Aula 4 - GLÂNDULAS SUPRARRENAIS

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GLÂNDULAS SUPRARRENAIS
As Glândulas adrenais possuem esse nome por causa da sua localização (acima dos rins) dividida em uma porção mais externa (córtex adrenal) e uma porção mais interna: (medula adrenal), essa distinção que pode ser feita morfologicamente é importante fisiologicamente pelo fato dos produtos hormonais que são formadas pelo córtex se diferirem significativamente dos formados pela medula. 
O córtex é dividido em camadas (figura), mais externa glomerulosa, zona fasciculada, zona reticulada é no centro da glândula a medula adrenal, essa distribuição morfológica diferencial reflete em diferenças fisiológicas cada porção produz hormônios diferentes. A ZONA GLOMERULOSA produz mineralocorticoide (esteroides do córtex que regulam a concentração de íons do nosso organismo, o principal aldosterona), a ZONA FASCICULADA produz glicocorticoide (esteroide do córtex que regulam a concentração de glicose, sua função vai além desta é responsável também pela resposta inflamatória e imunológica), a ZONA RETICULADA responsável pela secreção de androgênios (esteroides sexuais masculinos, tanto em mulheres quanto em homens) e a MEDULA é responsável pela produção das catecolaminas são a epinefrina (adrenalina) noraepinefrina (noradrenalina).
ETAPAS DAS SÍNTESES DOS HOMONIOS PRODUZIDOS PELO CÓRTEX ADRENAL
Os hormônios produzidos pelo córtex adrenal são lipossolúveis, que tem como precursor o colesterol.
O colesterol circula na corrente sanguínea ligado a lipoproteínas produzida pelo fígado que contem triacilglicerol e colesterol, diferentes tipos de partículas onde a lipoproteína de baixa densidade (LDL), quando passa pelos tecidos , eles hidrolisam e captam o colesterol , no córtex isso também ocorre e será produzidos hormônios.
Principais etapas:
Assim que o colesterol chega às células da zona glomerulosa o colesterol é modificado, vai ter a hidrolise de sua cadeia lateral pela enzima 20-22desmolase e forma a pregnenolona e sofrerá a ação da enzima 3βhidroxiesteroidedesidrogenase e será convertida em progesterona será hidroxilada no carbono 21 pela 21corboxilase formando desoxicorticosterona que será novamente hidroxilada agora no carbono 11 pela 11 carboxilase e leva a formação da corticosterona (principal em animais), vai receber um radical metil e sofre uma oxidação formará a aldosterona.
Assim que o colesterol chega nas células da zona fasciculada o colesterol é modificado, vai ter a hidrolise de sua cadeia lateral pela enzima 20-22desmolase e forma a pregnenolona e sofrerá a ação da enzima 3βhidroxiesteroidedesidrogenase e será convertida em progesterona será hidroxilada no carbono 17 pela 17hidroxiprogesterona vai ser hiroxilado no carbono 21 e leva a formação de 11desexicortisol novamente hidroxilado e leva a formação do cortisol.
Tem que saber as etapas? Não, não tem que saber as etapas (fonte: nana para Rosane)
Assim que o colesterol chega nas células da zona reticulada o colesterol é modificado, vai ter a hidrolise de sua cadeia lateral pela enzima 20-22desmolase e forma a pregnenolona e sofrerá a ação da enzima 17hidroxilase e forma 17hidroxipregnenolona sofrerá a ação da enzima 17hidroxilase novamente e formara o Deidropiandrosterona (DHEA) pode ser convertida pela 3βhidroxiesteroidedesidrogenase e formará androstenediona que será convertido pela 17βredutase em testosterona
DHEA – Androgênio fraco comparado aos produzidos pelos testículos, essencial para as mulheres, pois é a fonte de androgênios para o organismo feminino.
O que faz as células dos córtex produzirem hormônios específicos? As enzimas específicas.
Na zona glomerulosa: aldosterona sintase, na zona fasciculada: 17hidroxilase e ausência da aldosterona sintase, na zona reticular: tem a 17hidroxilase, no entanto, não possui as outras enzimas o que acaba redirecionando o fluxo para a produção de androgênio.
