Fisiopatologia da dor

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FISIOPATOLOGIA DA DOR 
 
1. Definições 
1.1. Dor 
1.2. Dor aguda e dor crônica 
1.3. Dor nociceptiva e dor neuropática 
2. Neuroanatomia 
2.1. Sistema periférico: 
2.1.1. Nociceptores 
2.1.2. Tipos de nociceptores 
2.2. Vias centrais da dor: 
2.2.1. Aferências nociceptivas ao SNC (neurônio de primeira ordem) 
2.2.2. Neurônios nociceptivos da medula espinhal (neurônio de segunda 
ordem) 
2.2.3. Vias ascendentes (neurônio de segunda ordem) 
2.2.4. Mecanismos tálamo-corticais (neurônio de terceira ordem) 
3. Neurotransmissores e sistemas neuromoduladores da dor 
3.1. Neurotransmissores 
3.2 Ativação dos nociceptores 
3.3. Transmissão e modulação da informação nociceptiva no SNC 
3.3.1. Neurobiologia das aferências primárias no corno posterior da medula 
3.3.2. Sistemas endógenos de controle da dor 
4. Fisiopatologia da dor 
 Bibliografia 
 
 
 
1. DEFINIÇÃO 
 
1.1 DOR 
A Associação Internacional para o estudo da Dor (IASP) define a dor como: "Uma 
experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão real ou potencial, 
que se descreve como causada por uma lesão”. 
Segundo McCaffrey: “Dor é o que o paciente diz ser e existe quando ele diz existir”. 
A definição defendida pela IASP modificou o que se via anteriormente por introduzir novos 
conceitos tais como considerar como não sendo uma experiência unicamente nociceptiva, 
integrada por componentes emocionais e subjetivos; e também por produzir causa somática 
que a justifique. 
 
1.2. DOR AGUDA E DOR CRÔNICA 
 
A diferença entre a dor aguda e a dor crônica ocorre devido ao fator tempo, baseado nos 
distintos mecanismos fisiopatológicos que os originam. A dor aguda é conseqüência 
imediata da ativação do sistema nociceptivo, geralmente por um dano tissular somático ou 
visceral, sendo limitado, desaparecendo com a lesão que o originou. Tem uma função de 
proteção biológica ao atuar como um sinal de alarme do tecido lesionado. Os sintomas 
psicológicos associados são escassos e, habitualmente, limitados a uma ansiedade leve. 
Trata-se de uma dor de natureza nociceptiva e que aparece por uma estimulação química, 
mecânica ou térmica de receptores específicos. 
A dor crônica, por sua vez, não possui uma função protetora, é em si mesma uma doença. 
Não é um processo auto-limitado, podendo persistir por tempo prolongado depois da lesão 
inicial, incluindo a ausência de lesão periférica. 
 
 
 
 
1.3. DOR NOCICEPTIVA E DOR NEUROPÁTICA 
 
Podem ser definidos dois tipos de dor, a nociceptiva e a neuropática, que representam os 
dois extremos de sensações integradas no sistema nervoso central (SNC). 
A dor nociceptiva (dor dita “normal”) aparece em todas as pessoas e é produzida por uma 
lesão somática ou visceral. A dor somática se origina por uma lesão ao nível da pele, 
músculo, ligamentos, articulações e ossos; caracteriza-se pela localização precisa, ao redor 
da zona lesada, não sendo acompanhada por reações vegetativas. Essa dor afeta órgãos 
internos, mesmo que nem todas as vísceras sejam sensíveis a dor. Caracteriza-se por ser de 
localização inespecífica e por se estender além do órgão lesionado. Freqüentemente se 
localiza numa superfície do organismo distante da víscera que o origina, sendo denominada 
dor referida. Pode vir acompanhada de reações vegetativas. 
A dor neuropática (também chamada de “anormal” ou “patológica”) é resultado de uma 
doença do Sistema Nervoso Periférico Central. Isso acontece porque o sistema nociceptivo 
se comporta de forma anormal, não havendo relação causal entre a lesão tissular e a dor. 
Tem como característica a presença de alodínia (dor perante estímulos habitualmente não 
dolorosos). Como exemplo, as monoradiculopatias, a neuralgia do trigêmeo e a pós 
herpética, dor do membro fantasma, dentre outras. Um exemplo da dor neuropática está 
descrito na figura abaixo (figura 1). 
 
