas ativadoras de células NK são IL-15, IFNs tipo I e IL-12. A IL-15 é 
 
importante para o desenvolvimento e a maturação das células NK, enquanto os IFNs tipo I e 
IL-12 aumentam as funções de morte dessas células. Assim, as células NK e os macrófagos 
são exemplos de dois tipos celulares que funcionam cooperativamente para eliminar 
microrganismos intracelulares: os macrófagos ingerem microrganismos e produzem IL-12 
que ativa as células NK para secretar IFN-γ; este, por sua vez, ativa os macrófagos para que 
matem os microrganismos ingeridos. Conforme discutido no Capítulo 6, essencialmente a 
mesma sequência de reações, desta vez envolvendo macrófagos e linfócitos T, é central para 
o braço da imunidade adaptativa mediado por células. 
As respostas das células NK são determinadas por um equilíbrio entre o envolvimento de 
receptores de ativação e de inibição (Figura 2.14). Os receptores de ativação reconhecem 
moléculas da superfície celular tipicamente expressas em células infectadas com vírus e 
bactérias intracelulares, algumas células cancerígenas e células estressadas por danos no 
DNA. Esses receptores possibilitam que as células NK eliminem células infectadas por 
microrganismos intracelulares, bem como células irreparavelmente danificadas, além de 
células tumorais. Um dos receptores de ativação bem definidos das células NK é denominado 
NKG2D, que reconhece moléculas semelhantes às proteínas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC, do inglês major histocompatibility complex) de classe I e 
expressas em resposta a muitos tipos de estresse celular. Outro receptor de ativação, 
denominado CD16, é específico para a região Fc dos anticorpos da imunoglobulina G (IgG) 
ligados às células. O reconhecimento de células revestidas com anticorpos resulta na morte 
dessas células, um fenômeno denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos 
(ADCC, do inglês antibody-dependent cellular cytotoxicity). As células NK são os principais 
mediadores da ADCC. O papel dessa reação na imunidade mediada por anticorpos é descrito 
no Capítulo 8. Os receptores de ativação nas células NK dispõem de subunidades de 
sinalização que contêm motivos de ativação do imunorreceptor baseados em tirosina (ITAMs, 
do inglês immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) em suas caudas citoplasmáticas. 
Os ITAMs, que também estão presentes em subunidades de moléculas sinalizadoras 
associadas ao receptor de antígeno dos linfócitos, tornam-se fosforilados em resíduos de 
tirosina quando os receptores reconhecem seus ligantes de ativação. Os ITAMs fosforilados 
ligam-se e promovem a ativação de proteínas tirosinoquinases citosólicas, e essas enzimas 
fosforilam, consequentemente ativando outros substratos em diversas vias diferentes de 
transdução de sinal a jusante, eventualmente levando à exocitose de grânulos citotóxicos e à 
produção de IFN-γ. 
Os receptores de inibição das células NK bloqueiam a sinalização dos receptores de ativação 
e são específicos para moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de 
classe I própria, as quais são expressas em todas as células nucleadas saudáveis. Portanto, a 
expressão do MHC de classe I protege as células saudáveis da destruição pelas células NK 
(no Capítulo 3, descreveremos a importante função das moléculas do MHC na exibição de 
antígenos peptídicos aos linfócitos T). Duas grandes famílias de receptores de inibição de 
células NK em humanos são os receptores semelhantes à imunoglobulina de células 
assassinas (KIRs, do inglês killer cell immunoglobulin-like receptors), assim chamados 
porque compartilham homologia estrutural com moléculas de Ig (ver Capítulo 4), e 
receptores que consistem em uma proteína chamada CD94 e uma subunidade de lectina, 
denominada NKG2. Ambas as famílias de receptores de inibição contêm motivos estruturais 
 
em suas caudas citoplasmáticas, chamados motivos de inibição do imunorreceptor baseados 
em tirosina (ITIMs, do inglês immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs), que se 
tornam fosforilados em resíduos de tirosina quando os receptores se ligam a moléculas de 
MHC de classe I. Os ITIMs fosforilados ligam-se e promovem a ativação das proteínas 
tirosina fosfatases citosólicas. Essas enzimas removem grupos fosfato dos resíduos de tirosina 
de várias moléculas sinalizadoras, neutralizando assim a função dos ITAMs e bloqueando a 
ativação das células NK que ocorre por meio dos receptores de ativação. Portanto, quando os 
receptores de inibição das células NK encontram moléculas próprias do MHC nas células 
hospedeiras normais, as células NK são “desligadas” (ver Figura 2.14). Muitos vírus 
desenvolveram mecanismos para bloquear a expressão de moléculas de classe I em células 
infectadas, o que lhes permite evitar a morte por CTLs CD8+ específicos ao vírus. Quando 
isso acontece, os receptores de inibição das células NK não são ativados; se ao mesmo tempo 
o vírus induzir a expressão de ligantes de ativação, as células NK tornam-se ativadas e 
eliminam as células infectadas pelo vírus. 
O papel de defesa das células NK e dos CTLs ilustra como os hospedeiros e os 
microrganismos estão envolvidos em uma constante batalha pela sobrevivência. O hospedeiro 
utiliza CTLs para reconhecer antígenos virais exibidos pelo MHC, os vírus inibem a 
expressão do MHC para evitar a morte das células infectadas pelos CTLs, enquanto as células 
NK podem compensar a resposta defeituosa dos CTL porque são mais eficazes na ausência 
de moléculas do MHC. O vencedor dessa luta, hospedeiro ou microrganismo, determina o 
desfecho da infecção. 
 
