FARMACOCINÉTICA - Absorção

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FARMACOCINÉTICA 
 
Absorção de Fármacos 
Profa. Tania Tano 
FARMACO-
CINÉTICA 
Processos: 
◊ Absorção 
◊ Distribuição 
◊ Metabolismo 
◊ Eliminação 
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS 
F + Ptns  F-Ptns 
Fármaco (oral, im, sc) 
Absorção 
Fármaco (iv) 
TECIDOS 
Fármaco + Receptores  Fármaco-Receptor 
Distribuição 
Farmacocinética: 
Farmacodinâmica: 
Metabólitos 
Metabolismo 
Eliminação 
 
   
Fármaco 
Barreiras Compostas por Membranas 
5 
 
 Absorção e tipos de transporte 
Absorção: é a transferência do fármaco do seu sítio de 
 administração para a circulação sistêmica. 
TRANSPORTE 
PASSIVO 
TRANSPORTE 
ATIVO 
Canal Carreador Difusão 
Energia 
Mecanismos de Transportes Através 
da Membrana 
TRANSPORTE 
PASSIVO 
TRANSPORTE 
ATIVO 
Canal aquoso 
Proteína 
transportadora 
Gradiente 
eletroquímico 
Difusão Simples Difusão Facilitada 
Absorção: Lei de Difusão de Fick 
Lei de difusão de 
FICK FLUXO PASSIVO A 
FAVOR DO GRADIENTE 
(C1 – C2) 
Coef. de permeabilidade 
Espessura 
Área X 
X 
FLUXO (moléculas / tempo) 
Fatores que influenciam a absorção 
PROPRIEDADES QUÍMICAS DO FÁRMACO: 
 1. Lipossolubidade / hidrossolubilidade 
 2. Grau de ionização do fármaco – pka vs pH do meio 
 3. Tamanho das partículas 
 4. Formulação farmacêutica 
 
VARIÁVEIS FISIOLÓGICAS: 
 1. pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção 
 2. Área de superfície disponível para absorção 
 3. Tempo de esvaziamento gástrico 
 4. Tempo de contato com a superfície de absorção 
 5. Interação do medicamento com os constituintes do TGI 
 6. Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem 
LIPOSSOLUBILIDADE – Po/a 
Absorção a partir do 
estômago em 1 hora 
(% da Dose) 
1 
52 
580 
Barbital 
(pKa=7,8) 
Secobarbital 
(pKa=7,9) 
Tiopental 
(pKa=7,6) 
Quantificação do Po/a: Importância da lipossolubilidade: 
Fármaco 
 (x mg) 
óleo 
água 
Po/a = [óleo] 
 [água] 
Ex. Po/a = 52  [óleo] = 52 x [água] 
x x x 
X x x 
x x 
X x 
Área de Superfície Absortiva 
Vilosidades intestinais Microvilos- 
sidades 
Formulação Farmacêutica 
Fragmentação 
Dissolução 
Dissolução 
Dissolução 
Dissolução 
Efeito do pH na Absorção de fármacos 
Grau de ionização do Fármaco depende do 
pH do meio versus pKa do Fármaco 
 
HA H+ + A- 
 
ÁCIDOS FRACOS 
Ka 
 O 
 || 
R-C-OH 
 O 
 || 
R-C-O- H+ + 
Fração Neutra 
Fração protonada 
Fração ionizada 
Fração desprotonada 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH 
Log [Protonada] = pKa -pH 
 [Desprotonada] 
 
Para ácidos fracos: 
Log [HA] = pKa – pH 
 [A-] 
 
Quando pKa = pH do meio: 
Log [HA] = 1 ou [HA] = [A-] 
 [A-] 
 
Grau de ionização do Fármaco depende do 
pH do meio versus pKa do Fármaco 
 
BH+ H+ + B 
BASES FRACAS 
Ka 
 + 
R-NH3 H+ + 
Fração Neutra 
Fração desprotonada 
Fração ionizada 
Fração protonada 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH 
Log [Protonada] = pKa -pH 
 [Desprotonada] 
 