 
 
2. NEUROANATOMIA 
 
2.1. SISTEMA PERIFÉRICO 
 
2.1.1. NOCICEPTORES 
 
Na maior parte dos órgãos e sistemas do corpo, existe um grupo especial de receptores 
sensoriais conhecidos como nociceptores. Sua característica principal é a capacidade de 
 
diferenciar estímulos comuns dos estímulos nocivos ao organismo. Isso ocorre em função 
da capacidade dos nociceptores de codificar a intensidade de um estímulo doloroso, 
respondendo de forma irregular aos estímulos de intensidade baixa. 
Devido à sua capacidade de responder aos estímulos dolorosos, os nociceptores foram 
chamados de “receptores da dor”. 
 
2.1.2. TIPOS DE NOCICEPTORES 
 
Em função da sua localização e das suas características diversas, podem ser descritos três 
tipos de nociceptores: 
 
a) CUTÂNEOS; 
b) MUSCULARES E ARTICULARES; 
c) VISCERAIS 
 
a) NOCICEPTORES CUTANEOS 
Até o momento estes tem sido os mais estudados devido ao seu acesso. Estes apresentam 
três propriedades fundamentais: 
 
1) Um alto umbral à estimulação cutânea; 
2) Capacidade para codificar a intensidade dos estímulos aparentemente nocivos; 
3) Falta de atividade espontânea na ausência de um estímulo nocivo prévio. 
 
Existem dois tipos fundamentais de nociceptores cutâneos em função da velocidade de 
condução de suas fibras aferentes: 
 
 
Nociceptores A-: 
São as terminações sensoriais de fibras mielínicas de pequeno diâmetro com velocidade de 
condução de 5 a 30 metros/segundo, e que respondem quase que exclusivamente a 
estímulos nocivos do tipo mecânico. Localizam-se nas camadas superficiais da derme 
apresentando ramificações que se estendem até a epiderme. Respondem a estímulos 
mecânicos com umbrais mais altos que os mecanorreceptores de baixo umbral, cuja 
ativação está relacionada com o sentido do tato. Os nociceptores A- respondem 
especialmente bem a furadas e beliscos aplicados na pele, ou a penetração de objetos 
punçantes. 
 
Nociceptores C: 
São as terminações nervosas de fibras aferentes amielínicas com velocidade de condução 
inferiores a 1,5 metro/segundo. Apresentam-se como terminações simples na pele e que 
respondem a estímulos nocivos mecânicos, térmicos ou químicos. Também são ativados 
por substâncias liberadas pelo dano tissular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e 
íons de potássio. 
Por sua capacidade de resposta a uma grande variedade de estímulos nocivos são 
denominados “nociceptores polimodais”. Há ainda os receptores silentes, que somente são 
ativados quando há inflamação ou lesão tissular, e uma vez ativados respondem a uma 
grande variedade de estímulos. 
 
b) NOCICEPTORES MUSCULARES E ARTICULARES 
 
Nos músculos os nociceptores são terminações de fibras A-fibras do grupo III) e de 
fibras C (fibras do grupo IV). As do grupo III respondem aos íons potássio, bradicinina, 
serotonina e a contrações mantidas do músculo. As fibras do grupo IV respondem a 
estímulos como pressão, calor e isquemia. As articulações são inervadas por nociceptores 
que respondem a movimentos articulares nocivos e são conhecidos como terminações de 
 
fibras aferentes amielínicas. São estimulados na presença de fatores liberados pelo dano 
tissular e podem ser sensibilizados pela inflamação local da articulação. 
 
c) NOCICEPTORES VISCERAIS 
 
São os receptores menos conhecidos. Existem no coração, pulmões, vias respiratórias, 
testículos, sistema biliar, ureter e útero. 
Outras vísceras, especialmente as do trato gastrintestinal estão inervadas por receptores 
sensoriais não específicos. Os nociceptores viscerais respondem a estímulos capazes de 
causar dor visceral. 
A maior parte dos nociceptores viscerais é de terminações livres de fibras aferentesamielínicas, que participam de sensações geradas pela isquemia cardíaca, irritação da 
árvore traqueobrônquica, congestão e embolia pulmonar, lesões nos testículos, cólicas 
renais e biliares e na dor do trabalho de parto. 
Estas terminações nervosas não somente têm uma função receptora, como também são 
capazes de liberar substâncias por “ativação antidrômica”, dentre elas a substância P (SP) e 
glutamato, e a proximidade destas terminações a pequenos vasos sanguíneos e aos 
mastócitos origina vasodilatação e extravasamento plasmático, que se é muito grande 
origina o edema. 
 
