END - Aula 2 - Sindrome de Cushing

Prévia do material em texto

AULA 2 
 
Definição: É o conjunto de sinais e 
sintomas causados pelo excesso de 
cortisol → exposição prolongada e 
inapropriadamente alta a glicocorticóides, 
endógenos ou exógenos. 
EIXO HIPOTÁLAMO HIPÓFISE 
ADRENAL 
Hipotálamo: Produz CRH (hormônio 
liberador de corticotrofina) 
Hipófise: Produz ACTH (hormônio 
adrenocorticotrófico ou corticotropina) 
Adrenal: Libera cortisol 
Feedback negativo: Quando os níveis de 
cortisol no sangue aumentam, eles agem 
como um sinal para o hipotálamo e a 
hipófise. 
● Esse sinal "desliga" a produção de 
CRH e ACTH, o que, por sua vez, 
diminui a liberação de cortisol 
pelas adrenais. 
● Isso cria um ciclo de 
autorregulação que mantém o 
cortisol em níveis ideais no corpo. 
 
ADRENAL 
● Glândula localizada acima dos rins 
● Pesam 2,5 g e medem 3-5 cm 
Responsável pela produção de: 
● Cortisol 
● Mineralocorticóides 
● Androgênios 
● Catecolaminas 
Cortisol: aumentando a glicose no 
sangue (hiperglicemia) através da 
gliconeogênese, proteólise e lipólise e tem 
efeito anti-inflamatório e, em altas doses, 
causa imunossupressão. 
Mineralocorticoides: aldosterona. Eles 
regulam a pressão arterial, retendo sódio 
e água. 
Androgênios: São hormônios sexuais 
que contribuem para o desenvolvimento 
de características masculinas. 
Catecolaminas: Incluem a adrenalina e a 
noradrenalina, que são ativadas pelo 
sistema nervoso simpático (SNS) e 
preparam o corpo para a resposta de "luta 
ou fuga". 
Estrutura: É dividida em duas partes 
principais: 
1. Córtex: Corresponde a 90% da 
glândula e é dividido em três zonas. 
● Zona glomerulosa: 
mineralocorticoides 
● Zona fasciculata: cortisol e 
glicocorticoides 
● Zona reticular: andrógenos e 
catecolaminas 
2. Medula: Corresponde a 10% da 
glândula e sua ativação é controlada pelo 
Sistema Nervoso Simpático (SNS). 
 
 
 
Sofia Dutra 
 
VIA DE SÍNTESE ADRENAL 
Quando a enzima CYP21A2 está 
deficiente, a via de produção do cortisol e 
dos mineralocorticoides é bloqueada. 
As consequências dessa deficiência são: 
● Hipotensão: Devido à queda na 
produção de mineralocorticoides. 
● Insuficiência adrenal: A falta de 
cortisol e mineralocorticoides 
causa um quadro de insuficiência 
adrenal. 
● Hiperplasia da adrenal: Como há 
uma diminuição do cortisol, o eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal tenta 
compensar, aumentando a 
produção de ACTH pela hipófise, o 
que estimula o crescimento do 
córtex adrenal. 
 
CORTISOL - GLICOCORTICÓIDE 
O cortisol é produzido pela glândula 
adrenal. 
Por ser de natureza lipídica (insolúvel em 
água), ele é transportado na corrente 
sanguínea ligado a proteínas. 
● Apenas 10% do cortisol circula na 
sua forma livre e ativa 
Ele obedece a um ritmo circadiano e 
pulsátil. (os níveis variam ao longo do dia 
e da noite). 
● Por isso, o cortisol sérico é 
geralmente dosado pela manhã, 
entre 7h e 9h. 
 
TRANSPORTE DO CORTISOL 
O cortisol é transportado principalmente 
por duas proteínas: a CBG (globulina 
ligadora de corticosteroide) e a albumina. 
A dosagem laboratorial comum mede o 
cortisol total (forma livre + forma ligada). 
É importante saber que condições que 
alteram a concentração dessas proteínas 
de transporte podem modificar o resultado 
do exame. Por exemplo: 
● O uso de anticoncepcionais com 
estrógeno aumenta a CBG. 
● Síndrome nefrótica ou insuficiência 
hepática reduzem a CBG. 
EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS 
GLICOCORTICÓIDES 
SISTEMA METABÓLICO 
● Causa hiperglicemia através de 
gliconeogênese, proteólise e 
lipólise 
● Inibe a síntese muscular, pois 
degrada proteína 
SISTEMA HEMODINÂMICO 
● Aumenta a pressão arterial (PA) e 
causa vasoconstrição. 
● Aumenta a sensibilidade a 
substâncias vasoativas, como a 
angiotensina II e a noradrenalina. 
Sofia Dutra 
 