Para bases fracas: 
Log [BH+] = pKa – pH 
 [B] 
 
R-NH2 
Grau de ionização do Fármaco Ácido Fraco 
HA H+ + A- 
 
 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
Log [HA] = pKa – pH 
 [A-] 
2 4 6 8 10 pH 
pKa = 6,8 
pH < pKa pH > pKa 
Quando o pH < pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma protonada (HA) ou 
NEUTRA 
Quando o pH > pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma desprotonada (A-) OU 
IONIZADA 
Fração Neutra 
Fração protonada 
Fração ionizada 
Fração desprotonada 
Grau de ionização do Fármaco Base Fraca 
BH+ H+ + B 
 
 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
Log [BH+] = pKa – pH 
 [B] 
2 4 6 8 10 pH 
pKa = 6,8 
pH < pKa pH > pKa 
Quando o pH < pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma protonada (BH+) ou 
IONIZADA 
Quando o pH > pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma desprotonada (B) OU 
NEUTRA 
Fração Neutra 
Fração desprotonada 
Fração ionizada 
Fração protonada 
Importância do grau de ionização 
Distribuição da droga de pKa = 3 em equilíbrio quando o pH é dos compartimentos sâo 2 e 7 
Membrana 
HA  H+ + A- A- + H+  HA 
Compartimento pH = 2 Compartimento pH = 7 
pH (7,0) > pKa (3,0) 
log [ HA/[A- ] = pKa - pH 
 
 log [ HA]/[A- ] = 3-2 = 1 
 
[ HA]/[A- ] = 101 =10 
[HA] = 10 x [A-] 
pH (2) < pKa (3,0) 
pH < pKa 
[HA] > [A-] 
pH > pKa 
[A-] > [HA] 
log [ HA/[A- ] = pKa - pH 
 
 log [ HA]/[A- ] = 3-7 = -4 
 
[ HA]/[A- ] = 10-4 =0.0001 
[HA] = 0.0001x [A-] 
Ou [A-] = 10.000[HÁ] 
Valores de pKa de fármacos ácidos 
e bases fracas 
pH versus pKa do fármaco determina o grau de ionização 
Quantidade de fármaco ácido ou básico em forma não-ionizada (neutra) em diferentes valores de pH, 
sendo o pH expresso relativo ao pKa do fármaco. Farmacologia Humana, Brody. 
Importância do Grau de Ionização 
Somente a FRAÇÃO NEUTRA DO 
FÁRMACO sofre a difusão passiva simples, 
sendo portanto absorvida. 
 