 
2.2. VIAS CENTRAIS DA DOR 
 
2.2.1. AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AO SNC (neurônio de primeira classe) 
 
As fibras aferentes primárias que inervam os nociceptores periféricos têm seus corpos 
celulares nos gânglios raquídeos, alcançando seus ramos na medula espinhal através das 
raízes dorsais e terminando na substância cinzenta da raiz posterior. Portanto, o primeiro 
neurônio das vias de dor tem sua extremidade distal na periferia, no corpo e no gânglio 
raquídeo e no extremo proximal até a região da medula espinhal. 
 
 
 
2.2.2. NEURONIOS NOCICEPTIVOS DA MEDULA ESPINHAL (neurônio de 
segunda classe) 
 
A maior parte dos neurônios nociceptivos da medula espinhal se encontram situadas na 
zona de terminação das fibras aferentes conectadas com nociceptores: lâminas I, II, IV e V. 
Existem dois grupos de neurônios nociceptivos, no que diz respeito às suas aferências 
cutâneas: 
 
a) De Segunda Classe: Neurônios ativados por estímulos de baixo umbral (não 
nociceptivos), assim como por aferências nociceptivas, também denominados 
multirreceptores. 
b) De Terceira Classe: neurônios ativados por aferências nociceptivas, denominados 
nocirreceptores (mecanorreceptores). 
 
NEURÔNIOS DE SEGUNDA CLASSE 
A maioria destes neurônios é encontrada em áreas profunda da lâmina posterior (IV, V e 
VI) e alguns nas áreas superficiais (I, II) do corno na medula. Recebem aferências 
excitatórias de diversos tipos de receptores sensoriais cutâneos, musculares e viscerais. São 
incapazes de distinguir entre estímulos nocivos danosos dentre os estímulos banais, além de 
não localizarem precisamente os estímulos periféricos. Por outro lado, são capazes de 
sensibilizarem-se perante estímulos repetidos, diferentemente dos neurônios sensoriais 
(primeira classe) que tendem a se dessensibilizar diante de uma estimulação repetida. 
 
NEURONIOS DE TERCEIRA CLASSE 
Estes são encontrados principalmente na lâmina I, e em menor número na lâmina V. São 
responsáveis pela ativação de aferências nociceptivas, no que tem um papel importante na 
sinalização do caráter nocivo de um estímulo. Possuem pequenas áreas receptoras por onde 
participam dos processos de localização fina dos estímulos periféricos nocivos ao 
organismo. 
 
2.2.3. VIAS ASCENDENTES (neurônios de segunda classe) 
 
Grande parte dos neurônios nociceptivos medulares enviam seus axônios aos centros 
supraespinhais, talâmicos e bulbares (os mais importantes são o complexo medular reticular 
e o do mesencéfalo; a substância cinzenta e o núcleo ventro-póstero-lateral do tálamo). A 
maior parte da informação nociceptiva é transmitida por vias cruzadas ascendentes, situadas 
na região anterolateral da medula espinhal, sendo que existem fibras que ascendem de 
 
forma ipsilateral. Os fascículos melhores definidos anatomicamente são o espino-talâmico, 
o espino-reticular e o espino-mesencefálico. 
Os neurônios das lâminas profundas do corno posterior se projetam desde a área reticular 
do mesencéfalo e outras áreas relacionadas em respostas motoras e somato-sensoriais 
perante os estímulos nociceptivos. Outros fascículos se situam ao nível da substância 
branca, do funículo dorsolateral e das colunas dorsais especialmente relacionadas com a dor 
de origem visceral. 
 
2.2.4. MECANISMOS TÁLAMO-CORTICAIS (neurônios de terceira classe) 
 
A sensação dolorosa compreende dois componentes diversos: o componente 
discriminativo-sensorial e o componente afetivo. Os primeiros estão mediados pelo 
complexo ventro-basal do tálamo, já o afetivo é mediado pelo núcleo talâmico medial e por 
zonas corticais prefrontal e supraorbital. 
 
