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Biologia do Desenvolvimento Bibliografia basica: Biologia do desenvolvimento / Scott F. Gilbert. -- 5. ed. -- Ribeirão Preto, SP : FUNPEC Editora, 2003. Dra. Rubiani de Cassia Pagotto Depto. Biologia- UNIR Aula 02 • Recomenda-se ao aluno a leitura dos capitulos 2 e 3- Gilbert (2003) : Genes e desenvolvimento; bases celulares da morfogênese; Padrões do desenvolvimento: fertilização e clivagem bem como complementação de leitura com o capitulo 22 do livro Biologia Molecular da Célula Alberts et al. (2010). 4 questões sobre morfogênese: • • Como se formam tecidos a partir de células? De que modo, os vários tipos de células presentes na retina neural (fotoreceptores, neurônios bipolares e células ganglionares) estão organizados para permitir que a retina seja funcional? • • Como são os órgãos construídos a partir de tecidos? As células retinais do olho estão situadas atrás da córnea e da lente a uma distância exata. Todas as conexões entre estas estruturas devem estar precisamente ordenadas. • • Como células migrantes atingem seu destino, e como se formam órgãos em determinados locais? O que impede a formação de um olho em outras partes do corpo, se todas as células têm o mesmo potencial genético? • • Como crescem órgãos e suas células, e como é esse crescimento coordenado ao longo do desenvolvimento? grupos principais de células no embrião • células epiteliais: fortemente ligadas umas às outras em camadas ou tubos; • células mesenquimatosas: isoladas e funcionando como unidades individuais. • processos celulares morfogênicos : (1) direção e número de divisões celulares; (2) mudanças na forma das células; (3) movimento celular; (4) crescimento celular; (5) morte celular; (6) mudanças na composição da membrana celular e da matriz extracelular. Vias de comunicação intercelular na morfogênese • através de substâncias difusíveis que são sintetizadas por um tipo de célula e que mudam o comportamento de outros tipos celulares; hormônios, fatores de crescimento e morfógenos; • contato entre superfícies de células adjacentes: Células podem reconhecer seletivamente outras, aderindo a algumas células ou migrando sobre outras, por intermedio de eventos moleculares na superficie celular que intermediam o reconhecimento seletivo de células e sua transformação em tecidos e órgãos, ocorrem na superfície celular • o paradigma dominante na morfogênese envolve afinidade celular diferencial, para superfícies de outras células ou para moléculas da matriz extracelular secretadas pelas células. Afinidade celular diferencial • quando células epidérmicas (ectodérmicas) e mesodérmicas foram ajuntadas para formar um agregado misto, as células epidérmicas foram encontradas na periferia do agregado e as células mesodérmicas no seu interior • As posições finais das células reagregadas refletem suas posições embriônicas importante para fornecer informação posicional às células embrionárias. As células têm a capacidade de distribuirem-se em suas próprias posições embriológicas. • afinidades seletivas mudam durante o desenvolvimento. Mudanças na adesão são específicas temporalmente. Tais mudanças na afinidade celular são extremamente importantes nos processos da morfogênese. • reconstrução de agregados de embriões tardios de aves e mamíferos foi obtida pelo uso da protease tripsina para dissociar as células entre si. Quando as células isoladas resultantes foram misturadas em um frasco e agitadas de modo que a força de cisalhamento destruísse adesões não específicas, as células se distribuíram de acordo com seu tipo celular (reconstruíram a organização do tecido original) : agregação histotípica: reconstrução de tecidos complexos a partir de células únicas As classes de moléculas de adesão celular • Células eucarióticas são envolvidas por uma complexa borda molecular - membrana plasmática (ou celular)-, uma bicamada fluida lipídica que contém proteínas capazes de interagir com o ambiente externo. • moléculas da membrana celular (proteínas) envolvidas no controle de interações específicas com outras células: • Moléculas de adesão celular. proteínas participam da adesão célula-célula unindo: – células em lâminas epiteliais – condensar células mesenquimatosas em agregados coesos. Elas têm um papel crítico na separação de diferentes tecidos entre si. • • Moléculas da junção celular: – fornecem vias de comunicação entre o citoplasma de células adjacentes ; – fornecem barreiras de permeabilidade e força mecânica às lâminas epiteliais. • • Moléculas de adesão a substrato: – permitem ligação das células às suas matrizes extracelulares. Elas incluem componentes da matriz extracelular e seus receptores situados na superfície da célula. – permitem o movimento de células do mesênquima e neurônios, e permitem a separação espacial das lâminas epiteliais Moléculas de adesão celular - CAMs Caderinas • Propriedades de adesão celular dependem de íons cálcio; • Caderinas promovem a aderência celular, ligando-se ao mesmo tipo de caderina em outra célula. • E-caderina (caderina epitelialuvomorulina e L-CAM) é expressa em todas as células embrionárias precoces de mamíferos. Posteriormente é restrita a tecidos epiteliais de embriões e adultos. • • P-caderina (caderina de placenta) parece ser expressa primariamente em células placentárias do embrião de mamífero • N-caderina (caderina neural) - vista inicialmente nas células mesodérmicas no embrião em gastrulação enquanto elas perdem sua expressão de E-caderina. É intensamente expressa nas células do sistema nervoso central em desenvolvimento • • EP-caderina (C-caderina) é crítica na manutenção da adesão celular entre os blastômeros da blástula de Xenopus e é necessária para os movimentos normais de gastrulação CAMs da superfamília de imunoglobulinas • domínios de ligação às células se parecem aqueles de moléculas de anticorpos e não necessitam de íons cálcio. Moléculas da junção