Resposta Imunológica contra Helmintos

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UFRJ - Imunologia
Infecções fúngicas por Helmintos Prof Peralta
*Conceitos Básicos:
As infecções fúngicas por helmintos trata-se de um asssunto no qual, nos últimos 10 anos, não houve muitas mudanças ou acontecimentos.
Os Helmintos tem a característica de serem:
parasitas grandes e longos;
intracelulares obrigatorios;
são org. multicelulares. 
A relação parasita-hospedeiro é algo onde ambos devem trocar informações e viver em boa harmonia, para que aquela espécie se mantenha. A idéia central do parasitismo é quando ambos em uma relação são beneficiados. 
Os helmintos na maioria tentam manter essa relação, pois já estão na Terra há bilhões de anos atuando como parasitas e tendo apenas uma evolução na relação entre parasita e hospedeiro, levando ao equilíbrio e diminuindo a patogenicidade.
O parasita possui moléculas que interagem com o sistema imune do hospedeiro fazendo com que haja uma boa relação e troca de informações entre eles. 
Temos dois grandes grupos, sendo a Imunidade Inata (SII) e a Imunidade Adquirida (SIA), onde existe uma troca de informação para controlar uma infecção ou resposta imune para que o hospedeiro sobreviva, esse é o papel do sistema imune como sistema de defesa que tenta de alguma forma controlar seu organismo pra que as coisas sejam benignas. A imunidade inata, de uma forma bem simplória, possui receptores e células que podem interagir com células da (SIA), células B ou T, liberando substâncias ou citosinas que podem modular ou ativar "down and high regulation", que aumentam ou diminuem o tipo de resposta imune. Então estando em equilíbrio, com células compatíveis, substancias sendo produzidas e Treg funcionando, há um equilíbrio total porém, qualquer substância sendo ela tóxica ou química vai fazer com que esse estado fisiológico estável se altere, e é isso que temos que nos preocupar.
Tipos de parasitas:
Schistossoma mansoni : é um trematódeo, causa esquistossomose mansoni e há acoplamento com macho e fêmea, na qual a fêmea põe os ovos.
Só existe no Brasil por haver muitos rios e lagos, principalmente na Zona Oeste (Jacarepaguá, Barra, Recreio, entre outras), que é uma região onde é praticado o ecoturismo e plantação, onde há maior contato com o parasita.
Cestódeo : Também conhecido como "pé chato" ou "pé achatado". É representado pelas taenias saginata ou solium. É um parasita onde a manifestação prevalesce pela má absorção dos alimentos.
Dematódeos : são conhecidos como vermes redondos. Representado pelos ascaris lumbricoides ou trichinella spiralis, são vermes intestinais que levam à anemia. 
Filárias: são helmintos circulantes e causam elefantíase.
Há modelos experimentais em camundongos, tem a filária opcercose que causa cegueira, não tão conhecida no brasil. A elefantíase também hoje em dia é muito rara e encontrada mais facilmente em mendigos e imunossupressores, leva a toxemia e produção de substâncias tóxicas no opressor. É preciso ter uma boa higienização, principalmente.
Erradicação:
Há modelos para que ocorra a erradicação porém, está longe de acontecer devido a :
Ausência de vacina
Eficácia limitada de medicamentos
Emergência de resistência a drogas
Rápida reinfecção nas áreas endêmicas, utilizando técnicas mais adequadas, vê-se que a infecção se mantém ou não. 
O sistema imune é um sistema complexo que lida com a participação de várias células, sendo elas APC's, T Helper e NK, formando um tripé liberando mediadores como citosinas ou quimiosinas, estimulando células como LT e LB, mastócito e macrófagos. Atuando numa resposta contra o antígeno, sendo o parasita, com uma resposta violenta, onde na verdade deveria haver um equilibro. Por exemplo, o parasita aderido à parede do intestino recebe esta resposta violenta que prejudica também o próprio hospedeiro, então o parasita de alguma forma tem que modelar esta resposta imunológica no sentido de trabalhar junto, atuando contra o sistema imune do hospedeiro, daí torna-se uma doença crônica onde você acaba vivendo com o parasita. 
As células dendríticas possuem certas moléculas que vão estimular uma célula CD4 produtiva, na qual se divide em subpopulações com Treg, TH1 ou TH2 e que de acordo com estímulos elas liberam citosinas inflamatórias, sendo uma delas o gama interferon, produzido por TH1 que estimula uma resposta imune. Com menos gama interferon, a resposta inflamatória é menor. Na TH2, há liberação de IL4, IL 5 e IL10. 
Tipos de InterLeucina (IL)
 
IL4 - promove a expansão de células B induzindo a produção de IGM e estimulação de IL2 ;
IL5 - faz a diferenciação e proliferação de células B e reprodução de anticorpo, atua sobre eosinófilos, e fazem reação ADCC p destruição de parasita a partir de IGE;
IL10 - suprimi a resposta de TH1, inativa resposta por macrófago e bloqueia produção de gama interferon; 
IL12- atua na produção de CD4+ e células NAIVE se diferenciando em TH1, NK e CD8+ (não no caso de helminto); 
IL13 - atua na produção de citosina que faz com que a célula em repouso vire TH2, com produção de IL4, faz a expressão de imunoglobulina na superfície e depois a transforma em plasmócito e posteriormente virando anti corpo;
 
