Resumo Farmacodinãmica + cinética

Prévia do material em texto

LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
Há quatro tipos rpicnipais de proteínas regularas que normalmente atuam como alvos 
farmacológicos primários: 
 
 Receptores 
 Enzimas 
 Moléculas carregadoras (transportadores) 
 Canais iônicos 
 
Há também muitos fármacos que , além de se ligarem a seus alvos primários, são 
conhecidos por se ligarem a proteínas do plasma e outras proteínas do tecido e a uma 
variedade de proteínas celulares, sem produzir nenhum tipo de efeito fisiológico evidente. 
 
 Receptores em sistemas fisiológicos 
 
Os receptores constituem um componente-chave do sistema de comunicação química 
que todos os organismos multicelulares utilizam para coordenar as atividades de células e 
órgão. 
 Quando uma molécula se liga a um receptor pode ou não gerar uma ação. Por 
exemplo, a epinefrina sobre o coração. Essa catecolamina ao se ligar inicialmente a uma 
proteína receptora (o receptor β-adrenérgico) leva a uma série de reações provocando o 
aumento da força de contração e frequência cardíaca. No entanto, na ausência de epinefrina, 
o receptor permanece funcionalmente silencioso. 
 Existe uma importante diferença entre agonistas, que “ativam” os receptores, e 
antagonistas, que se liga com o mesmo sítio sem levar a ativação e bloqueiam o efeito do 
agonista sobre o receptor. 
 
ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS 
 
 Para que um fármaco seja útil, ele precisa agir de modo seletivo sobre as células e 
tecidos específicos. Ele precisa exibir um alto grau de afinidade pelo sítio de ligação. Um 
exemplo de mediador específico é a angiotensina. Esse peptídeo atua de forma vigorosa sobre 
o musculo liso vascular e o túbulo renal, mas tem pouquíssimo efeito sobre outros tipos de 
musculo liso ou o epitélio intestinal. Pequenas alterações químicas, como a conversão de uma 
forma L de um aminoácido, é capaz de inativar toda a molécula. Essa especificidade dos 
ligantes e sítios de ligação, que dão origem à propriedade das proteínas de reconhecerem com 
precisão as moléculas, é fundamental para explicar os fenômenos farmacológicos. 
 No entanto, é valido enfatizar que nenhum fármaco age com especificidade total. 
Assim como antidepressivos tricíclicos que atuam bloqueando os transportadores de 
monoaminas, mas são famosos por gerarem uma gama de efeitos colaterais relacionados com 
a sua capacidade de bloquear diversos receptores. No geral, quanto menor a potencia de um 
fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, 
diferentes do primário, sejam ativados. Clinicamente falando, esse fato está atrelado aos 
efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre. 
 
TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 
As etapas de transdução de sinais se iniciam através da geração de um sinal biológico (ou 
farmacológico), como a liberação de catecolaminas, como adrenalina, se liga a receptores 
específicos para aquela molécula. O receptor então vai realizar uma transdução do sinal 
gerado levando a uma resposta fisiológica, terapêutica ou tóxica. 
 
CARACTERISTICAS DA TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 
Existem quatro características fundamentais da transdução de sinal. A primeira delas é a 
especificidade, onde a molécula sinalizadora se encaixa no sítio de ligação do receptor 
complementar e quando isso ocorre, outros sinais não são capazes de se ligaram. A segunda 
característica é a amplificação de sinal, que ocorre quando enzimas ativam outras enzimas, e o 
numero de moléculas afetadas aumentam geometricamente na cascata enzimática, como por 
exemplo, a ação da adrenalina sobre os hepatócitos, onde a ativação de seu receptor irá gerar 
uma série de sinais em cascata levando a produção e liberação de glicose na corrente 
sanguínea. Outra característica é a dessensibilização ou adaptação, ou seja, a ativação de 
receptores dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da 
superfície celular, assim o mesmo sinal não é capaz de continuar gerando resposta. Um 
exemplo desse mecanismo é a ligação da adrenalina aos receptores β-adrenérgicos que irá 
promover a dissociação da proteína G acoplada ao receptor, onde irá ativar proteínas 
sequestradoras dos receptores β-adrenérgicos, promovendo um endocitose dos receptores, 
incapacitando sua ligação com a adrenalina. E por fim, a integração de sinais é caracterizada 
quando dois sinais apresentam efeitos opostos sobre uma característica metabólica, como, por 
exemplo, a concentração de um segundo mensageiro X ou o potencial de membrana Vm, a 
regulação é consequência da ativação integrada dos dois (ambos) receptores. Essa 
característica é observada na ação da insulina sobre seus receptores. Como a adrenalina 
aumenta a liberação de glicose no plasma sanguíneo, já a insulina promove uma resposta 
contrária. Quando ligada aos seus receptores, ela desencadeia diversas reações, uma delas é a 
fosforilação dos resíduos serina dos receptores Beta-adrenérgicos e consequentemente 
levando a uma internalização e redução de sua ação. 
 