 
 
 
 
 
Vias ascendentes e estruturas 
subcorticais e corticais implicadas na 
transmissão dolorosa. 
PAG (substancia cinzenta periacdutal). 
PB (núcleo parabraquial da 
protuberância).VMpo (parte 
ventromedial do complexo posterior). 
MDvc (parte ventrocaudal do núcleo 
mediodorsal).VPL (núcleo ventro-
posterior lateral). ACC (córtex 
cingulado anterior). PCC (córtex 
cingulado posterior). HT (hipotálamo). 
S-1, S-2 (áreas somato-sensoriais 
corticais). PPC (complexo parietal 
posterior). SMA (área motora 
suplementar). AMYG (amídala). PF 
(córtex pré-frontal) 
 
3. NEUROTRANSMISSORES E SISTEMAS NEUROMODULADORES DA DOR 
 
Durante a transmissão, o estímulo nociceptivo pode ser modulado por diversos 
mecanismos. Existem muitos mediadores químicos e substâncias transmissoras envolvidas 
na dor, tanto em nível periférico (local da lesão) como no SNC. A sensação de dor (final) 
dependerá da interação destas substâncias. A chave para a compreensão das interações é o 
conhecimento dos receptores, já que sua ativação é necessária para a ação dos transmissores 
e mediadores químicos. 
Alguns receptores são excitatórios enquanto outros são inibitórios, da mesma forma que 
uns produzem grandes mudanças na atividade neural, inversamente aos que produzem 
mudanças leves ou moderadas. A estimulação de receptores excitatórios produz uma 
ativação neuronal que aumenta a liberação de transmissores e a excitabilidade neuronal. 
Contrariamente, a estimulação de receptores inibitórios diminui a atividade neuronal, 
reduzindo a liberação de transmissores e fazendo com que os neurônios se tornem menos 
excitáveis. Os receptores excitatórios são peças-chave no sistema de dor e sua transmissão, 
enquanto que a analgesia pode ser produzida tanto por ativação de sistemas inibitórios 
como pelo bloqueio dos sistemas excitatórios. 
 
3.1 NEUROTRANSMISSORES. 
A transmissão sináptica é mediada por neurotransmissores aminoácidos e aminas que agem 
em canais iônicos ativados por esses neurotransmissores, sendo que estes podem ter ações 
mais lentas, mais duradouras e mais diversificadas. 
As proteínas G (proteína ligante de guanosina trifosfato) podem exercer seus efeitos através 
da ativação direta de certas enzimas. Essa ativação tende a liberar reações bioquímicas, tais 
como cascatas, que terminam na ativação de outras enzimas situadas mais abaixo, que 
alteram a função neuronal. Entre a primeira e a última enzima existe vários segundos 
mensageiros. 
 
 
 
 
Uma vez liberados os neurotransmissores, eles devem interagir com os receptores pós 
sinapticos, e daí removidos da fenda sináptica para permitir um novo ciclo de transmissão 
sináptica. Isso ocorre através dos transportadores de neurotransmissores existentes nas 
membranas da glia que envolve a sinapse ou pela degradação enzimática da própria fenda 
sináptica. 
 
 
 
 
A acetilcolina (ACO) é um neurotransmissor na junção neuromuscular. A síntese desta 
necessita de uma enzima específica, a colina acetiltransferase. Trata-se de um tipo de 
neurônio colinérgico. 
 
 
Outro tipo de neurotransmissores diz respeito às catecolaminas. Nesse grupo, a tirosina é 
o precursor de três distintos neurotransmissores de estrutura química denominada catecol, 
sendo elas: dopamina, noradrenalina e adrenalina (também conhecida comonorepinefrina). 
Todos esses neurônios contém uma enzima denominada tirosina hidroxilase, um catalisador 
do primeiro passo da síntese de catecolaminas, na conversão de tirosina em dopa. 
 
 
 
 
 
 
Os neurônios serotoninérgicos possuem o neurotransmissor serotonina, derivado do ácido 
triptofano. A síntese da serotonina acontece em duas etapas: primeiramente o triptofano é 
onvertido em 5-HTP e logo depois é convertido em 5-HT pela enzima 5-HT descarboxilase. 
 
 
Síntese de catecolaminas a partir de tirosina. 
Os neurotransmissores catecolaminérgicos 
estão em negrito. 
 