O que difere de uma porção para a outra do córtex adrenal é o aporte enzimático que cada camada possui, dependendo das enzimas de cada região tem a síntese de um hormônio, vai ter a síntese de um hormônio, tendo a distribuição funcional do córtex adrenal.
Não é possível armazenar estes hormônios por serem lipossolúveis, para a síntese rápida destes hormônios as células armazenam o colesterol, em vacúolos em forma diéstercolesterol. Eles não circulam facilmente na corrente sanguínea dependem de proteínas carreadoras. 
Transcortina: Especifica para transporte de hormônios produzidos pelo córtex adrenal. 
Ação fisiológica está sendo executada pelos hormônios livres, o que está associado não interage.
Quando a gente pensa na Aldosterona tem uma variação de acordo com a concentração de íons do nosso liquido extracelular, essencial para regulação do íon sódio, que depende de vários fatores que sofremos diariamente, como exposição ao calor, alimentação e etc.
AÇÃO FISIOLÓGICA DOS HORMÔNIOS SECRETADOS PELO CÓRTEX ADRENAL
Glicocorticoides: os receptores estão localizados no citosol da célula alvo o receptor para glicocorticoide (GR1/GR2), onde o GR2 é especifico. E o GR1 pode se ligar a mineralocorticoides também.
Quando nos referimos especificamente aos mineracorticoides o GR1 é chamado de MR1
 Quando o hormônio não esta ligado ao receptor, este se encontra inibido. Quando há interação com o receptor forma o complexo hormônio-receptor este se transloca ao núcleo e interagem com sequencias especificas do DNA que leva ao aumento ou redução de vários genes: ação genômica.
Glicocorticoíde (cortisol)
Este hormônio é muito importante para regular o metabolismo energético pois ele tem ações sobre o metabolismo de carboidratos lipídios e proteínas, mas ele também possui ações importantíssimas durante o desenvolvimento intrauterino, resposta inflamatório, regulação do sistema imunológico.
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Estimula a produção de glicose no fígado a partir da gliconeogenese, importante no jejum prolongado. Alem disso o cortisol é um hormônio permissivo, ele vai ao tecido aumenta a expressão de outras enzimas hepáticas que outros hormônios que contribuem para manter a glicemia no jejum vão agir (glucagon, adrenalina), já esta preparado para executar o processo de ativação dessa enzima, e o processo ocorre rapidamente. Deixa o tecido com aporte enzimático para quando hormônio vir ter uma ação mais eficiente e rápida.
Nos músculos o cortisol vai estar reduzir o transporte e a utilização de glicose, para ser utilizado pelos tecidos glicolíticos (cérebro, hemácias, medula renal), para que não haja prejuízos generalizados.
METABOLISMO DE LIPIDIOS
Como o cortisol ta inibindo o a utilização de glicose pela musculatura, para a musculatura continuar a ter suporte metabólico o cortisol estimula a lipólise no tecido adiposo (hidrolise do triacilglicerol) que vai liberar para o organismo acido graxo (será utilizado pelos músculos) e glicerol (vai seguir na gliconeogenese)
Uma função contraditória do cortisol e que em algumas situações é visto que o cortisol pode estimular a lipogenese (quando em excesso) como a sindrome de cushing . 
METABOLISMO PROTEICO
O cortisol estimula a proteólise - catabolismo proteico.
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS
O cortisol é importante para reduzir a exarcebação da nossa resposta inflamatória.
Quando expomos nosso meio interno ao mundo externo, como em um corte, patógenos tentam adentrar em nosso organismo liberando sinalizadores que deixam a região mais permeável, pois aumenta a vascularização. A atuação do cortisol localmente inibe a ação dos patógenos fazendo que reduza a resposta aos sinalizadores dos patógenos, diminuindo o esxudado (impede que ocorra tanto a passagem do plasma dos vasos sanguíneos para o tecido lesionado). Reduz a permeabilidade dos vasos sanguíneos que é estimulada pelos sinalizadores liberado pelos patógenos, a reposta inflamatória que é aquela vermelhidão é porque o tecido esta sendo lesionado, onde lisossomos começam a liberar suas proteases e isso degrada as próprias células do tecido da região (hidrolise tecidual), o cortisol tem uma ação sobre os lisossomosestabilizando a membrana do lisossomos impedindo a liberação de proteases impedindo a vermelhidão.