TIPOS DE TRANSDUTORES DE SINAIS 
 
 São descritos seis tipos de transdução de sinal. O primeiro são os Canais iônicos com 
portão, onde a abertura e o fechamento são mediados em resposta a concentração do ligante 
sinalizador ou o potencial de membrana. Existem três tipos de canais iônicos transmembrana; 
os regulados por ligante, que dependem da ligação de uma molécula ao canal para que 
promova sua abertura (ex. canais de Na+ regulado por ligante); os regulados por voltagem, 
onde a alteração no gradiente eletroquímico transmembrana irá levar a abertura desses 
canais, como os canais de Na+; e por fim os canais regulados por segundo mensageiro, sendo 
que a ligação da molécula ao receptor transmembrana com domínio citosólico acoplado à 
proteína G, resultará na geração de um segundo mensageiro e assim à ativação e abertura do 
canal iônico. Os Receptores Tirosina-cinases, são receptores que se autofosforilam mas 
depende da ativação de um ligante. Receptores do tipo Guanilil-Ciclase são ativados quando o 
ligante interage com o domínio extracelular do receptor, estimulando a formação do segundo 
mensageiro GMP cíclico. No núcleo celular também há diversos receptores do tipo receptores 
nuclear, onde a ligação do esteroide permite ao receptor regular a expressão de genes 
Sinal 
Recepção 
• Amplificação Transdução Resposta 
específicos. A ligação de moléculas a Receptores de adesão na matriz extracelular, altera a 
conformação, modificando sua interação com o citoesqueleto. E por fim, a interação de um 
ligante externo extracelular a Receptores associados a proteína G, ativa a proteína intracelular 
(G) que liga GTP e regula enzimas que iram gerar um segundo mensageiro. Existem alguns tipo 
de proteína G que quando ativadas, irão exercer diferentes atividades biológicas. 
 
Proteína G Ações 
G estimuladora (Gs) Ativa os canais de Ca2+ e a Adenil ciclase 
G inibitória (Gi) Ativa canais de K+ e inibe a Adenil ciclase 
Go Inibe canais de Ca2+ 
Gq Ativa a fosfolipase C 
G12/34 Diversas interações com transportadores de ions 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
 
 A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na 
ativação desse receptor. A ligação e ativação representam duas etapas distintas da geração de 
uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista. O fármaco que se liga a 
um receptor sem causa sua ativação e, como consequência, impede que o agonista se ligue a 
esse receptor, é denominado de antagonista do receptor. A tendência de um fármaco se ligar 
aos receptores é governada pela sua afinidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, 
uma vez ligado, ativar o receptor é indicada pela sua eficácia. Fármacos com alta potência 
geralmente apresentam alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma 
porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações.Os agonistas 
também possuem significativa eficácia, enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais 
simples, eficácia zero. Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários, ou seja, 
que desencadeiam uma resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores 
estão ocupados, são conhecidos como agonistas parciais, e se distinguem dos agonistas 
plenos, cuja eficácia é suficiente para desencadear uma resposta tecidual máxima. 
 
 EFICÁCIA 
o Efeito máximo que uma fármaco pode gerar 
 
 Interação fármaco + receptor 
o Efeito máximo: Agonista pleno/total 
o Efeito parcial: Agonista parcial 
o Nenhum efeito: Antagonista 
 
 POTÊNCIA 
o A concentração efetiva (IC50) que é usada para determinar a potência de um 
fármaco 
o Concentração que produz 50% da sua resposta máxima. 
 
 
Nesse Gráfico podemos observar que o Fármaco Y é mais potente (menor dosagem) que o 
fármaco X (maior dosagem), porém os dois possuem a mesma afinidade pelos receptores. 
Porém produzem a mesma resposta terapêutica. 
 
 
 
No segundo gráfico, observamos que o fármaco Y é mais eficaz que o fármaco X, com 
respostas terapêuticas diferentes. 
 AGONISTA TOTAL/PLENO: Produzem resposta máxima por ocupar todos os receptores 
ou parte deles 
 AGONISTAS PARCIAIS: Não desencadeiam resposta máxima mesmo quando ocupam 
todos os receptores. 
 
 
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 5 6
Fármaco Y
Fármaco X
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 5 6
Fármaco Y
Fármaco X
 ANTAGONISTAS – Impedem que os agonistas se liguem ao seu receptor: 
o ANTAGONISTA COMPETITIVO: se ligam no mesmo sítio do agonista no 
receptor (reversível). 
o ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO: se liga no mesmo sítio do receptor 
(ligação irreversível). 
o ANTAGONISTA ALOSTÉRICO: Se liga em um sítio alostérico e impedem que o 
agonista se ligue ao receptor.