Linfócitos com diversidade limitada 
Vários tipos de linfócitos que apresentam algumas características dos linfócitos T e B 
também podem funcionar na defesa inicial contra microrganismos e, portanto, fazem parte do 
sistema imune inato. Uma característica unificadora desses linfócitos é que eles expressam 
receptores de antígenos rearranjados somaticamente (assim como as células T e B), embora 
os receptores tenham diversidade limitada. Estes incluem células da linhagem de linfócitos T 
(células T γδ, células NK-T e células T invariantes associadas aos tecidos de mucosa), que 
são descritas no Capítulo 6, e outras da linhagem de células B (células B1 e células B da zona 
marginal), descritas no Capítulo 7. Todos esses tipos celulares respondem às infecções de 
maneiras semelhantes às células da imunidade adaptativa (p. ex., secreção de citocinas ou 
produção de anticorpos), mas apresentam características da imunidade inata (respostas 
rápidas, diversidade de reconhecimento antigênico limitada). 
 
Moléculas Humorais 
 
Diversas proteínas plasmáticas participam da imunidade inata incluindo o sistema 
complemento proteínas ligadoras de manose ficolinas proteínas surfactantes pulmonares e a 
proteína C reativa Elas desempenham funções de opsonização neutralização microbiana e 
ativação de processos inflamatórios 
 
Sistema complemento 
 
O sistema complemento é uma coleção de proteínas circulantes e associadas à membrana que 
são importantes na defesa contra microrganismos. Muitas proteínas do complemento são 
enzimas proteolíticas, cuja ativação do complemento envolve a ativação sequencial dessas 
enzimas. A cascata do complemento pode ser iniciada por qualquer uma das três vias (Figura 
2.15): 
• A via alternativaé desencadeada quando certas proteínas do complemento são ativadas nas 
superfícies microbianas e não podem ser controladas, pois as proteínas reguladoras do 
complemento não estão presentes nos microrganismos (mas sim nas células hospedeiras). A 
via alternativa é um componente da imunidade inata 
• A via clássica é mais frequentemente desencadeada por anticorpos que se ligam a 
microrganismos ou outros antígenos, sendo, portanto, um componente do braço humoral da 
imunidade adaptativa 
• A via das lectinas é ativada quando proteínas plasmáticas que se ligam a carboidratos, como 
a lectina ligadora de manose (MBL, do inglês mannose-binding lectin) ou as ficolinas, 
ligam-se aos seus ligantes de carboidratos nos microrganismos. Essas lectinas ativam 
proteínas da via clássica; no entanto, por serem iniciadas por um produto microbiano na 
ausência de anticorpos, são um componente da imunidade inata. 
As proteínas ativadas do complemento funcionam como enzimas proteolíticas para clivar 
outras proteínas do complemento. Essa cascata enzimática pode ser rapidamente amplificada, 
visto que cada etapa proteolítica gera muitos produtos que são, eles próprios, enzimas na 
cascata. O componente central das três vias do complemento é uma proteína plasmática 
chamada C3, clivada por enzimas geradas nas etapas iniciais. O principal fragmento 
proteolítico de C3, denominado C3b, liga-se covalentemente aos microrganismos, sendo 
capaz de recrutar e ativar proteínas do complemento a jusante na superfície microbiana. As 
três vias de ativação do complemento diferem na maneira como são iniciadas, mas 
compartilham as etapas finais e desempenham as mesmas funções efetoras. 
O sistema complemento desempenha três funções principais na defesa do hospedeiro: 
•Opsonização e fagocitose: C3b reveste os microrganismos e promove a ligação destes aos 
fagócitos, em virtude dos receptores para C3b que são expressos nessas células. Assim, os 
microrganismos revestidos com proteínas do complemento são rapidamente ingeridos e 
destruídos pelos fagócitos. Esse processo de revestimento de um microrganismo com 
moléculas reconhecidas pelos receptores nos fagócitos é denominado opsonização 
•Inflamação: alguns fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento, especialmente 
C5a e C3a, são quimiotáticos para leucócitos (principalmente neutrófilos e monócitos) e 
ativadores de células endoteliais e mastócitos. Assim, promovem a passagem de leucócitos e 
proteínas plasmáticas para os tecidos (inflamação) no local de ativação do complemento 
•Lise celular: a ativação do complemento culmina na formação de um complexo proteico 
polimérico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a barreira de 
permeabilidade e causando lise osmótica. 
Uma discussão mais detalhada sobre a ativação e as funções do complemento é apresentada 
no Capítulo 8, em que consideramos os mecanismos efetores da imunidade humoral. 
 