Outra ação importante do cortisol é a redução de colágeno na lesão tecidual, resultando numa cicatriz menos proeminente.
AÇÕES SOBRE O SISTEMA IMUNOLÓGICO
Em clínicas o cortisol é utilizado como imunossupressor;
O cortisol reduz a população de todas as células do sistema imunológica (linfócitos, células natural killer) e reduz também a secreção dos sinalizadores destas células (citosinas), importante no transplante de órgãos é importante para que não aconteça uma rejeição, por exemplo.
O cortisol é essencial para regulação do sistema nervoso, ele esta envolvido com a regulação dos processos de atenção, em resposta a situação de estresse (como quase ser atropelado), regula principalmente a vigília, atenção.
Nos ossos o cortisol tem efeito de reabsorção dos componentes do osso, excesso de cortisol pode levar a perda significativa de massa óssea
Sistema cardiovascular, o cortisol é essencial para manter a reposta adequada do sistema cardiovascular, ou seja, no coração e nos vasos sanguíneos as catecolaminas, o sistema nervoso simpático (contração, tônus) o cortisol regula a expressão dos receptores expressados pelo simpático, em resposta ao cortisol os tecidos tem uma sensibilidade adequada às ações das catecolaminas que são secretadas pelo sistema nervoso simpático e pela medula adrenal.
O cortisol está envolvido com a maturação dos nossos sistemas intrauterinos, principalmente sistema respiratório, onde o cortisol estimula os pneumócitos do tipo II a produzir surfactante.
O que estimula a secreção do cortisol? Situações estressantes, redução da concentração plasmática de glicose, lesões, dor, queimadura, infecção, febre, ansiedade, atividade física extensa. Todos os fatores estressantes que agem sobre o eixo hipotálamo-hipófise. O hipotálamo produz CRH (hormônio de liberação da corticotropina) que regula a adrenal que quando chega à adenoipófise estimula a síntese e secreção do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) quando chega à adrenal ele vai estimular todas as etapas da síntese do cortisol.
A elevação do cortisol na corrente sanguínea vai mandar um sinal para diminuir sua própria secreção (feedback negativo) na região do hipotálamo inibindo a síntese e secreção de CRH e na adenoipófise a síntese e secreção de ACTH.
O cortisol tem um perfil circadiano dentro de um dia tem um perfil de secreção onde é representado por picos de secreção que serão proeminentes dentro de alguns períodos de um dia. Isso se deve a secreção pulsátil do CRH e do ACTH, que também vai ter um perfil circadiano de secreção.
Mineralocorticóide (Aldosterona)
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
A Aldosterona é essencial para regulação do íon sódio, em paralelo acaba regulando a concentração do potássio. Sempre que ocorrer uma redução dos níveis de sódio a aldosterona vai ser secretada pela adrenal e vai promover ações para restaurar a concentração de sódio. Para se perder sódio do liquido extracelular, vai ter que haver uma perda de volume do liquido extracelular. 
SISTEMA RENINA ANGEOTENSINA ALDOSTERONA
↑perda de sangue ↓pressão arterial, fluxo sanguíneo para os tecidos e rins
Nos rins possui o aparelho justaglomerular o sangue chega através da arteríola aferente que contem células chamadas justaglomerulares responsáveis produção, síntese e armazenam renina , a região do inicio do túbulo distal(porção que toca o glomérulo) possuem células modificadas que detectam a quantidade de sódio tem no fluido tubular que esta passando nessa região da mácula densa, quando estiver reduzida ela manda uma informação paras células justaglomerulares secretarem renina, isso também acontece por outros estímulos como a ativação do SNS, a própria arteríola (baroreceptor). A renina age sobre a angiotensinogênio que leva a formação de angiotensina I que sofre a ação da ECA e forma angiotensina II, que vai ser muito importante pra chegar no córtex adrenal e estimular a secreção da aldosterona. A regulação da secreção de aldosterona ela é regulada principalmente pelo aumento da angiotensina II.