Os neurônios amino-acidérgicos tem como componentes o Glutamato, e o àcido gama-
aminobutírico (GABA). O precursor do GABA é o glutamato, e a enzima-chave na sua 
síntese é o glutamato descarboxilase (GAD). Este é um marcador de neurônios 
GABAérgicos. 
 
CASCATA 
 
 
3.2. ATIVAÇÃO DOS NOCICEPTORES 
A lesão tissular libera substâncias químicas com capacidade algogênica ao redor das 
terminações periféricas dos nociceptores. Estas substâncias são mais precisamente: íons (H+ 
e K+), neurotransmissores (serotonina e noradrenalina), citosinas, eicosanoides 
(prostaglandinas, leucotrienos), aminas (histamina), cininas (bradicinina) e peptídeos 
(substancia P e peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP)). Algumas delas 
excitam diretamente a membrana do nociceptor C (polimodal), enquanto que outros 
modulam sua sensibilidade nociceptiva. 
A ativação e inativação dos nociceptores é conseqüência dos fluxos iônicos através das 
membranas e implica em mudanças na condução do sódio, potássio e cálcio, mudanças 
derivadas da aberturas dos canais associados a receptores de membrana ou ao efeito sobre 
os mesmos, da ativação da cascata de segundos mensageiros. 
 
 
A aplicação de um estímulo (mecânico, térmico ou químico) a um subtipo determinado de 
nociceptor induz a despolarização da membrana do nociceptor e à geração de um potencial 
de ação até o corno dorsal e logo em seguida aos centros encefálicos. Se o estímulo tem 
uma intensidade suficiente para causar a dor, mas não é lesivo, ocorrerá uma percepção 
nervosa e o nociceptor se recuperará rapidamente à sua sensibilidade basal. 
 
Nos processos lesivos de maior duração, ocorrerá hiperalgesia periférica, que modifica o 
estado basal do nociceptor, alterando a resposta frente a um estímulo nociceptivo. Os 
mediadores mais conhecidos na ativação e sensibilização de nociceptores são: 
Hidrogênio e Potássio – Aparecem nos exsudatos inflamatórios causam sobre alguns 
neurônios sensoriais uma despolarização rápida, como conseqüência do aumento da 
condutância a Na e Ca. Em algumas ocasiões ativam os nociceptores silentes. 
Serotonina – A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é um importante 
neurotransmissor. Ela intervém nos mecanismos de dor por diversas vias; em nível 
periférico, a lesão tissular produz a liberação de 5-HT, facilitando a ativação de 
nociceptores periféricos, sobretudo através da ativação de receptores 5-HT em fibras C. Os 
outros subtipos de receptores potencializam a ativação de outras fibras nervosas perante 
diversas substâncias químicas. 
Oxido Nítrico – Este é um radical livre que atua como mensageiro e está relacionado à 
transmissão dolorosa em nível periférico e central. Apesar de se comportar como segundo 
mensageiro, tem a característica de ser solúvel em meios lipídicos, e por isso se difunde 
rapidamente, de onde é produzido até as células ao seu redor. O NO se sintetiza na 
conversão do aa L-arginina a L-citrulina, processo que ocorre através da NO sintetase. 
Histamina – Liberada por diversos estímulos a partir dos mastócitos, determina a 
vasodilatação e extravasamento do plasma. 
Bradicinina (BC) - É um peptídeo produzido por proteases tissulares e plasmáticas tanto 
ao nível do plasma como dos tecidos periféricos. Os efeitos mais importantes estão 
determinados pela ativação de dois tipos diversos de receptores: B1 e B2. 
Prostaglandinas (PG) - São substâncias derivadas do metabolismo do acido araquidônico 
como produtos da atividade enzimática da ciclooxigenase (COX). Ativam diretamente os 
nociceptores, aumentam a liberação de peptídeos pelos aferentes primários e incrementam a 
condutância ao Ca nos terminais das fibras C. 
Leucotrienos – São derivados do metabolismo do ácido araquidônico através da via da 
lipooxigenase, e contribuem de forma indireta à sensibilização dos nociceptores, ao 
estimular a liberação por outras células de substâncias neuroativas. 
 