celular: Junções em fenda • são regiões intercelulares especializadas onde células adjacentes se encontram entre 15-40 nm de distância. Finas conexões servem como canais de • comunicação entre células adjacentes = Células “acopladas” • pequenas moléculas (MW<1500) e íons podem passar livremente de uma célula para outra. ( 6 Conexinas) A base molecular da afinidade célula-substrato • hipótese da afinidade diferencial a substrato postula que diferentes células reconhecem diferentes moléculas em várias matrizes extracelulares, por uma interação entre membrana celular e a matriz extracelular. Cada tipo de célula migratória prefere certas combinações de moléculas da matriz a outras combinações, e essas moléculas orientam a célula para quando e onde migrar. Matriz extracelular • macromoléculas secretadas pelas células no seu ambiente imediato. Essas moléculas interagem de modo a formar uma estrutura insolúvel que pode ter várias funções no desenvolvimento. • 3 componentes principais maioria de matrizes extracelulares: – colágeno : – Proteoglicanos – moléculas de adesão a substrato (glicoproteínas grandes) : principais componentes de matrizes extracelulares: – colágeno : • família de glicoproteínas contendo altas % de resíduos de glicina e prolina. • ~ 50% proteínas do corpo são constituídas de colágeno = principal suporte estrutural de quase todos os órgãos dos animais; – proteoglicanos: tipos específicos de glicoproteínas nas quais: • o peso dos resíduos de carboidratos é muito maior do que o da proteína; • os carboidratos são cadeias lineares compostas de dissacarídeos repetitivos. Geralmente,um dos açúcares do dissacarídeo tem um grupo amino e a unidade repetitiva é chamada glicosaminoglicano (GAG) Importantes como mediadores de conexões entre tecidos adjacentes em um órgão. – moléculas de adesão a substrato (glicoproteínas grandes) : • Matrizes extracelulares contêm uma variedade de outras moléculas especializadas, tais como: fibronectina, laminina e tenascina.. Essas glicoproteínas grandes provavelmente são responsáveis pela organização de colágeno, proteoglicanos e células em uma estrutura ordenada. • A interconexão de proteína e carboidrato forma uma matriz semelhante a uma rede, e em muitos tipos de células móveis, o proteoglicano envolve as células impedindo que elas se juntem. • A consistência da matriz extracelular depende da relação entre colágeno e proteoglicanos: – Cartilagem, que tem uma alta porcentagem de proteoglicanos, é macia – Tendões, que contêm predominantemente fibras de colágeno, são rígidos. • Na lâmina basal predominam os proteoglicanos que formam uma peneira molecular além de propiciar suporte estrutural. Receptores celulares para moléculas da matriz extracelular • INTEGRINAS- receptores proteicos que integram as plataformas intra e extracelulares permitindo que funcionem conjuntamente • GLICOSILTRANSFERASES da superfície celular: enzimas ligadas à membrana, encontradas no retículo endoplasmático e nas vesículas de Golgi, onde elas são responsáveis por adicionar resíduos de açúcar a peptídeos para produzir glicoproteínas. Existem numerosas glicosiltransferases, cada uma específica para um dado açúcar e algumas mostrando também especificidade de substrato. Adesão diferencial resultante de sistemas de adesão múltipla • processos morfogenéticos de interação célula-célula são provavelmente realizados por combinações de moléculas de adesão celular. • células podem ter muitos sistemas adesivos que lhes permitem ligar e/ou migrar em substratos específicos, ou para remodelar tecidos por digestão. • degradação controlada de moléculas da matriz extracelular é completada por um conjunto de enzimas coletivamente chamadas de Metaloproteinases degradativas de matrizes . – ligadas à membrana celular, – Secretadas diretamente pelas células para dentro da matriz que será dissolvida. Metaloproteinases degradativas de matrizes • incluem: – (1) colagenases que digerem colágenos dos Tipo I, II e III; – (2) gelatinases que digerem elastina e colágenos IV e V; e – (3) estromelisinas que digerem proteoglicanos, fibronectina e laminina. • A ativação dos genes das metaloproteinases é realizada coordenativamente, e várias dessas enzimas interagem para amplificar a intensidade das enzimas digestivas. Moléculas de receptores e vias de transdução de sinais • vias de transdução de sinais- vias entre a membrana celular e o genoma que permitem as interações entre os “estímulos” na superfície da célula e a transcrição de genes nucleares. Ex. via RTK-Ras; via JAK-STAT, etc. • cada receptor se estende através da membrana tendo: – uma região extracelular, – uma região transmembrana, – uma região citoplasmática. • ligante + região extracelular=> alteração forma receptor => porção citoplasmática passa a ter atividade enzimática (quinase, usa ATP para fosforilar proteínas, inclusive a si mesma) • receptor ativo => cataliza reações fosforilam proteínas => ativação fator de transcrição • TF => ativar/reprimir genes Moléculas de receptores e vias de transdução de sinais • Ligante : associado a – uma célula – matriz extracelular – molécula difusível.: • molécula difusível vem do sangue = sinal endócrino. • o sinal vem de células vizinhas difundindo-se de uma para outra = sinal parácrino. Cruzamentos entre vias : • A matriz extracelular é uma fonte importante de sinais que podem ser transduzidos para o núcleo para dar expressão gênica específica. • Quando duas células interagem durante o desenvolvimento, ambas são modificadas na maioria das vezes. Essa indução recíproca é mediada por interações na membrana celular. • A superfície celular é um lugar extremamente importante para interações desenvolvimentais. Essas incluem adesão diferencial de uma célula a outras, a adesão diferencial de um tipo de célula a uma matriz extracelular e a comunicação de sinais para a diferenciação e divisão celulares.
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