Obs; TH2 PREVALESCE NA RESP IMUNE CONTRA HELMINTO, com produção de célula CD4, com estimulação de célula T Helper e produção de gama interferon para ativação de macrófago !
Question : porque os parasitas sobrevivem no hospedeiro ? 
O indivíduo se infecta com esquistossomo geralmente quando criança e normalmente quando é exposto a uma área endêmica (por exemplo: nordeste com 90% da população de infectados).
Alguns fatores são importantes na sobrevivência, tanto de helmintos quanto de bactérias, evitando sua eliminação do organismo do hospedeiro através da colonização, se fixando em determinados órgãos.
Por exemplo: no caso da larva da tênia solium, que provoca a neurocistecercose, que consiste na presença do parasita especificamente no cérebro do indivíduo, pois há receptores e/ou moléculas que favorecem a colonização daquele microorganismo em determinado sítio,
Outro ponto chave é a modulação da resposta imune para que beneficie os dois lados, e a doença só é classificada quando o parasita completa o ciclo, permanecendo em um hospedeiro humano; e fugir das defesas do hospedeiro como fagocitoses, sistema complemento, escapa de ingestão e desvio de resposta imune levando à imunossupressão, codificando o revestimento antigênico, escapando de linfócitos liberados e utiliza a proteína do hospedeiro humano para diferenciar na formação do "tegumento" na forma parasítica.
A pressão seletiva da resposta imune, faz com que o microorganismo se altere, pegando as próprias proteínas do hospedeiro e se "esconda" no organismo, produz também substâncias e enzimas capazes de destruir as imunoglobilinas, principalmente IGA e IGE, como mecanismo de defesa do parasita.
Teoria da Imunidade Concomitante :
Teoria voltada para aqueles infectados onde a pessoa que tem uma infecção branda é melhor não tratar, pois quando tratado, essa imunidade adquirida do indivíduo, essa imunomodulação acaba e ele pode se infectar posteriormente com uma carga parasitária maior, podendo causar uma infecção mais grave. Então quando se tem um parasita provocando uma lesão intestinal, faringiana, entre outras, há o tratamento, porém ainda é questionado pelos clínicos.
Precauções:
Medidas de potabilidade da água, tratamento e filtração.
Fazendo um tratamento de água adequado, é possível diminuir a disseminação dessas larvas em plantações e eliminar cerca de 91% da doença presente na população. Quebrando o ciclo, não há outro hospedeiro para a tênia parasita reproduzir o ovo e manter a espécie, o ciclo.
Resposta Imune:
parasita encontra-se no lúmem -> provoca uma resposta imune de TH2 -> com produção de AC + ativ de mastocitos (com lberacao de moléculas q podem levar a destruicao do parasita) _> provoca resposta inflamatoria não especifica -> secreta subs para o MO n se aderira mucosa -> eliminacao do patogeno
Há dois compartimentos para resposta imunológica de sobrevivência do microorganismo, sendo eles :
Sistema 1, voltado para parasitas intracelulares, como protozooários. As células dendríticas estimulam TH1 que gera muita produção de gama interferon para destruir parasita. 
Sistema 2, voltado para helmintos com resposta por TH2, com produção de IL13 e eliminação rápida do parasita. Há estudos para produção de resposta por IL4 não tao exacerbada.
OBS: A partir de estudos, já estão sendo produzidos medicamentos a base de larvas de tênia para produção de TH2 em respostas alérgicas, com vários testes também de toxoplasma em camundongos, no qual o animal consegue sobreviver no máximo 1 ano, devido ao tipo de reposta por TH1 agressiva ao organismo hospedeiro.
Resposta Imune em Infecções:
Em infecção aguda há produção de célula dendrítica, com resposta de células Treg natural (resposta inata com controle de determinadas populações celulares).
Com + Treg suprimindo a resposta, é formada uma resposta de TH2 com produção de célula T com estimulação de AC e eosinófilo, com tentativa de controle de infecção para eliminação do patógeno com produção de IGE.
Em infecção crônica há o estimulo de macrófagos que ativam subpopulações de células TH2 que atuam sobre Treg adaptativa e não há produção de IL5, somente IL4 e IL10, sem produção também de IGE, apenas IGG4, sem destruição do patógeno.
Com + IGE, há uma maior resposta por TH1, levando a aparecimento de sintomas clínicos e posteriormente doença com resposta inflamatória.
Com - IGE, há uma maior resposta por TH2, levando a produção de IGG4, com uma possível eliminação do patógeno = down regulation.
Classificação do parasita:
Esquistossomosse
Hospedeiro definitivo intermediário com eliminação do ovo na água e então libera a forma parasitária de miracídeo, que infecta o caramujo e depois vira cercária penetrando na pele do homem e virando esquistossomo no organismo, levando a produção de ovos e eliminação dos mesmos no intestino. O diagnóstico por PCR em exame de fezes dá negativo no início da infecção.
A diminuição da patologia é devido ao aparecimento das Treg com maior resposta de TH1.
OBS: o ovo depositado no fígado leva a uma resposta por TH1, gerando problemas no fígado. Há o aparecimento de granulomas, células gigantes e linfócitos, com liberação de IL13 e formação de fibrose, gerando granulomas crônicos (mudança de resposta por TH1 para TH2).
Filária:
O indivíduo que possui alta parasitemia a noite, observa-se claramente a resposta por imunosupressão com produção de IL10 e NFkapabeta, considerando-se uma menor resposta imunológica.
Já o indivíduo com baixa parasitemia não consegue fazer imunosupressão, provocando um autmento na produção de IL10 e NFkapabeta, com desenvolvimento de infecção e maior resposta imunológica.
Neurocistecercose:
O desenvolvimento do cistecerco ocorre a partir da alface infectada e ingerida pelo porco e posteriormene pelo humano. A tênia desenvolve proglotide e libera os ovos no hospedeiro. Uma infecção branda ou benigna, geralmente causa cefaleia e casos raros de epilepsia. Já uma infecção maligna, há crises epiléticas crônicas, levando o próprio organismo a sucumbir a doença questionando um tratamento ou não.