Outros fatores que influenciam a secreção de aldosterona:
Redução de sódio;
Aumento de potássio no liquido extracelular;
ACTH (apenas em 10%)
Porque a Aldosterona tem relação com a concentração de sódio no liquido extracelular?
A aldosterona chega através da corrente sanguínea até a célula alvo se difunde facilmente pela membrana plasmática e interage com o ML (receptor para mineralocorticoide) e vai para o núcleo alterar a expressão de vários genes. Este efeito é importante, como o sódio está reduzido, reduziu o volume, para restaurar o volume retendo sódio vou reter liquido, aumentando o volume de liquido extracelular (plasma) aumentando a pressão arterial. A aldosterona vai aumentar o numero de canais para sódio da membrana apical da célula tubular ENAC, elevar a absorção de sódio e aumenta atividade da bomba de sódio potássio fazendo com que esse sódio caia na corrente sanguínea e seja distribuída para todo organismo. Indiretamente essa ação da aldosterona faz com que aumente a secreção do potássio para o liquido tubular o que faz com que ocorra aumenta da excreção do potássio na urina (quando exacerbado pode levar a hipocalemia)
A aldosterona também é um hormônio muito importante para estimular nossa busca por alimentos que contenham sódio, principalmente quando este estiver reduzido. E pode aumentar também a atividade do SNS.
A aldosterona tem esses efeitos em tecidos epiteliais como a glândula salivar e glândula sudorípara é a aldosterona que regula quanto de sódio é reabsorvido na primeira secreção e o quanto de sódio e secretado.
Com o aumento do volume, regula o fluxo sanguíneo, o que diminui a produção de renina e freia a secreção de aldosterona com o passar do tempo.
PRODUÇÃO DE ANDROGENIOS 
A adrenal é responsável pela produção de androgênios fracos, nos homens essa produção acaba sendo suplantada pela produção de androgênios mais fortes pelos testículos, mas na mulheres é a única fonte de androgênios.
Os androgênios adrenais possui algum efeito importante durante o desenvolvimento da vida intrauterina, ainda não especificados, a adrenal do feto produz muito androgênio em determinada fase onde há uma redução na produção é volta próximo à puberdade que são importantes pra começar a distribuição de pelos axilares e pubianos na mulher, no homem também contribui nessas primeiras alterações que vão contribuir para a maturidade sexual, mas assim que o testículo começa a produzir androgênios, o efeito da adrenal é suplantado. Na mulher estes androgênios tem efeito muito mais importantes e mantém a produção desses pelos protetores durante a fase adulta, alem disso estimula o libido, outra ação é quando ela entra na menopausa há a perda da função ovariana na mulher que produz hormônios (androgênios) importantes para regulação fisiológica da mulher, ela vai continuar tendo uma certa quantidade de hormônio endógeno a partir da conversão dos androgênios adrenais nos tecidos periféricos, os androgênios são convertidos a estrogênio podendo ter a regulação que o estrogênio antes executava.
MEDULA ADRENAL
Responsável pela sintese e secreção das cotecolaminas, as células que produzem as catecolaminas (epinefrina e noraepinefrina) são as cromafins, de origem neural. A medula neural é considerada um gânglio modificado do SNS. Outras hormônios catecolaminicos (epinefrina e noraepinefrina) são produzidos a partir do aminoácido tirosina
A tirosina vai sofrer uma hidroxilação que vai levar a formação do composto dopa, esse composta é descaborxilado que leva a formação da dopamina (no citosol), vai para o interior de grânulos(vesículas) que possuem uma enzima( dopaminabetahidroxilase) importante que converte dopamina em noradrenalina. A noradrenalina volta ao citosol onde existe uma enzima (finilatanoaminaNmetiltransferase(PNM)) que converte a noradrenalina em adrenalina que volta a ficar armazena em granulo esperando estímulo para secreção.Toda vez que tiver a ativação do sistema nervoso simpático vai ter ativação da medula adrenal, importante para amplificar as ações do SNS. Fibras pré-glanglionares do SNS vão diretamente à medula adrenal fazem sinapse e liberam neurotransmissores na medula adrenal e estimulando a síntese e secreção das cate, colaminas, que libera as catecolaminas na corrente sanguínea amplificando a resposta do SNS, pois vai atingir todos os tecidos do nosso organismo. As catecolaminas são degradadas por enzimas distribuídas em vários tecidos do nosso organismo principalmente no endotélio dos tecidos, no fígado, rins, coração, que são a monoaminooxidase e a catecolaminaOmetiltransferase que participam da inativação das catecolaminas, grande parte deste hormônio inativo é secretado na urina.
