Acidose Tubular eme Pediatria

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INTRODUÇÃO
Os rins são responsáveis pela reabsorção do
HCO3- filtrado e excreção de H+numa quantidade igual
àquela produzida pelo metabolismo diário de proteínas. A
resposta normal à acidemia consiste na reabsorção do
H C O3- filtrado e aumento da excreção de ácidos,
principalmente através da maior excreção de íons NH4+
na urina. Assim, para cada H+excretado, há regeneração
de um íon HCO3- no plasma1,2.
As ATR caracterizam-se por um quadro de acidose
metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular
renal de HCO3- e/ou na excreção urinária de H+, enquanto
a função glomerular é nada ou minimamente afetada.
Todas as formas de ATR apresentam acidose metabólica
hiperclorêmica, com anion gapnormal2,3.
RESUMO
O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afecções caracterizadas por acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular
renal de HCO3- e/ou na excreção urinária de H+, enquanto a função glomerular é nada ou minimamente afetada. Todas as formas de ATR apresentam
acidose metabólica hiperclorêmica, com intervalo aniônico normal. São doenças crônicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes
quando não tratadas adequadamente, podendo evoluir com déficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitíase e até perda da função renal.
Podem ser primárias, decorrentes de defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais, ou secundárias a doenças sistêmicas ou ao
efeito adverso de medicamentos. Neste artigo, é feita uma breve revisão da homeostase ácido-básica pelo rim, discutindo-se, a seguir, aspectos da
fisiopatologia, diagnóstico e abordagem das acidoses tubulares renais em pediatria. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)
Descritores: Acidose tubular renal. Raquitismo. Nefrocalcinose. Crescimento. Nefrolitíase.
ABSTRACT
The term Renal Tubular Acidosis (RTA) defines many disorders characterized by metabolic acidosis, secondary to defects in renal tubular reabsorption of
HCO3
- and/or in urinary excretion of H+, while glomerular function is little or not affected. All forms of RTA present hyperchloremic metabolic acidosis, with
a normal anion gap. When not adequately treated, these chronic diseases can have a significant impact on the quality of life of affected patients, and can
evolve into growth failure, osteoporosis, rickets, nephrolithiasis and even renal insufficiency. These disorders can be primary, originating from genetic defects
on tubular transport mechanisms, or can be secondary to systemic diseases and to adverse drug reactions. In this article, the mechanisms of acid-base
regulation by the kidney are briefly reviewed, followed by a presentation of the latest evidence regarding physiopathology, diagnosis and management of
renal tubular acidosis in pediatric patients. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)
Keywords: Renal tubular acidosis. Rickets. Nephrocalcinosis. Growth. Nephrolithiasis.
Acidose Tubular Renal em Pediatria
Renal Tubular Acidosis in Pediatrics
Artigo de Revisão
Recebido em 08/05/06 / Aprovado em 11/09/06
Endereço para correspondência:
Ana Cristina Simões e Silva
Av. Bernardo Monteiro, 1300, Apto. 1104 - Bairro Funcionários
30150-281, Belo Horizonte - MG
E-mail: ana@medicina.ufmg.br ou acssilva@hotmail.com
Ana Cristina Simões e Silva, Cristina Jeanette Crossara Ay res Lima, Marcelo Ferraz de Oliveira Souto
Departamento de Pediatria, Unidade de Nefrologia Pediátrica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais (UFMG)
As ATR são classificadas em quatro categorias:
ATR distal ou tipo 1; ATR proximal ou tipo 2 e ATR
hipercalêmica ou tipo 4. A ATR mista ou tipo 3 é caracte-
rizada por uma desordem que apresenta características
mistas dos tipos 1 e 24.
ACIDOSE TUBULAR RENAL DISTAL – 
ATR TIPO 1
A ATR distal ou tipo 1 caracteriza-se por uma
inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma
adequada acidificação urinária, resultando numa urina
com pH elevado, mesmo em presença de acidose
metabólica4.
Na ATR-1 não tratada, ocorre retenção progres-
siva de H+com conseqüente desenvolvimento de acidose
metabólica. A concentração plasmática de HCO3- pode cair
para menos de 10mEq/L. Observam-se déficit de cres-
cimento, poliúria, hipercalciúria, nefrocalcinose e litíase.
A nefrocalcinose pode progredir para insuficiência renal
crônica. Quando diagnosticada precocemente, a instituição
de tratamento com álcalis pode promover retomada da
curva de crescimento, impedir ou retardar o desenvol-
vimento da nefrocalcinose e preservar a função renal.
Para uma melhor compreensão das alterações
clínicas e laboratoriais decorrentes da ATR do tipo 1, é
fundamental o conhecimento do funcionamento normal
do néfron distal. 
O NÉFRON DISTAL
No néfron distal (ND), são definidas as carac-
terísticas finais da urina através dos mecanismos de
concentração e acidificação urinárias, secreção de K+ e
conservação do Na+. O ND é formado pelos seguintes
segmentos: túbulo contorcido distal (TCD), túbulo
conector (TCN) e túbulo coletor (TC).
O TCD é responsável pela reabsorção de 5% do
Na+ filtrado. Tal processo ocorre em decorrência do
gradiente eletroquímico gerado pela ação de bombas do
tipo Na-K-ATPase.
No TCN, ao contrário das células do TCD, há
expressão de canais de água ou aquaporinas (AQP)5.
Estas células também são sensíveis à aldosterona e
participam da regulação da reabsorção de Na+acoplada à
secreção K+, que ocorre através dos canais ROMK. Esses
canais são semelhantes aos encontrados na porção espessa
ascendente da alça de Henle (AH) e localizam-se na
membrana apical6.
O TC é responsável pela reabsorção de 2%-3% do
NaCl filtrado, sendo tal processo quase totalmente
regulado pela aldosterona7. Esse segmento apresenta dois
tipos de células com funções e morfologia bastante
diferentes: células principais ou células claras e células
intercaladas ou células escuras7.
As células principais contribuem para reabsorção
de Na+ e constituem o principal sítio para secreção de 
K+6. O TC é capaz de diminuir a concentração urinária de
Na+ para níveis inferiores a 5mEq/L, em situações de
hipovolemia7. A criação de uma diferença de potencial
(DP) lúmen-negativa promove reabsorção passiva do Cl-
por via paracelular e secreção de K+para o lúmen, através
dos canais aldosterona–sensíveis da membrana apical6,7.