O Grau de ionzação depende do pKa do 
fármaco e do pH do meio. 
Um Exemplo prático 
Porque a Lidocaína, uma base fraca (pKa 
= 8,9), não provoca uma boa anestesia ao 
ser administrada em regiões inflamadas 
(pH ácido)? 
Outros fatores que modificam a 
Absorção Oral 
Preparações líquidas: gotas ou xarope 
Preparações sólidas: comprimido, cápsula, revestimento 
pH do meio Tempo de 
 desintegração 
Velocidade de 
 dissolução Área de superfície 
Esvaziamento 
gástrico 
Tempo de trânsito 
 intestinal 
Fluxo sanguíneo 
mesentérico 
Interação com alimentos 
Metabolismo de 1a Passagem 
Veia porta 
Plexo mesentérico 
Corrente 
sanguínea 
Veia hepática 
Exemplos de Fármacos com alta taxa de metabolismo hepático: 
PROPRANOLOL – MORFINA - LIDOCAÍNA 
Metabolismo 
BIODISPONIBILIDADE 
Conceito: é a fração do medicamento administrado que 
 atinge a circulação sistêmica. 
Horas 
Cp 
(g/ml) 
Biodisponibilidade = AUC (oral) x 100 
 AUC (iv) 
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV 
Importância da via de administração do fármaco na 
determinação da Cp e da biodisponibilidade 
Tempo (h) 
Cp 
do fármaco 
Endovenoso 
Oral 
mesma dose 
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV 
F = (AUC) oral 
 (AUC) IV 
Fatores que afetam a biodisponibilidade oral: 
-Metabolismo de primeira passagem 
-Absorção incompleta no trato GI 
-Velocidade de dissolução da formulação farmacêutica 
Alguns Exemplos de Biodisponibilidade oral 
FÁRMACOS BIODISPONIBILIDADE (%) 
ASPIRINA 68 ± 3 
PARACETAMOL 88 ± 1,5 
PROPRANOLOL 26 ± 10 
MORFINA 24 ± 12 
CODEÍNA 50 ± 5 
AZITROMICINA 34 ± 19 
CEFALEXINA 90 ± 9 
DIGOXINA 70 ± 13 
CIMETIDINA 60 ± 23 
CLONAZEPAM 98 ± 31 
Biodisponibiliadade (F) 
É extremadamente dependente da via de administração 
e da formulação da droga e metabolismo de primeiro 
 passagem 
Drogas : Via IV F= 1 
Propanolol IV F=1 
 oral F= ~0.2 20% (circulação) 
Digoxina IV F=1 
 Oral solução F= ~1 
 cápsula líquida F= ~1 
 Comprimidos F= ~0.7 
Importância Clínica da curva da Biodisponibilidade 
AUC = Biodisponibilidade oral  DOSE 
Tempo (h) 
Cp 
(mg/dl) 
Nível plasmático 
mínimo eficaz 
Nível plasmático 
máximo tolerado 
Duração da ação 
Início da ação 
Cp Máxima 
(efeito máximo) 
Janela terapêutica 
Importância na prescrição 
Veloc. Absorção  Início de Ação 
Cmax  Eficácia/Toxic.Quant. abs./elim.  Duração Ação 
COMPARAÇÃO ENTRE FABRICANTES 
DO MESMO FÁRMACO 
DETERMINAÇÃO 
Horas 
Cp 
 
Fármacos A = B 
mesma dose 
mesma via 
Cmax 
N.P.Efetivo 
N.P.Tóxico 
Duração ação 
Tempo para Cmax 
O fármaco dos fabricantes A e B são bioequivalentes? 
A 
B 
COMPARAÇÃO DAS CURVAS DE 
BIODISPONIBILIDADE 
Bioequivalência 
Bioequivalência 
 Farmacêutica 
Droga A = Droga B 
Mesmo princípio ativo 
Mesma dose 
Mesma forma de dosagem 
Mesma via de administração 
Bioinequivalência 
Droga A  Droga B 
Bioequivalência 
 Terapêutica 
Droga A = Droga B 
Mesma Biodisponibilidade 
 
Mesma Taxa e extensão de 
absorção 
 Fatores que modificam a taxa de desintegração / dissolução: 
 Tamanho das partículas 
 Grau de compactação do comprimido 
Importância do Estudo de 
Bioequivalência na Prescrição 
Variação na absorção corporal de 4 formulações de Digoxina 
Horas 
NP 
Efetivo 
NP 
Tóxico 
A 
B 
C 
D 
Resumo dos fatores que alteram a biodisponibilidade 
 de um fármaco 
Fatores ligados ao medicamento: 
 1. Natureza química 
 2. Lipossolubidade 
 3. Grau de ionização do fármaco 
 4. Tamanho das partículas e Formulação farmacêutica 
 5. Dose e Via de administração 
 
Fatores ligados ao paciente: 
 1. pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção 
 2. Tempo de esvaziamento gástrico 
 3. Tempo de contato com a superfície de absorção 
 4. Interação com constituintes do TGI 
 5. Metabolismo de primeira passagem