Citocinas – As interleucinas são citocinas, assim como o fator de necrose tumoral (TNF) 
sendo liberadas pelas células fagocitárias. Estimulam os nociceptores de forma indireta ao 
ativar a síntese e liberação de prostaglandinas. 
Fator de Crescimento Nervoso (NGF)– Sintetizado e liberado pelos tecidos inervados 
pelo nociceptor. Sua produção se eleva nos tecidos inflamados, estimulando a liberação de 
diversos peptídeos como a Substância P (SP) e o CGRP, sendo que estes são liberados 
pelos mastócitos e pela interleucina -1 podendo estimular a síntese da NGF. O aumento dos 
níveis de NGF podem conduzir a sensibilização central e hiperalgesia, pelo aumento de 
diversos neuropeptídeos (SP e CGRP) nas células dos gânglios da raiz dorsal e da 
facilitação da transmissão mediada pelos receptores NMDA, no corno posterior da medula 
espinhal. 
Substância P - A substância P (SP) pertence à família das taquikininas, que também inclui 
a neurokinina-A e a neurokinina-B. Estes peptídeos têm três tipos de receptor, sendo eles: 
neurokinina – 1 (NK1), neurokinina-2 (NK2) e neurokinina-3 (NK3), sendo a substância P 
a principal ativadora do receptor NK1. 
 
3.3. TRANSMISSÃO E MODULAÇÃO DA INFORMAÇÃO NOCICEPTIVA NO 
SNC 
A informação nociceptiva sofre processamento através de sistemas de controle segmentares 
(espinhais) e descendentes (encéfalo-espinhais). Tão logo seja processada, ela ascende aos 
centros superiores, onde estimula respostas vegetativas, motores e emocionais, tornando-se 
consciente. 
 
3.3.1. NEUROBIOLOGIA DAS AFERÊNCIAS PRIMÁRIAS NO CORNO 
POSTERIOR DA MEDULA. 
 
Os neurônios sensoriais primários transferem informação da periferia até o SNC, que 
ocorre mediante a liberação de neurotransmissores ao nível medular. São eles de três tipos: 
aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP) e neuropeptídeos. 
 
 
Aminoácidos Excitatórios (AAE) 
Existem diversos aminoácidos que se comportam como neurotransmissores excitatórios: 
Glutamato, Aspartato, Àcido Cisteico, Àcido Homocisteico e N-acetilaspartilglutamato. O 
glutamato atua como agonista de todos os subtipos de receptores para aminoácidos 
excitatórios definidos na transmissão dolorosa, N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA 
(ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazole-propionico)/kainato e metabotrópicos. Estes 
receptores se encontram a nível pós sináptico nos neurônios do corno dorsal, especialmente 
ao nível da substância gelatinosa. 
O receptor NMDA desencadeia um aumento do Ca interacelular e na ativação de diversos 
sistemas enzimáticos. 
A ativação de receptores AMPA/Kainato é produzida pela estimulação de fibras de baixo 
umbral, enquanto que a ativação de receptores NMDA se origina pela estimulação de fibras 
nociceptivas Ae C. 
ATP 
Está presente em menor proporção nas aferências primarias. 
 
Neuropeptídeos 
 Substância P 
Pertence à família das taquikininas, as quais ativam receptores específicos: NK-1, NK-2, 
NK-3,sendo as ações da SP mediadas pela ativação de receptores NK-1. 
CGRP 
Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). As terminações que o contém se 
concentram nas lâminas I, II e V. 
Somatostatina e Galanina 
Têm efeitos excitatórios e também inibitórios sobre a transmissão nociceptiva. 
 
 
 
 
3.3.2. SISTEMAS ENDÓGENOS DE CONTROLE DA DOR 
São diversos os sistemas endógenos que modulam a informação aferente. As substâncias 
envolvidas na regulação supraespinhal são: Peptídeos Opióides, Serotonina, 
Noradrenalina, Acido g aminobutírico (GABA). 
Os mecanismos periféricos como a sensibilização dos nociceptores contribuem nas 
primeiras fases da dor patológica após a agressão quando a agressão tissular e a inflamação 
prevalecem. Quando há a manutenção da dor após a cura da lesão tissular, a causa pode ser 
atribuída a mudanças no SNC, o que se denomina neuroplasticidade. 
 