As células intercaladas estão relacionadas ao
equilíbrio ácido-básico, sendo responsáveis pela maior ou
menor acidificação urinária8. A secreção de H+ parece
estar acoplada à reabsorção de Na+. A DP lúmen-negativa
gerada pela reabsorção de Na+favorece a secreção de H+
e a reabsorção de HCO3-. Estudos morfológicos e
funcionais demonstraram a existência dos tipos de célula
intercalada: e .
As células do tipo (Figura 1) expressam H+
ATPase na membrana apical, e o trocador Cl-/HCO3-,
também conhecido como anion exchanger-1 (AE-1) ou
banda 3, em sua membrana basolateral9,10. Através da
ação da H+ATPase ocorre secreção de íons H+ para o
lúmen tubular e reabsorção de HCO3
- para o interstício5.
Em contraste, as células tipo e x p r e s s a m
H+ATPase na membrana basolateral e o trocador 
Cl-/HCO3- no pólo apical, resultando em secreção de
HCO3- para a luz tubular5.
Os desequilíbrios ácido-básicos regulam a
secreção de H+no ND. Assim, ocorre aumento do número
de trocadores Cl-/HCO3- nas células intercaladas do tipo
Figura 1. Representação esquemática da célula intercalada do
tipo “ ”. A acidificação urinária no néfron distal está relacionada
a três processos: 1) reabsorção da pequena fração de HCO3-
que não foi realizada no túbulo proximal (10-20%); 2) titulação
dos íons H+pelo tampão fosfato através da conversão do fosfato
básico bivalente (HPO4-2) na forma monovalente H2PO4- (ácido
titulável); 3) tamponamento do H+ pela amônia (NH3) que é
transformada em íon amônio (NH4+), não difusível.
Acidose Tubular Renalem Pediatria40
a em presença de acidose metabólica e diminuição na
alcalose. Na acidose, há redistribuição das H+ATPases
para a membrana apical, associada a um aumento de
atividade das células a e concomitante diminuição da
atividade das células b . Ao contrário, durante a alcalose,
ocorre deslocamento das H+ATPases para a membrana
basolateral e aumento da atividade das células b 8.
Os mecanismos de acidificação urinária relacio-
nados aos túbulos coletores estão esquematizados na
figura 1.
O ND também desempenha importante papel na
homeostase do Ca2+. A maior parte da reabsorção desse
íon acontece no túbulo proximal e na porção espessa
ascendente da alça de Henle, por mecanismo passivo. Só
uma pequena porção do Ca2+ filtrado atinge as porções
finais do néfron (10%-15%). Apesar disso, o ND é
responsável pela regulação dos níveis circulantes deste
cátion11. A entrada do Ca2+ na célula acontece passiva-
mente, através de canais localizados na membrana apical
(ECaC), e é secundária à eletronegatividade intrace-
lular11. Já a reabsorção basolateral desse íon é ativa,
ocorrendo contra uma DP. A taxa da reabsorção ativa de
C a+2 é regulada através de interações entre 1,25
dihidroxicolecalciferol, PTH e calcitonina.
Fisiopatologia da ATR-1
A ATR tipo 1 pode resultar dos seguintes defeitos
nos túbulos distais: diminuição da atividade da
H+ATPase (ATR-1 secretora); aumento da permeabilida-
de da membrana luminal (ATR-1 por difusão retrógrada)
ou diminuição da reabsorção distal de Na+ ( A T R - 1
voltagem dependente)12.
A diminuição, ou mesmo ausência, de atividade da
H+ATPase das células intercaladas dos túbulos distais e
coletores, geralmente, é secundária a um defeito genético.
Também já foram detectadas mutações no trocador Cl-
/HCO3- que, assim como a H+ATPase, participa do
processo de acidificação urinária, reabsorvendo HCO3- 13.
Outra possibilidade para explicar este subtipo da ATR 1
seria a existência de um defeito na H+/ K+A T P a s e ,
localizada na membrana apical das células intercaladas.
No entanto, alguns autores acreditam que esta bomba
esteja mais relacionada à homeostase do K+que do H+4.
O modelo de Stewart1 4 é uma outra forma de
entendimento dos distúrbios ácido-básicos, que se baseia
nas leis de conservação de massa e carga. Levando-se em
conta que o plasma é formado por íons totalmente
dissociados (íons “fortes” tais como Na+, K+, Cl-,
lactato), ácidos “fracos” parcialmente dissociados
(albumina e fosfato) e tampões voláteis (espécies
carbonadas), Stewart elaborou uma equação polinomial
que relaciona a concentração de H+ com três variáveis
independentes: a diferença entre os íons “fortes”, a
concentração total de ácidos fracos e a pressão parcial de
C O2 1 4. Dessa forma, o modelo de Stewart avalia as aci-
doses metabólicas através de mudanças nas concen-
trações de íons considerados “fortes” aferidas pela
seguinte operação matemática: [Na+] + [ K+] – [Cl-] .
Segundo essa nova visão, acredita-se que a ATR se deva
primariamente a um defeito nas proteínas de transporte
do íon H+que acarretam, secundariamente, alterações no
transporte do Cl-. Tais alterações no transporte de Cl-
reduzem a diferença entre os íons “fortes”, resultando em
acidose metabólica. Este modelo considera que as
alterações na excreção do bicarbonato são apenas um
epifenômeno, decorrente das mudanças na excreção
urinária dos íons “fortes”1 5. Esta nova visão dos
distúrbios ácido-básicos permite um melhor enten-
dimento dos achados clínicos e laboratoriais em alguns
tipos de ATR-1 como as decorrentes de mutações do
trocador Cl-/ H C O3, assim como explica a piora da
acidose nesses pacientes, induzida por uma carga
excessiva de NaCl 0,45% 1 6.