Ações das Catecolinas
Agem nos receptores adrenérgicos alfa e betas adrenérgicos. Quando interagirem com receptores beta adrenérgicos estimulam a produção de AMPc. Receptor alfa adrenérgico difere o mecanismo de sinalização intracelular. Alfa1: Receptor acoplado a uma proteína G está relacionado com a ativação da fosfolipase c e portanto vai produzir os mensageiros intracelular Inositoltrifosfato e diacilglicerol. O Alfa2 inibe a produção de AMPc no tecido alvo.
Participam de nossa resposta de luta ou fuga ao estresse
Ações metabólicas: 
Há alguma diferença na interação das catecolaminas com esse hormônios? Geralmente a CAD receptor apresenta maior afenidade por um subtipo, os beta adrenérgicos tem maior afinidade pela adrenalina e os alfa adrenérgicos tem maior afinidade pela noradrenalina.
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
As catecolaminas estimula a produção hepática de glicose pelo fígado, ou seja a principio estimula a glicogenólise, conforme prolonga o jejum ela também vai estar contribuindo para ativar a gliconeogenese, no fígado. No músculo a adrenalina também age na musculatura estimulando glicogenólise, que produzirá glicose que será utiliza por ele próprio.
METABOLISMO DE LIPÍDIOS
A adrenalina estimula a lipólise no tecido adiposo,ela ativa a lípase homonio sensível (HSL), isso estimula a hidrolise dos triaciglicerois. Liberando para circulação acido graxos e glicogeneo.
METABOLISMO PROTEICO
Ela promove a preservação da musculatura, anabolismo proteico. È importante esse efeito quando estamos expostos em um jejum muito prolongado, onde são liberados hormônios contrareguladores que tentam aumentar a glicemia que está baixa. Há uma aumento de glucagon e adrenalina, a adrenalina começa a promover ações que hidrolisam de nutrientes que estão armazenados (glicogênio),no entanto ela freia a proteólise para que não se perca tecido tecidos subdural.
Ação da adrenalina no pâncreas é de inibir a secreção de insulina e estimular a secreção de glucagon.
Ações cardiovasculares:
A adrenalina provoca aumento da força de contração que vai aumentar o bombeamento de sangue aumentando a frequência cardíaca, nos vasos sanguíneos quando age sobre receptores beta adrenérgicos promove a vasodilatação quando age sobre receptores alfa adrenérgicos promove a vasoconstrição.
TRATOGASTROINTESTINAL : Possui efeitos inibitórios sobre as funções gastrointestinal.
No estado nervoso as catecolaminas vão estimular muita sudorese.
Como o nosso organismo reage em uma situação de estresse,como quase ser atropalado?
- Ativa a resposta de luta ou fuga ao estresse – deixando alerta
- Ativa o SNS
- Ativa Medula Adrenal – Produção de catecolaminas
- Age no Hipotalamo estumulando CRH que estimula adenoipófise a produzir ACTH que vai no córtex e estimula a secreção de cortisol;
- Adrenalina age no fígado pra estimular a produção de glicose – glicogenólise e gliconeogenese
- Cortisol – gliconeogenese
- Bastante glicose para os tecidos glicolíticos tenham o suprimento adequado de energia, principalmente o cérebro.
- As catecolaminas vão agir no coração e aumentar a frequência cardíaca. Suprir a necessidade sanguínea dos nossos tecidos, principalmente a musculatura via beta adrenérgico.
- Os outros órgão via alfa adrenérgicos vão estar reduzindo o fluxo sanguíneo
- Eixo reprodutivo é inibido ( visto muito a clinica em pessoas que passam por estresse constante).
- O trato gastrointestinal fica inibido.
Tanto o cortisol como as catecolaminas integram a resposta de luta ou fuga ao estresse,vão contribuir para termos a resposta adequada e preservar a nossa vida.