O aumento progressivo da resposta frente a estímulos repetidos ocorre nos níveis dos 
nociceptores e do corno posterior da medula (Wind Up) 
 
 
 
Modulação 
A modulação ao nível dos nociceptores se produz através da sensibilização por mediadores 
inflamatórios (PGE2, 5-HT, bradicinina, noradrenalina, adenosina) e fatores neurotróficos 
(NGF) liberados pela lesão tissular ou por células inflamatórias. A modulação é o resultado 
da ativação de kinases intracelulares, a protekinase A (PKA) e a protekinase C pela 
proteína G de membrana unida aos receptores. Essas kinases fosforilam canais de sódio 
específicos (SNS e VR1). É produzida também modulação no corno posterior 
 
(sensibilização central), por ativação de cascatas intracelulares que facilitam a transmissão 
sináptica excitatória e diminuem os fenômenos inibitórios. 
 
4. FISIOPATOLOGIA DA DOR 
 
O primeiro passo na seqüência dos eventos que origina o fenômeno sensitivo-doloroso é a 
transformação dos estímulos ambientais em potenciais de ação que, das fibras nervosas 
periféricas, são transmitidas para o SNC. Os receptores nociceptivos são representados por 
terminações nervosas livres presentes nas fibras mielínicas finas A-delta e amielínicas C 
das estruturas superficiais e profundas do tegumento, parede das vísceras e dos vasos 
sangüíneos e nas fibras correspondentes III e IV do sistema músculo-esquelético. Os 
nociceptores relacionados com as fibras C respondem à estimulação mecânica, térmica e/ou 
química intensas e, os relacionados às fibras A-delta, à estimulação mecânica e/ou térmica 
intensas. 
Quando ocorre o estímulo doloroso, um mecanismo de transdução, decodifica os estímulos 
nocivos transformando-os em potenciais de ação do nervo sensitivo, que são captados 
perifericamente pelos receptores do tipo nociceptores (receptores para dor). No processo de 
transdução, no caso da sensação dolorosa, ocorre uma amplificação dos eventos pela 
libertação local de substâncias algogênicas. 
A atividade dos receptores nociceptivos é modulada pela ação de substâncias algogênicas, 
liberadas em elevada concentração no ambiente tecidual em decorrência de processos 
inflamatórios, traumáticos e/ou isquêmicos. São originadas de células lesadas, leucócitos, 
mastócitos, plaquetas e de moléculas livres presentes no interior dos vasos sangüíneos. 
Dentre as substâncias algogênicas, destacam-se: a acetilcolina, as prostaglandinas, a 
histamina, a serotonina, a bradicinina, o leucotrieno, a substância P, a tromboxana, o fator 
de ativação plaquetário, os radicais ácidos e os íons potássio. 
Algumas são de produção local, (serotonina, bradicinina, noradrenalina, histamina, 
citocinas, produtos derivados do ácido aracdônico, como as prostaglandinas e leucotrienos, 
pela ativação das vias ciclooxigenases e lipooxigenases), outras são produzidas 
 
antidromicamente (no sentido inverso da transmissão dos nervos sensitivos, isto é, da do 
corpo neuronal para a periferia), sendo a mais importante a Substância P. 
 
 
Esse processo de sensibilização local é fisiológico e denominado de hiperalgesia primária. 
Essa grande quantidade de mediadores químicos leva à redução do limiar de sensibilidade e 
aumento da sensibilidade das terminações nervosas vizinhas. Assim é criado um processo 
de hiperalgesia que se estende progressivamente às regiões não envolvidas pelo estímulo 
nociceptivo inicial. Os estímulos desencadearão dor generalizada, por um estímulo dos 
receptores de fibras aferentes, que se tornam sensíveis à estímulos de baixa intensidade, 
como por exemplo estímulos táteis, levando a uma dor “patológica”. Isso caracteriza a 
hiperalgesia secundária. 
Os nociceptores são terminações nervosas livres existentes em fibras mielínicas finas A-
delta e nas fibras amielínicas C, presentes nas estruturas superficiais e profundas dos 
tegumentos, parede das vísceras e dos vasos sanguíneos e nos músculos. Os nociceptores 
ligados às fibras C respondem à estimulação mecânica, térmica/química intensa e os 
relacionados às fibras A-delta, à estimulação mecânica e térmica intensas. 
O processo de transmissão dessas mensagens da periferia até a medula espinhal é feito por 
fibras nervosas, originadas de neurônios situados nos gânglios espinhais da cadeia para 
vertebral, sendo as fibras A-delta e C, envolvidas primariamente na nocicepção e, também 
pelas fibras mielinizadas, de condução rápida A-beta, relacionadas à sensação do tato, 
 