O exemplo clássico de ATR-1, causada por
aumento da permeabilidade da membrana luminal do ND,
está associado ao uso de anfotericina B. Postulava-se,
inicialmente, que esta droga formaria canais aquosos na
membrana das células do TD e promoveria o retorno de
íons H+ para o interior da célula. Este processo foi
chamado de difusão retrógrada. Recentemente, entre-
tanto, esta teoria tem sido questionada. Alguns autores
acreditam que o H2CO3 e/ou o HCO3-, e não o H+,
possam retornar para a luz tubular12. O relato de crianças
com quadros de ATR-1 associada a doenças auto-imunes
sugere que o mecanismo de difusão retrógrada como
causa de ATR-1 ainda não foi totalmente esclarecido17.
A reabsorção de Na+no TCC cria uma DP lúmen-
negativa, que é fundamental para a secreção de íons H+e
K+8. Os fatores relacionados à diminuição da reabsorção
de Na+ou de seu aporte ao TD podem reduzir a capaci-
dade secretora deste segmento do néfron, que é voltagem
dependente12. Os fatores mais comumente relacionados a
este tipo de ATR-1 são a uropatia obstrutiva, a depleção
volumétrica e o uso de diuréticos poupadores de K+ 18.
Como a secreção de K+ está igualmente comprometida,
este tipo de ATR também pode evoluir com elevação dos
níveis séricos deste cátion12. Recentemente, entretanto, a
teoria de que a ATR distal hipercalêmica seja causada por
defeito isolado de uma DP transmembrana tem sido
questionada. Alguns estudos têm demonstrado que os
mecanismos envolvidos são bem mais complexos,
envolvendo também defeitos no funcionamento da
H+ATPase, H+/K+ATPase e Na-K-ATPase18.
41J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de 2007
Etiologia e Genética
A ATR-1 pode ser primária, devido a defeitos
genéticos nos mecanismos de transporte, ou secundária a
uma variedade de doenças 2.
Entre as causas secundárias, que são mais comuns
em pacientes adultos do que pediátricos, incluem-se3,19, 20:
•Doenças auto-imunes: síndrome de Sjögren, hepatite
crônica ativa, tireoidite, poliarterite nodosa, hiperpara-
tireoidismo primário, rim esponjoso medular, doença
de Wilson, artrite reumatóide e lupus eritematoso
sistêmico;
•Uso de medicamentos: Anfotericina B, Sulfametoxazol-
trimetoprim, Amilorida, Lítio, Analgésicos;
•Exposição ao Tolueno (cheiradores de cola) e ao
mercúrio;
•Doenças túbulo-intersticiais: uropatia obstrutiva,
pielonefrite crônica, transplante renal;
•Doenças genéticas: Síndrome de Ehlers-Danlos.
Na criança, o defeito é, na maioria das vezes,
primário, como uma forma de herança autossômica
dominante ou recessiva4.
Em algumas famílias, a presença da doença em
várias gerações sugere uma forma autossômica dominante.
Apesar de as manifestações clínicas não serem diferentes
das observadas nas formas autossômicas recessivas ou
nas esporádicas, estes pacientes podem ter seu diagnós-
tico mais tardio e evoluírem com sintomatologia mais
branda21. Acredita-se que mutações no gene SLC4A1,
que codifica o trocador Cl-/HCO3- (AE-1), localizado na
membrana basolateral das células intercaladas tipo a ,
possam estar associadas a esta forma de ATR4 , 1 3.
Ressalta-se que mutações nesse trocador já foram
descritas em crianças do nosso meio, portadoras de ATR-1
e nefrocalcinose10.
Pacientes com a forma autossômica recessiva
geralmente apresentam manifestações clínicas mais
acentuadas com importante déficit de crescimento e
nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insufi-
ciência renal13. Uma grande proporção destes casos de
ATR-1, autossômicos recessivos e também esporádicos,
pode desenvolver um quadro de surdez neurosensorial22.
Os achados clínicos são idênticos aos dos pacientes porta-
dores de ATR-1 esporádica ou autossômica recessiva com
audição normal. A evolução da surdez é progressiva e não
há melhora, mesmo após terapia com álcalis2 1. As
mutações no gene ATP6V1B1, que codifica a subunidade
B1 da H+ATPase, localizada na membrana apical das
células intercaladas tipo a , já foram detectadas em
pacientes portadores de ATR tipo 1 autossômica recessiva
associada à surdez neurosensorial22. Demonstrou-se que
as células auditivas interdentais e as células do saco
endolinfático são muito semelhantes às células inter-
caladas dotipo a , apresentando tanto a H+ATPase como
o trocador Cl-/HCO3-. Assim, uma secreção normal de
ácidos por estas células é fundamental para a manutenção
de um pH reduzido na endolinfa e uma função auditiva
normal21.
A ATR distal, autossômica recessiva, com função
auditiva normal é a forma primária mais comumente en-
contrada. Acredita-se que mutações no gene ATP6V0A4,
que codifica a subunidade a4 da H+ATPase, possam ser
responsáveis pelo desenvolvimento desta forma de
ATR22. Por outro lado, alguns autores acreditam que
pacientes com esta mutação possam vir a desenvolver a
surdez após a segunda década de vida4.
Diagnóstico
O diagnóstico de ATR distal deve ser suspeitado
em presença de acidose metabólica hiperclorêmica
acompanhada de anion gapurinário positivo, ou seja, de
uma concentração de Cl- na urina inferior à soma das
concentrações de sódio e potássio. Nessas circunstâncias,
se a concentração plasmática de potássio é normal ou está
reduzida, e o paciente é incapaz de reduzir o pH urinário
para valores inferiores a 5,5, estabelece-se o diagnóstico
de ATR distal ou tipo 1. Ressalta-se que, em presença de
função tubular normal, durante um episódio de acidose
metabólica, o pH urinário deve ser sempre inferior a 5,0-
5,323, enquanto que, na ATR tipo 1, o pH urinário está
persistentemente elevado. A associação com hipercal-
ciúria ocorre devido aos efeitos da acidose crônica, tanto
na reabsorção óssea quanto na reabsorção tubular renal de
Ca2+23.
A excreção urinária de citrato geralmente está
diminuída, devido a sua maior reabsorção proximal,
estimulada pela acidose. A excreção urinária aumentada
de Ca2+, associada à hipocitratúria e ao pH urinário
persistentemente elevado, pode contribuir para o
desenvolvimento de nefrolitíase e nefrocalcinose. Tais
alterações são comuns na ATR-1 não tratada, embora
existam relatos de nefrocalcinose na ausência de
hipercalciúria24.