SISTEMA IMUNE 
● Efeito anti-inflamatório 
● Altas doses pode causar 
imunossupressão 
SISTEMA NERVOSO 
● Atua na autorregulação e 
homeostase do corpo por meio de 
um mecanismo de feedback 
negativo diminuindo a liberação 
de CRH e ACTH. 
● Modula a percepção e a emoção. 
CAUSAS DA SÍNDROME DE CUSHING 
ENDÓGENAS 
Adenoma de hipófise: Tumores 
benignos da hipófise que produzem 
cortisol, representando 60% a 70% dos 
casos endógenos. 
● Doença de Cushing: aumenta a 
produção de ACTH. 
Tumor adrenal: Tumores na glândula 
adrenal que produzem cortisol, podendo 
ser benignos ou malignos e 
correspondendo a 20% a 30% dos casos. 
Tumor ectópico: Tumores localizados em 
outras partes do corpo que secretam 
cortisol, respondendo por 6% a 10% dos 
casos. 
Tumor produtor de CRH: Tumores que 
secretam o hormônio liberador de 
corticotrofina, sendo uma causa rara, com 
menos de 1% de todas as Síndromes de 
Cushing 
EXÓGENAS 
Ocorre pelo uso prolongado de 
medicamentos glicocorticoides em 
altas doses 
● Síndrome de Cushing Iatrogênica 
(uso de corticoide exógeno) é a 
causa mais comum do 
hipercortisolismo. 
 
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA 
ACTH-dependente: Nesses casos, a 
produção excessiva de cortisol é causada 
por um excesso de ACTH. As causas 
incluem: 
● Doença de Cushing 
● Síndrome do ACTH ectópico 
● Síndrome do CRH ectópico 
ACTH-independente: A produção de 
cortisol é independente dos níveis de 
ACTH, que geralmente estão baixos. As 
causas incluem: 
● Adenoma adrenal 
● Carcinoma adrenal 
● Iatrogênica 
Sofia Dutra 
 
● Hiperplasia adrenal macronodular 
DOENÇA DE CUSHING 
Doença de Cushing é causada por um 
tumor hipofisário produtor de ACTH. 
● Etiologia: 
ACTH-dependente; 
● A causa endógena mais 
comum; 
● 90% são 
microadenomas; 
● Mais frequentes em 
mulheres; 
● Exames laboratoriais: 
cortisol elevado e ACTH 
elevado. 
 
SÍNDROME DE CUSHING 
1. Causa Adrenal (Endógena) → 
ACTH-independente, o 
que significa que o 
problema está na própria 
glândula adrenal. 
- Tumor Adrenal 
Autônomo: O tumor 
produz cortisol de forma 
independente da 
regulação da hipófise. 
● Benigno: adenoma 
adrenal 
● Maligno: carcinoma adrenocortical 
○ Sua incidência é maior 
entre 40-60 anos ou em 
crianças com menos de 5 
anos 
○ Até 60% é em mulheres 
○ Crescimento rápido. 
● No laboratório: Os níveis de 
cortisol estão elevados, enquanto 
os de ACTH estão baixos ou 
indetectáveis. 
- Hiperplasia Adrenal Macronodular 
Bilateral: É uma causa rara (corresponde 
ae largas 
● Fácies em lua cheia (moon face) 
● Pletora facial 
● Hirsutismo 
 
 
HIPERTRICOSE x HIRSUTISMO 
Hipertricose: crescimento aumentado de 
pelos em qualquer área do corpo 
Hirsutismo: Crescimento indesejado de 
pelos com padrão masculino no rosto, no 
peito e nas costas de uma mulher 
→ Escala de Ferriman-Gallwey: usada 
para avaliar a gravidade do hirsutismo: 
● 8-16: leve 
● 17-27: moderado 
● >27: grave 
 
Sofia Dutra 
 
O QUE AVALIAR NO EXAME FÍSICO? 
● Aumento do coxim gorduroso 
dorsocervical – GIBA 
● Aumento da gordura na fossa 
supraclavicular 
● Hipertensão arterial 
● Fraqueza muscular 
 
DIAGNÓSTICO 
O processo de diagnóstico da Síndrome 
de Cushing é dividido em três etapas 
principais: 
1. Excluir causas exógenas: é verificar 
se o paciente usa medicamentos. 
2. Confirmar o hipercortisolismo: é feito 
com testes que avaliam a ciclicidade, 
integridade e quantificação da produção 
de cortisol. 
- Ritmo circadiano (ciclicidade): É 
avaliado com o cortisol salivar noturno, 
que deve ser coletado entre 22h e 23h em 
duas amostras, com intervalo de 24 a 48 
horas. 
● O valor normal é menor que 150 
ng/dL. 
 