Citocinas da imunidade inata 
 
Células dendríticas, macrófagos, mastócitos, ILCs, entre outras células, secretam citocinas 
que iniciam muitas das reações celulares da imunidade inata (Figura 2.16). Como 
mencionado anteriormente, as citocinas são proteínas solúveis que medeiam reações 
imunológicas e inflamatórias e são responsáveis pela comunicação dos leucócitos entre si e 
entre leucócitos e outras células. A maioria das citocinas molecularmente definidas é 
chamada interleucina e acompanha um número (p. ex., interleucina-1); porém, por motivos 
históricos, várias citocinas têm outros nomes (p. ex., fator de necrose tumoral) relacionados 
ao modo como foram descobertas. Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são 
células dendríticas, macrófagos, ILCs e mastócitos, que são ativados pelo reconhecimento de 
microrganismos ou por outras citocinas; células epiteliais e outros tipos celulares também 
secretam citocinas. O reconhecimento de componentes da parede celular bacteriana, como 
LPS e peptidoglicanos, pelos TLRs, bem como o reconhecimento de ácidos nucleicos 
microbianos pelos TLRs, RLRs e CDSs, são estímulos poderosos para a secreção de citocinas 
por macrófagos, células dendríticas e muitas células residentes nos tecidos. Na imunidade 
adaptativa, os linfócitos T auxiliares são uma importante fonte de citocinas (ver Capítulos 5 e 
6). 
As citocinas são secretadas em pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e 
ligam-se a receptores de alta afinidade nas células-alvo. A maioria das citocinas atua nas 
células próximas (ações parácrinas), enquanto algumas atuam nas células que as produzem 
(ações autócrinas). Nas reações imunes inatas contra infecções, células dendríticas e 
macrófagos podem ser ativados em números suficientes para que grandes quantidades de 
citocinas sejam produzidas, uma vez que elas podem estar ativas distantes de seu local de 
secreção (ações endócrinas). 
As citocinas da imunidade inata desempenham diversas funções na defesa do hospedeiro. 
TNF, IL-1 e quimiocinas (citocinas quimiotáticas) são as principais citocinas envolvidas no 
recrutamento de neutrófilos e monócitos sanguíneos para sítios de infecção (descritos 
posteriormente). O TNF e a IL-1 também apresentam efeitos sistêmicos, inclusive induzindo 
febre por ação no hipotálamo, e essas citocinas, assim como a IL-6, estimulam as células 
hepáticas a produzir diversas proteínas da resposta de fase aguda, como PCR e fibrinogênio, 
que contribuem para a morte microbiana e o isolamento de sítios infecciosos. Em 
concentrações elevadas, o TNF promove a formação de trombos no endotélio e reduz a 
pressão arterial por uma combinação de contratilidade miocárdica reduzida e dilatação 
vascular com extravasamento. Infecções bacterianas e fúngicas graves às vezes levam a uma 
síndrome clínica potencialmente letal chamada choque séptico, caracterizada por baixa 
pressão arterial (a característica definidora do choque), coagulação intravascular disseminada 
e distúrbios metabólicos. As primeiras manifestações clínicas e patológicas do choque séptico 
podem ser causadas por níveis elevados de TNF, que é produzido em resposta aos PAMPs 
bacterianos. Células dendríticas e macrófagos também produzem IL-12 em resposta ao LPS, 
peptidoglicanos e outras moléculas microbianas. O papel da IL-12 na ativação de células NK, 
levando ao aumento da atividade de morte e ativação de macrófagos, foi mencionado 
anteriormente. As células NK produzem IFN-γ, cuja função como citocina ativadora de 
macrófagos também já foi descrita anteriormente. Nas infecções virais, uma subpopulação de 
células dendríticas e, em menor extensão, outras células infectadas produzem IFNs tipo I, que 
inibem a replicação viral e evitam a propagação da infecção para células não infectadas.