O raquitismo e a diminuição da massa óssea
também podem ser encontrados, mas sua real incidência
ainda é incerta25. A acidose metabólica também pode, por
si só, alterar o metabolismo da Vitamina D, diminuindo
sua produção renal, com conseqüente déficit na reab-
sorção intestinal de Ca2+e doença óssea secundária3.
A hipocalemia está presente em 30% a 50% dos
casos. Pode manifestar-se como fraqueza muscular, às
vezes, com episódios agudos de paralisia flácida, que
podem evoluir para tetraplegia em até 48h26.
Acidose Tubular Renal em Pediatria42
A apresentação clínica da ATR-1 engloba, além do
déficit de crescimento nas crianças, um quadro de
anorexia, vômitos e poliúria25.
Algumas condições podem mimetizar a ATR-1
com pH urinário maior que 5,3. Pacientes portadores de
infecção urinária por bactérias urease-positivas podem
apresentar pH urinário alcalino, porém, em geral, não
apresentam acidose sistêmica. Além disso, o exame
microbiológico e o sedimento urinário exibem alterações
típicas. A fase inicial da ATR-2, quando ainda há perda
urinária de álcalis e hipovolemia, também pode
confundir-se com a ATR-1. A depleção de K+ e o
aumento da excreção urinária de NH3, que podem ocorrer
na acidose metabólica por diarréia aguda, simulam,
algumas vezes, o quadro laboratorial da ATR-14.
É importante ressaltar ainda que existem formas
incompletas de ATR1 que dificultam o diagnóstico, pois,
muitas vezes, os pacientes apresentam-se com pH
sangüíneo normal e pH urinário apenas levemente
aumentado. Nesses casos, pode ser necessária a utilização
de provas de acidificação urinária por meio da
administração oral de cloreto de amônio (NH4Cl), em pó
ou em cápsula, na dose de 0,1 grama/Kg. Recomenda-se
que seja coletada a urina a cada hora, nas próximas 8
horas; e a gasometria seja realizada no ínicio do teste e a
cada hora, nas 4 horas subseqüentes à administração do
ácido. Se o pH urinário falha em cair abaixo de 5,5
durante a quarta hora após o NH4Cl, é provável que a
ATR-1 esteja presente, desde que um pH sangüíneo
inferior a 7,35 e um bicarbonato menor que 20mEq/l
sejam documentados.
Tratamento
O objetivo do tratamento consiste não só na
correção das alterações bioquímicas, mas principalmente
na retomada do crescimento e na prevenção da nefro-
calcinose e da insuficiência renal. Os pacientes adequa-
damente tratados geralmente são assintomáticos e podem
levar uma vida normal, a não ser que já tenha havido lesão
renal ou óssea irreversíveis4. A normalização do pH séri-
co diminui a perda urinária de K+e previne a litíase e o
desenvolvimento da nefrocalcinose2 7. A correção da
acidose também reverte as alterações no metabolismo das
células ósseas, aumentando, conseqüentemente, a densi-
dade mineral do osso28.
A base do tratamento constitui a administração de
doses contínuas e adequadas de álcalis, sob a forma de
HCO3- ou citrato (vide soluções citratadas mais adiante).
A quantidade ofertada deve ser suficiente para suprir as
perdas urinárias de HCO3-, além da demanda diária
gerada pela contínua produção de ácidos pelo organismo,
secundária ao catabolismo protéico. Em pacientes mais
jovens, podem ser necessários de 4 a 14mEq/Kg de
bicarbonato de sódio, que deve ser oferecido em doses
fracionadas4,25. Crianças maiores e adultos em geral
necessitam de doses menores. O citrato de potássio
também pode ser utilizado em doses de 4mEq/Kg/dia. A
dose de álcalis é considerada adequada quando é
suficiente para corrigir a maioria das anormalidades
urinárias, inclusive a hipercalciúria. Deve-se evitar o uso
de doses exageradas de álcalis, que podem elevar
demasiadamente o pH urinário, propiciando a preci-
pitação do cálcio excretado em excesso. Recomenda-se,
então, evitar que o pH urinário se torne superior a 8,0.
Idealmente, o pH urinário deve ser mantido entre 6,5 e 7,5
e a gasometria revelar equilíbrio ácido básico. A
monitoração individual é fundamental para o ajuste das
doses29.
A correção da hipercalciúria é mandatória, mesmo
em presença de uma excreção urinária adequada de
citrato. O citrato pode melhorar a saturação urinária para
o oxalato de cálcio, mas não reverte a tendência para a
saturação renal do fosfato de cálcio29. A monitoração do
Ca2+ urinário, através da relação cálcio/creatinina em
amostra de urina e/ou dos níveis de cálcio na urina de 24
horas 30, é importante para a avaliação do tratamento. O
uso de diuréticos tiazídicos é uma opção terapêutica para
controlar a hipercalciúria, quando a excreção urinária de
cálcio persiste aumentada mesmo após correção do
distúrbio ácido-básico31.
Pacientes portadores de ATR-1 primária vão
requerer tratamento prolongado, possivelmente por toda a
vida. Em geral, o prognóstico é excelente, sobretudo para
as crianças precoce e adequadamente tratadas. O uso
adequado da terapia alcalina pode restabelecer o
crescimento e prevenir a progressão para nefrocalcinose4.
ACIDOSE TUBULAR RENAL PROXIMAL – 
ATR TIPO 2
A reabsorção do HCO3- filtrado acontece
predominantemente nos túbulos proximais (TP)3 2.
Habitualmente, 85% a 90% da carga filtrada de HCO3- é
reabsorvida nos TP, com apenas 10% nos TD. Em
condições normais, praticamente nenhum HCO3- é
eliminado na urina1,24.
A ATR proximal ou do tipo 2 caracteriza-se por
um defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3-,
determinado acidose metabólica hiperclorêmica. A
hipercloremia se deve ao aumento da reabsorção do Cl-,
estimulada pela diminuição do volume extracelular4.
Como esta porção do néfron é responsável pela rea-
43J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de 2007
bsorção da maior parte do HCO3- filtrado, a acidose tende
a ser mais acentuada e de difícil controle 24.
Para uma melhor compreensão dessa fisiopa-
tologia, é fundamental o conhecimento dos mecanismos
de reabsorção proximal de bicarbonato. 