- Dosagem de cortisol sérico após teste 
de supressão (integridade): O teste de 
supressão com 1 mg de dexametasona 
overnight avalia se o eixo HHA responde 
ao feedback negativo. 
● O teste é feito dosando o cortisol 
sérico na manhã seguinte (7-9h da 
manhã). 
● O valor normal é menor que 1,8 
mcg/dL às 8h. 
● Valores acima de 5 mcg/dL são 
altamente sugestivos de Cushing. 
- Quantificação - Dosagem de cortisol 
livre urinário em urina de 24 horas: 
quantifica a produção diária de cortisol. 
● O valor normal é menor que 50 
mcg/dia. 
● Pelo menos 2 a 3 amostras são 
recomendadas devido à 
variabilidade significativa. 
3. Investigar a etiologia (fonte): Após a 
confirmação do hipercortisolismo, o 
próximo passo é determinar a causa, 
dosando o ACTH plasmático. 
- Síndrome de Cushing 
ACTH-Independente: Ocorre quando o 
ACTH é baixo ( 6 pg/mL) e o DHEA'S 
também é alto. 
● Isso sugere uma produção de 
ACTH pela hipófise (Doença de 
Cushing) ou por um tumor 
ectópico. A investigação de 
imagem inclui: 
○ Ressonância Magnética 
da hipófise: Para procurar 
um adenoma hipofisário. 
○ Cateterismo dos seios 
petrosos inferiores: 
○ TC de tórax e abdômen: 
busca por tumores 
ectópicos. 
○ PET/CT com 
Ga68-somatostatina ou 
F18-DOPA-somatostatina: 
tumores neuroendócrinos 
secretores de ACTH ou 
CRH. 
 
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 
PSEUDOCUSHING 
O pseudocushing se refere a condições 
em que os níveis de cortisol podem estar 
um pouco elevados, mas não indicam a 
Síndrome de Cushing verdadeira. 
As causas de pseudocushing incluem: 
● Alcoolismo. 
● Gravidez. 
● Doenças agudas. 
● Depressão. 
● Anorexia nervosa. 
● Obesidade severa. 
● Resistência familiar ao cortisol. 
● Uso excessivo de GHB (ácido gama 
hidroxibutírico - droga G). 
● Pacientes em terapia antirretroviral. 
TRATAMENTO 
Os pacientes devem receber tratamento 
para as co-morbidades associadas ao 
hipercortisolismo, como: Osteoporose, 
Distúrbios psiquiátricos, Hipertensão 
arterial, Fraqueza muscular, Infecções e 
Hiperglicemia. 
TRATAMENTO DOENÇA DE CUSHING 
- Cirurgia Transesfenoidal (1ª Linha) É 
o tratamento de escolha, com taxas de 
remissão entre 80% a 90%. 
● Após a cirurgia, é necessária a 
reposição de corticoide até que 
o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 
se recupere. 
● Pode haver recidiva do tumor em 
16% dos pacientes em, 
aproximadamente, 3 anos. 
● A cirurgia também pode levar ao 
hipopituitarismo, ou seja, a 
deficiência de outros hormônios 
produzidos pela hipófise. 
 