envolvidas na modulação do sinal doloroso e em algumas situações, participando de forma 
absolutamente anormal no processo doloroso. 
Do gânglio espinhal, as fibras se dirigem para o corno posterior da medula espinhal, o qual 
apresenta uma organização laminar (Lâminas de Rexed), numerada de I á X, cada lâmina 
com características morfofuncionais e de recepção das fibras advindas da periferia, 
distintas. 
As fibras C terminam na Lâmina II, as A-delta nas lâminas I e V e, as A-beta nas lâminas 
II, IV e V. No ponto de contato das fibras aferentes sensitivas, com um segundo neurônio 
no corno posterior da medula espinhal, importantes eventos bioquímicos ocorrem na 
transmissão do sinal doloroso. 
Os estímulos nociceptivos intensos e prolongados, conduzidos pelas fibras A-delta e C, 
aferentes da periferia ao corno posterior da medula, acarretam a sensibilização central. Do 
neurônio do gânglio espinhal partem prolongamentos axônicos em direção às respectivas 
lâminas do corno posterior da medula. 
Mais de uma dezena de neuropeptídeos neurotransmissores foram identificados nos 
gânglios das raízes sensitivas e nos aferentes primários, incluindo-se entre eles a substância 
P, a substância K, octapeptídeo-colecisto-quinina, somatostatina, peptídeo relacionado com 
a calcitonina, peptídeo vasoativo intestinal, dinorfina, encefalinas, fator de liberação de 
corticotrofina, arginina-vasopressina, oxitocina, peptídeo liberador de gastrina, bombesina, 
angiotensina II e galanina, entre outros. O ácido-glutâmico e o ácido-aspártico estão 
envolvidos com a veiculação da informação nociceptiva aguda e, a substância P, com a 
veiculação da dor crônica. 
Estímulos dolorosos, procedentes da periferia, liberam na fenda sináptica, 
neurotransmissores, principalmente tipo glutamato e substância P, os quais ocupam 
receptores específicos tipo NMDA e NK1, entre outros, na região pós-sináptica do 2º 
neurônio sensitivo. Dessa interação, canais iônicos são abertos, com grande permeabilidade 
aos íons Cálcio. Também ocorre grande mobilização de cálcio de reservas intracelulares, 
ocasionando em última análise, grande atividade excitatória do neurônio. Essa atividade 
pode levar a lesões, chamadas excitotóxicas da população neuronal envolvida. 
 
Resultante da grande liberação de cálcio no citoplasmado 2º neurônio sensitivo, uma das 
conseqüências será a formação de um segundo mensageiro, que é o óxido nítrico, de 
características gasosas, podendo se espalhar independentemente de relações sinápticas, e 
estimular outros neurônios da vizinhança. 
Os receptores NMDA sofrem estimulações repetitivas e participam do fenômeno de 
sensibilização central dos neurônios do corno posterior da medula. A somatória dos 
potenciais irá produzir progressivamente a uma despolarização dos neurônios, os quais se 
tornarão sempre mais excitáveis, levando a um fenômeno conhecido como “Wind up”. Esse 
fenômeno levara á alterações de hiperexcitabilidade neuronal. 
Chegando na medula espinal, as fibras aferentes são principalmente organizadas nos feixes 
ascendentes, principalmente o neoespinotalâmico (sensibilidade tipo discriminativa, 
neurossensorial) e o palioespinotalâmico (dimensão afetiva). Essas vias terminam na córtex 
sensorial e límbica, respectivamente, após sinapses no tálamo. 
A dor pode ser gerada por excesso de estímulos nociceptivos ou por hipoatividade do 
sistema supressor. 
 
 
 
BIBLIOGRAFIA 
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Suplemento 
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Artmed, 2002 
4. – Machado, Ângelo B.M.,Neuroanatomia Funcional, 2ª ed. – São Paulo: Editora 
Atheneu, 2002; 
5 – Carvalho, Margarida M.J. (org), Dor: um estudo multidisciplinar. São Paulo: Editora 
Summus, 1999.