O papel principal dos túbulos proximais no
processo de acidificação urinária consiste na secreção de
H+, através do trocador Na+/ H+, e no transporte de HCO3-,
atravésdo co-transportador Na+-HCO3- 32. Na figura 2,
estão resumidas as principais vias metabólicas relacio-
nadas a esse processo. A enzima anidrase carbônica (AC)
tem papel fundamental nesse mecanismo. As suas isofor-
mas citossólica (II) e intraluminal (IV) são altamente
estimuladas pela acidose metabólica crônica 1,4,21.
Outra função relevante do TP em relação à
homeostase ácido-básica é a síntese de NH3 a partir da
glutamina. A acidose crônica aumenta essa conversão. A
NH3 formada no TP é fornecida ao TC, onde há reação
com o H+secretado e formação de NH4+. A excreção de
NH4+constitui a chamada acidez não titulável12,21.
Etiologia e Genética
A ATR-2 pode ocorrer como uma desordem
isolada, sem associação com outras doenças e/ou
anomalias do TP24. Esta forma pode ser transitória ou
persistente, esporádica ou adquirida. A ATR proximal
também pode ocorrer como parte de um defeito
generalizado do transporte no TP, caracterizando a
Síndrome de Fanconi3,12,33.
A ATR tipo 2 isolada, uma forma rara de ATR24,
geralmente apresenta-se como um distúrbio transitório
caracterizado por vômitos, poliúria, polidipsia, desidra-
tação, fraqueza muscular e, principalmente, déficit de
c r e s c i m e n t o3 4 , 3 5. A natureza transitória sugere uma
imaturidade da função dos trocadores NHE-321. Pode ser
também decorrente à exposição a alguns tipos de
medicamentos, como ifosfamida (análogo da ciclofos-
famida) e a tetraciclina20. As formas persistentes são
ainda mais raras e compreendem os traços autossômicos
dominante e recessivo com alterações oculares13,34.
As mutações autossômicas recessivas no gene que
codifica a AC II já foram descritas e, como a AC II está
presente no citossol de células tanto do TP como do TD,
tais mutações podem levar a uma síndrome que consiste em
ATR proximal e/ou distal2 4, também conhecida como ATR
do tipo 3. Nestes casos, também podem estar presentes
osteopetrose, calcificações cerebrais e retardo mental1 3 , 2 2.
Foram também pesquisadas mutações nos genes
que codificam os transportadores do TP12. As mutações
no gene SLC9A3, que codifica o trocador NHE-3, foram
capazes de causar ATR proximal em camundongos. No
entanto, esta mutação ainda não foi comprovada no
homem13. Uma forma possivelmente autossômica domi-
nante da doença, descrita em nove membros de uma mes-
ma família da Costa Rica, sugere este tipo de mutação 2 1 , 3 4.
Mutações no gene SLC4A4, que codifica o co-trans-
portador NBC-1 do rim, foram percebidas em indivíduos
com a forma autossômica recessiva da ATR-2. Os
pacientes portadores desta forma de ATR-2 também
apresentam acentuado déficit de crescimento, associado a
alterações oculares como glaucoma e catarata22,34.
Diagnóstico
O diagnóstico de ATR proximal ou tipo 2 deve
sempre ser suspeitado em presença de acidose metabólica
hiperclorêmica que se acampanha de normo ou hipo-
potassemia e de um anion gapurinário negativo, isto é, de
uma concentração de Cl- na urina superior à soma das
concentrações de Na+e K+.
Se o diagnóstico desta doença for realizado preco-
cemente, observa-se um pH urinário alcalino devido às
perdas excessivas de HCO3-. Com o passar do tempo, os
níveis séricos de HCO3- caem de tal forma que o TD é
capaz de reabsorver essa carga, ocorrendo acidificação
urinária normal. Nesta fase, os níveis sangüíneos de
HCO3- encontram-se na faixa de 15 a 18mEq/L24.
Assim, o diagnóstico desta forma de ATR pode ser
feito através da infusão de HCO3-. Neste caso, após
infusão lenta de bicarbonato de sódio até a normalização
do pH (³ 7.35), das concentrações de HCO3- (>22mEq/l)
Figura 2. Representação esquemática da reabsorção proximal
de HCO3
- no túbulo contorcido proximal. O H2CO3 é formado no
interior da célula através da hidratação do CO2, catalisada pela
anidrase carbônica (AC) do tipo II. Ele dissocia-se em H+ e
HCO3-, com o H+sendo secretado na troca com um Na+luminal.
O H+secretado reage com o HCO3- filtrado para formar o H2CO3
luminal, que rapidamente dissocia-se em CO2 e H2O. O CO2
luminal cruza livremente a membrana celular, penetrando na
célula e completando o ciclo para reabsorção do HCO3
-.
Acidose Tubular Renal em Pediatria44
e pCO2 (35-40mmHg) séricos, o pH urinário elevar-se-á
rapidamente, uma vez que foi ultrapassada a capacidade
reabsortiva do TD. O pH urinário obtido estará acima de
7,5 e a fração de excreção do HCO3- será maior que 15%
a 20%, caracterizando-se, dessa forma, a ATR proximal4.
Ressalta-se que a função de acidificação distal, avaliada
pela determinação do pH urinário durante uma prova de
sobrecarga ácida com NH4Cl, é normal nesses casos4.
Uma outra forma prática de avaliar a reabsorção
tubular de HCO3- consiste na simples monitoração do pH
urinário durante a administração oral de bicarbonato de
sódio (NaHCO3) para a normalização de seus níveis
séricos. A correlação dos valores de pH urinário com o
HCO3- sérico permite uma fácil identificação dos pacien-
tes com reabsorção proximal diminuída de HCO3- 04,25.
Tratamento
O tratamento tem como base a reposição de álcalis
sob a forma de HCO3- ou citrato. A maioria das crianças
requer doses de bicarbonato de sódio de 10 a 20mEq / Kg
/ dia, para manter o pH sérico dentro dos limites da
normalidade3,4. As formas autossômicas dominante e
recessiva geralmente são permanentes e vão requerer o
uso do HCO3- por toda a vida. A maioria desses pacientes
retomará seu crescimento, mas dificilmente atingirá uma
estatura normal35. As formas esporádicas, em contraste,
são transitórias e o tratamento com álcalis pode ser
descontinuado após alguns anos, sem reaparecimento dos
sintomas34. A suplementação com K+pode ser necessária
devido à caliurese induzida pelas altas concentrações de
HCO3- que chegam ao TD24.