Sofia Dutra 
 
- Tratamentos de 2ª Linha: 
Quando a cirurgia não é eficaz ou não é 
uma opção, outras abordagens são 
consideradas: 
● Radioterapia: É uma opção para 
o tratamento. 
● Tratamento Medicamentoso: 
○ Cetoconazol: Um 
antifúngico que em altas 
doses inibe a cascata de 
produção de esteroides 
adrenais. 
○ Pasireotida: Um análogo 
da somatostatina que age 
como um neuromodulador 
da secreção de ACTH. 
● Adrenalectomia Bilateral: A 
remoção cirúrgica de ambas as 
glândulas adrenais. Esta é uma 
medida mais radical, que elimina a 
fonte de cortisol. 
TRATAMENTO SC EXÓGENA 
- Suspender a medicação 
● Retirada gradual: A 
descontinuação da medicação 
deve ser feita de forma lenta e 
progressiva. 
● Risco de descontinuação súbita: 
Interromper o uso de forma 
abrupta pode levar a uma 
insuficiência adrenal, que é uma 
condição grave causada pela falta 
de cortisol. 
TRATAMENTO SC ENDÓGENA 
- Adenoma → Fazer adrenalectomia. 
● Após a cirurgia, é necessária a 
reposição de corticoide até que a 
glândula remanescente (ou a outra 
glândula) recupere sua função. 
- Carcinoma → Fazer excisão cirúrgica 
do tumor, seguida de radioterapia (RT) e 
uso do medicamento mitotano, que 
ajuda a destruir a glândula. 
Tumor Ectópico: Fazer a excisão 
cirúrgica do tumor ectópico. 
● O tratamento medicamentoso, com 
cetoconazol, também pode ser 
usado. 
 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL 
A insuficiência adrenal ocorre quando o 
corpo não produz cortisol suficiente. 
Existem dois tipos principais: 
● Insuficiência Adrenal Primária 
(Doença de Addison) 
● Insuficiência Adrenal Secundária 
PRIMÁRIA 
● Responsável por 40% dos casos. 
Acontece pela destruição de mais de 90% 
do córtex adrenal, resultando na queda da 
produção de cortisol e andrógenos. 
Nesses casos, o ACTH (hormônio que 
estimula a adrenal) fica elevado devido à 
perda do feedback negativo 
As causas podem ser: 
● Autoimunes, 
● Infecciosas (Como Tuberculose e 
HIV), 
● Metástases, 
● Uso De Certos Fármacos (Como 
Cetoconazol) 
Sofia Dutra 
 
● Adrenalectomia Bilateral 
 
SECUNDÁRIA 
● Corresponde a 60% dos casos. 
A causa está em uma patologia no eixo 
hipotálamo-hipófise que leva a uma queda 
na produção de ACTH. 
A causa mais comum é o uso crônico de 
corticoide. 
● Outras causas incluem tumores na 
hipófise, traumas no SNC ou 
apoplexia hipofisária. 
 
QUADRO CLÍNICO 
● Astenia; mal-estar; 
● Anorexia; perda de peso; 
● Náuseas; vômitos; 
● Alterações do trato gastrintestinal, 
como diarreia ou constipação 
intestinal; dor abdominal; 
● Hipoglicemias (principalmente em 
crianças), 
● Mialgia; artralgia 
● Sintomas psiquiátricos 
● Hipotensão 
● Hiperpigmentação (apenas na 
Insuficiência Adrenal Primária) 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico é feito em duas etapas: 
1. Dosagem Basal de Cortisol às 8h da 
manhã. 
● Cortisol ≤ 3 μg/d: confirma a 
insuficiência adrenal; 
● Cortisol ≥ 18 μg/d:exclui 
insuficiência adrenal; 
● Cortisol entre 3 e 18 μg/d: 
duvidoso, mas valores acima de 
13 raramente acontecem em 
casos de insuficiência adrenal. 
→ Também é feita a dosagem de ACTH 
e DHEA'S. 
2. Teste de Tolerância à Insulina 
(Padrão-Ouro): Este é o teste de 
padrão-ouro para o diagnóstico, mas 
apresenta risco de hipoglicemia grave. 
● Ele é feito com dosagens de 
cortisol e glicemia em intervalos 
após a administração de insulina 
intravenosa para avaliar o pico de 
cortisol quando a glicemia está 
abaixo de 40mg/d. 
● Deve ser evitado em crianças, 
idosos e pacientes com histórico 
de convulsões ou doenças 
cardíacas/cerebrovasculares. 
TRATAMENTO 
O tratamento principal é a reposição de 
corticoide. 
● A prednisona, hidrocortisona e 
dexametasona são alguns dos 
medicamentos utilizados. 
● A dose é administrada pela 
manhã para simular o ritmo 
fisiológico do cortisol. 
Uma medida importante para os pacientes 
é ter uma carta de estresse. 
Sofia Dutra 
 
CASO CLÍNICO 
Mulher, 35 anos, sem comorbidades com 
queixa de cansaço e falta deenergia. 
Além e ganho de peso, mesmo mantendo 
atividade física. 
● Uso de yas (drospirenona + 
etinilestradiol) 
● Solicitado lab pelo GO: 
○ 30/08/2023: cortisol 41 (