ATR-2 com Síndrome de Fanconi
O transporte no TP pode ser dividido em duas
fases. A princípio são reabsorvidos nutrientes essenciais,
como solutos orgânicos neutros (aminoácidos, glicose) e
bicarbonato de sódio (NaHCO3). No TP final, há maior
reabsorção de NaCl e água por mecanismo osmótico
devido ao aumento da concentração do fluido tubular7.
Como já mencionado, caso haja acometimento
isolado do transporte proximal de HCO3-, tem-se a ATR
tipo 2 isolada, sem Síndrome de Fanconi associada. Se,
por outro lado, todos os mecanismos de transporte do TP
forem acometidos, produzindo deficiência na reabsorção
de glicose, aminoácidos, PO4- 3e também de HCO3-, tem-
se a Síndrome de Toni-Debrè-Fanconi, mais comumente
denominada Síndrome de Fanconi1 , 2 4 , 3 4. As manifes-
tações clínicas dependem do grau de acometimento
tubular e da etiologia da síndrome. Na criança, estão
presentes atraso do crescimento e raquitismo resistente à
vitamina D. No adulto, observa-se osteomalácia33. A
poliúria está presente com freqüência, podendo ser causa
de febre e desidratação35.
A Síndrome de Fanconi pode ocorrer devido à
ocorrência de erros inatos do metabolismo transmitidos
geneticamente (cistinose, intolerância à frutose, galacto-
semia, glicogenose, síndrome de Lowe, tirosinemia e
doença de Wilson) e em algumas doenças adquiridas,
bem como na exposição acidental a toxinas, metais
pesados (cádmio, chumbo e mercúrio), ou a certas drogas
(tetraciclina, gentamicina, ácido valpróico, cisplatina e
azatioprina). Mais comumente, a Síndrome de Fanconi é
idiopática e sua ocorrência pode ser esporádica, sem
qualquer evidência de transmissão genética. Mais
raramente, há relatos de casos herdados como um traço
dominante ou recessivo35.
A fisiopatologia da Síndrome de Fanconi ainda
não foi completamente elucidada. Acredita-se que o
defeito possa estar relacionado à produção deficiente de
energia com conseqüente alteração do funcionamento da
Na-K-ATPase. Outras possibilidades referem-se às
anormalidades na permeabilidade da membrana apical e
basolateral, ao fluxo bilateral ou retrógrado através das
t i g h t - j u n c t i o n s, ou às alteraçõespatológicas numa
organela celular específica25,35.
A perda urinária de Na+e K+é comum e, nos casos
em que estas perdas são acentuadas, pode haver desen-
volvimento de alcalose metabólica e hiperaldosteronismo,
simulando a Síndrome de Bartter. A hipercalciúria
também é freqüente, mas geralmente não está associada à
nefrolitíase, possivelmente devido à poliúria e à citratúria
normal ou mesmo aumentada35. Uma resistência à ação
do hormônio anti-diurético está quase sempre presente,
mas sua origem é desconhecida até o momento. 
O raquitismo pode resultar da combinação dos
efeitos da acidose metabólica com hipofosfatemia ou da
hipofosfatemia isolada35. A fosfatúria é acentuada. O
PO4-3 sérico está diminuído assim como sua reabsorção
proximal. A resistência à ação da Vitamina D pode ser
devida à diminuição da conversão da vitamina D em sua
forma metabolicamente ativa 1,25(OH)2D3 pelas células
do TP, em presença de acidose metabólica33.
A Síndrome de Fanconi primária apresenta-se
tipicamente nos primeiros seis meses de vida ou na ter-
ceira ou quarta décadas. Na infância, são comuns vômi-
tos, poliúria, polidipsia e constipação, além de episódios
de fraqueza intensa, febre com desidratação e acidose
metabólica. O déficit de crescimento é significativo. A
progressão para insuficiência renal é rara35. Os sinais
radiológicos de raquitismo e osteopenia podem ser vistos na
ausência de disfunção glomerular, indicando doença de
origem tubular. As anomalias ósseas também são comuns3 5.
45J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de 2007
Os exames laboratoriais mostram acidose meta-
bólica hiperclorêmica com intervalo aniônico normal,
hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia. A fração de
excreção de PO4-3 está elevada, assim como a atividade
da fosfatase alcalina. A glicosúria está presente com
níveis séricos normais de glicose. Há aminoacidúria
inespecífica. O pH urinário está normal na ausência de
tratamento, podendo haver baixos níveis de amônia e
acidez titulável. Se houver queda da função glomerular
durante a evolução da doença, ocorre uma melhora
paradoxal dos níveis séricos de eletrólitos e uma redução
da aminoacidúria, glicosúria e fosfatúria33.
Não há nenhum método diagnóstico específico para
a Síndrome de Fanconi. Os achados laboratoriais citados,
associados à clínica de déficit de crescimento e de raqui-
tismo resistente à Vitamina D, são bastante sugestivos.
A expressão clínica e bioquímica varia de paciente
para paciente, de modo que não há um tratamento
universal. Em pacientes com Fanconi secundária, o
tratamento está voltado para a causa primária da doença.
Naqueles com a síndrome primária, a terapia de reposição
eletrolítica pode restabelecer o balanço mineral e de
eletrólitos, prolongar a sobrevida e, em alguns casos,
permitir uma vida normal. O raquitismo pode ser
corrigido, bem como as deformidades ósseas, porém um
crescimento normal raramente é obtido35,36.
O raquitismo pode responder a altas doses de
1,25(OH)2D3, medicação atualmente disponibilizada pelo
SUS sob a forma de Rocaltrol® 35. No entanto, o
tratamento mais adequado consiste na correção da
hipofosfatemia através da reposição de fosfato pela
solução de fosfato neutro, administrada em três ou quatro
tomadas. A correção da acidose necessita de altas doses
de álcali. Essa correção pode ser obtida a partir da
suplementação isolada com bicarbonato de sódio
(12mEq/ grama) em doses que variam de 5 a 10mEq/ Kg/
dia, podendo chegar a 20mEq/ Kg/ dia. O bicarbonato
pode ser administrado em pó utilizando medidores ou
manipulado em cápsulas contendo 500mg (6mEq) e
1.000mg (12mEq). Porém, em geral, é recomendada a
suplementação alcalina por meio da administração
combinada de bicarbonato de sódio e soluções citratadas
(vide abaixo) a fim de aumentar a tolerabilidade. As doses
de soluções alcalinas devem ser ajustadas para atingir
níveis de HCO3- sérico próximos do normal. A
administração de NaCl, em geral 1 a 2 gramas por dia,
pode ser necessária para repor perdas exageradas do sal e
corrigir a hipovolemia. A reposição com KCl (xarope 6%:
0,8mEq de K+/ ml), na dose de 2 a 3mEq/Kg/dia, também
está recomendada em casos de hipocalemia2 5. As
fórmulas e as doses iniciais de cada uma das soluções
recomendadas seguem abaixo:
Solução de fosfato neutro (54mg de fosfato por
ml): Fosfato de potássio (150mg) + Fosfato de sódio
(350mg) + Veículo (5ml) – dose inicial 30mg/ Kg/ dia em
três a quatro tomadas;
Solução de Eisemberg(4mEq de citrato por ml):
Citrato de sódio (98g) + Citrato de potássio (108g) +
Ácido Cítrico (70g) + Xarope não alcoólico (1.000ml) –
dose inicial 5 mEq/ Kg/ dia em duas a três tomadas;
Citrato de potássio(4mEq de citrato por ml):
Citrato de potássio (200g) + Xarope não alcoólico
(500ml) – dose inicial 2mEq/ Kg/ dia em uma a duas
tomadas.
Citrato de potássio(forma comercial-Lithocit®):
Cápsulas, com 5 e 10mEq cada.
ACIDOSE TUBULAR RENAL HIPERCALÊMICA
– ATR TIPO 4
A ATR hipercalêmica ou tipo 4 foi identificada em
pacientes com hipercalemia de diversas causas 21,37. O
defeito tubular é de caráter complexo, ocorrendo simul-
tâneamente alterações na reabsorção de bicarbonato e na
secreção de H+, que se manifestam fundamentalmente por
uma diminuição da excreção urinária de amônio37. Os
mecanismos de acidificação urinária estão intactos e o
defeito de reabsorção de bicarbonato é menos acentuado
do que na ATR-221.
O espectro clínico da ATR-4 abrange pacientes
com hipoaldosteronismo, tanto primário quanto associado
à hiporreninemia em pacientes com doença renal crônica,
e pacientes com pseudo-hipoaldosteronismo21,37. São des-
critos também casos de ATR-4 de causa indeterminada e
caráter transitório que surgem nos primeiros anos de vida,
desaparecendo até os três a cinco anos de idade21.
A alteração tubular situa-se nos segmentos do
túbulo distal sensíveis à aldosterona37. A principal causa
é a deficiência de aldosterona, embora também possa
ocorrer em decorrência de refratariedade da célula tubular
renal à ação da aldosterona (pesudo-hipoaldosteronismo)
e a alterações tubulares primárias37. Quando a alteração
tubular se deve ao mecanismo de diminuição da reabsor-
ção de Na+, pode ser afetada tanto a secreção de H+como
de K+, podendo levar à ATR hipercalêmica17.
O diagnóstico é aventado ao ser detectada acidose
metabólica hiperclorêmica associada a um anion gap
urinário positivo e a uma elevação, ainda que discreta, da
concentração plasmática de K+21. Para adequada avalia-
ção desses pacientes, utiliza-se a administração aguda de
furosemida na dose de 1mg/ Kg. Pacientes com
hipoaldosteronismo hiporreninêmico apresentarão uma
urina com pH inferior a 5,5, acentuada hipoamoniuria e
Acidose Tubular Renal em Pediatria46
persistência de níveis plasmáticos reduzidos de renina e
aldosterona. Pacientes com expansão do volume extra-
celular e inibição secundária do eixo renina-aldosterona
exibirão, por outro lado, uma resposta que será indistin-
guível de controles sadios21. O diagnóstico do pseudo-
hipoaldosteronismo é realizado em pacientes com quadro
sugestivo de hiperplasia adrenal congênita3 8, carac-
terizado por hiponatremia e hipercalemia, mas que se
associa a níveis plasmáticos aumentados de renina e
aldosterona, bem como excreção urinária normal de 17-
cetosteróides e pregnantriol37.
O tratamento da ATR-4 deve ser voltado à causa
primária do distúrbio. Nos casos de hipoaldosteronismo
primário, a suplementação com fluorocortisona será a
terapêutica de eleição21,37. No pseudo-hipoaldosteronis-
mo, o tratamento consiste na suplementação oral de
cloreto de sódio (3-5 gramas/ dia), após correção venosa
do estado de hidratação. Alguns pacientes necessitam
também do uso de resinas de troca de K+ por Ca+2,
geralmente de forma transitória37.
REFERÊNCIAS
1. Alpern RJ. Renal acidification mechanisms. In: Brenner BM.
Brenner & Rector’s The Kidney. 6ª ed.Philadelphia: W. B.
Saunders Company; 2000. v. 1, p. 455-519.
2. Simões e Silva AC, Pinheiro SVB. Acidose tubular renal. In:
Leão E, Correa EJ, Viana MB, Mota JAC. Pediatria
Ambulatorial. 4a ed. Belo Horizonte: C o o p m e d; 2004. p.
6 6 6 - 7 1 .
3. Herrin JT. Renal tubular acidosis. In: Avner ED, Harmon WE,
Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia: Williams &
Wilkins; 2004. p. 757-76.
4. Rodríguez-Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical
entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2160-70.
5. Biner HL, Arpin-Bott MP, Loffing J, Wang X, Knepper M,
Hebert SC, et al. Human cortical distal nephron: distribution
of electrolyte and water transport pathways. J Am Soc
Nephrol 2002; 13:836-47.
6. Muto S. Potassium transport in the mammalian collecting
duct. Physiol Rev. 2001; 81:85-116.
7. Moe OW, Berry CA, Ives HE, Rector Jr FC. Renal transport
of glucose, amino acids, sodium, chloride and water. In:
Brenner BM. Brenner & Rector’s The Kidney. 6ª ed.
Philadelphia: W. B. Saunders Company 2000; v. 1, p. 375-
415.
8. Wagner CA, Geibel JP. Acid-base transport in the collecting
duct. J Nephrol 2002; 15 Suppl 5:S112-27.
9. Alper SL, Darman RB, Chernova MN, Dahl NK.The AE gene
family of Cl-/HCO3- exchangers. J Nephrol. 2002; 15 Suppl 5:
S41-53.
10. Cheidde L, Vieira TC, Lima PRM, Saad STO, Heilberg IP. A
novel mutation in the anion exchanger 1 gene is associated
with familial distal renal tubular acidosis and
nephrocalcinosis. Pediatrics 2003; 112:1361-7.
11. Hoenderop JG, Muller D, Suzuki M, Van Os CH, Bindels RJ.
Epithelial calcium channel: gate-keeper of active calcium
reabsorption. Curr Opin Nephrol Hypertens2000; 9:335-40.
12. Smulders YM, Frissen PH, Slaats EH, Silberbusch J. Renal
tubular acidosis. Pathophysiology and diagnosis. Arch Intern
Med 1996; 156:1629-36.
13. Zelikovic I. Molecular pathophysiology of tubular transport
disorders. Pediatr Nephrol2001; 16:919-35.
14. Stewart PA. Modern quantitative acid-base chemistry. Can J
Physiol Pharmacol 1983; 61:1444-61.
15. Ring T, Frische S, Nielsen S. Clinical review: renal tubular
acidosis – a physicochemical approach. Crit Care 2005;
9:573-80.
16. Corey HE, Vallo A, Rodríguez-Soriano J. An analysis of renal
tubular acidosis by the Stewart method. Pediatr Nephrol
2006; 21:206-11.
17. Zawadzki J. Permeability defect with bicarbonate leak as a
mechanism of immune-related distal tubular acidosis. Am J
Kidney Dis 1998; 31:527-32.
18. Eiam-Ong S, Dafnis E, Spohn M, Kurtzman NA, Sabatini S.
H-K-ATPase in distal renal tubular acidosis: urinary tract
obstruction, lithium, and amiloride. Am J Physiol 1993; 265
(6 Pt 2): F875-80.
19. Pessler F, Emery H, Dai L, Wu YM, Monash B, Cron RQ,
Pradhan M. The spectrum of renal tubular acidosis in
paediatric Sjogren syndrome. Rheumatology2006; 45:85-
91.
20. Hemstreet BA. Antimicrobial-associated renal tubular
acidosis. Ann Pharmacother2004; 38:1031-8.
21. Rodríguez-Soriano J. New insights into the pathogenesis of
renal tubular acidosis – from functional to molecular studies.
Pediatr Nephrol2000;14:1121-36.
22. Laing CM, Toye AM, Capasso G, Unwin RJ. Renal tubular
acidosis: developments in our understanding of the molecular
basis. Int J Biochem Cell Biol 2005; 37:1151-61.
23. Chan JCM, Mak RHK. Acid-base homeostasis. In: Avner ED,
Harmon WE, Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia:
Williams & Wilkins; 2004. p. 189-208.
24. Dubose Jr. TD. Acid-base disorders. In: Brenner BM. Brenner
& Rector’s The Kidney. 6ª ed. Philadelphia: W. B. Saunders
Company; 2000. v. 1. p. 925-97.
25. Gregory MJ, Schwartz GJ. Diagnosis and treatment of renal
tubular disorders. Semin Nephrol1998; 18:317-29.
26. Bresolin NL, Grillo E, Fernandes VR, Carvalho FL, Goes JE,
da Silva RJ. A case report and review of hypokalemic
paralysis secondary to renal tubular acidosis. P e d i a t r
Nephrol 2005; 20:818-20.
27. Morris RC, Sebastian A. Alkali therapy in renal tubular
acidosis: who needs it? J Am Soc Nephrol 2002; 13:2186-8.
28. Domrongkitchaiporn S, Pongskul C, Sirikulchayanonta V,
Stitchantrakul W, Leeprasert V, Ongphiphadhanakul B, et al.
Bone histology and bone mineral density after correction of
acidosis in distal renal tubular acidosis. Kidney Int 2002;
62:2160-6.
29. Domrongkitchaiporn S, Khositseth S, Stitchantrakul W,
Tapaneya-olarn W, Radinahamed P. Dosage of potassium
citrate in the correction of urinary abnormalities in pediatric
distal renal tubular acidosis patients. Am J Kidney Dis 2002;
39:383-91.
47J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de 2007
30. Penido MGMG, Diniz JS, Guimaraes MM, Cardoso RB,
Souto MFO, Penido MG. Excreção urinária de cálcio, ácido
úrico e citrato em crianças e adolescentes sadios. J Pediatr
2002; 78:153-60.
31. Coe FL, Parks JH, Asplin JR. The pathogenesis and
treatment of kidney stones. N Engl J Med 1992; 327:
1141-52.
32. Soleimani M, Burnham CE. Physiologic and molecular
aspects of the Na+: H C O3- cotransporter in health and
disease processes. Kidney Int2000; 57:371-84.
33. Houseal LM, Sabatini S. Isolated renal tubular disorders.
In: Schrier RW, Gottschalk CW. Diseases of the kidney. 6a
ed. P h i l a d e l p h i a: Little, Brown and Company; 1997. v. 1.
p. 591-611.
34. Igarashi T, Sekine T, Inatomi J, Seki G. Unraveling the
molecular pathogenesis of isolated proximal renal tubular
acidosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2171-7.
35. Foreman J. Cystinosis and Fanconi syndrome. In: Avner ED,
Harmon WE, Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia:
Williams & Wilkins; 2003. p. 789-806.
36. Hsu SY, Tsai IJ, Tsau YK. Comparison of growth in primary
Fanconi syndrome and proximal renal tubular acidosis.
Pediatr Nephrol2005; 20:460-4.
37. Bonny O, Rossier BC. Disturbances of Na/K balance:
Pseudohypoaldosteronism revisited. J Am Soc Nephrol
2002; 13:2399-414.
38. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N
Engl J Med 2003; 349: 776-88.