Resposta Imunológica contra protozoários

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Imunidade contra protozoários
Características
Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasita, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos. QUANDO CITADO “PARASITA” NESSE RESUMO, REFIRO-ME EXCLUSIVAMENTE À PROTOZOÁRIOS.
Os parasitas apresentam um ciclo biológico complexo com formas completamente distintas entre si dificulta o desenvolvimento de uma resposta imune protetora bem como sua eliminação e o desenvolvimento de drogas efetivas.
Não existem vacinas eficazes contra estes tipos de patógenos. 
Muitos protozoários (Toxoplasma gondii, Leishmania spp, Trypanosoma cruzi) provocam doenças crônicas, caracterizadas por um estado de latência, com replicação mínima do parasita e ausência de sintomas no hospedeiro.
Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização: (Fig. 1) Alguns protozoários possuem ciclos de vida onde transitam entre o extracelular e o intracelular
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex: complemento e anticorpos);
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares): São atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocítica.
Em algumas infecções a resposta imune exagerada é a causa da lesão tecidual e da doença.
Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).
Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos T CD4 (TH1)
Por que os parasitos sobrevivem no hospedeiro?
Colonização Aderência no tecido ou internalização
Mecanismos de escape
Defesa contra o complemento
Escape à fagocitose:
Inibe o recrutamento dos fagócios
Destrói os fagócitos
Escape da fagocitose propriamente dita.
Subversão da resposta imune:
Imunossupressão
Desvio de função dos linfócitos
Proteólise de Anticorpos
Imunidade Inata
Protozoários extracelulares Ativação do complemento, fagocitose e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC)
Ativação do complemento pela via alternativa ou a via das lectinas (membrana extracelular composta por carboidratos) promove a destruição dos microrganismos:
Opsonização (ligação covalente de C3b)
Estimulam a inflamação (C3a e C5a).
Macrófagos ativados produzem, após fagocitose:
reativos intermediários do oxigênio (ROI – Superóxido, peróxido de hidrogênio, radical hidroxila) 
óxido nitroso (NO – Óxidos de nitrogênio tóxicos) 
Contribuem para a resistência do hospedeiro na maioria das infecções parasitárias.
Secretam IL-12 orienta a diferenciação de células T CD4 virgens ativadas em células Th1 efetoras. 
Células NK agem por Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) Resulta em uma atividade citotóxica e podem matar diretamente os patógenos pela liberação de grânulos tóxicos como granzimas. 
Células NK ativados produzem altos níveis de IFN antes do aparecimento de linfócitos T específicos. A produção de IFN já foi descrita em diferentes infecções sendo considerado crucial para desenvolvimento de uma resposta imune eficaz.
Transição Inata-Adaptativa
Resposta inata fundamental para o desenvolvimento da resposta adquirida, principalmente através das células apresentadoras de antígeno (APCs) que por seus receptores de reconhecimento de padrões (PPRs) reconhecem os padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs) expressos em todos microrganismo.
A interação entre PAMPs e TLRs (Toll-like receptor) promove o recrutamento de fagócitos para o tecido infectado, estimula macrófagos e células NK e induz a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-12, TNF e IL-1. Os TLRs expressos nos macrófagos e nas células dendríticas tem um papel chave para o despertar da resposta inata e no desenvolvimento da imunidade adquirida. Existe uma grande variedade de PAMPs nos parasitas que interagem com TLRs expressos nas células da imunidade inata desencadeando diversos efeitos biológicos.
Legenda da img 2 Forte interação com APCs: 
Glicococonjugados de membrana ligantes a Toll 2 e/ou 4 Produção de IL-12 e TNF
Ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados) Estimula macrófagos e células dendríticas
Algumas proteínas ligantes a Toll 11 flagelina
Imunidade Adquirida 
Fundamental para o controle da infecção.
Resposta Celular
Protozoários intracelulares Resposta de linfócitos T CD4+ do perfil Th1 e suas quimiocinas.
IFN- γ e TNF-beta Ativação de macrófagos, induzindo a produção de óxido nítrico (NO) e potencializando a resposta inata. Inibe proliferação de Th2
IL-2 Estimula o crescimento de células T, células NK
Interferon-y e ligante de CD40Linfócitos T citotóxicos em células infectadas. 
Resposta Humoral
Antes de invadirem as células, logo depois da infecção, ou quando lisam as células infectadas, os protozoários podem ser alvo de anticorpos e do sistema complemento.
Protozoários extracelulares Produção de Anticorpos antígeno-específicos e citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13
Papel dos anticorpos nas infecções parasitáriasNeutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos.
Helminto
Obs.: Schistosoma é HELMINTO.
Evasão do sistema imune
Evasão
Capacidade de suprimir a resposta imune
Reclusão anatômica no hospedeiro
Alojar-se em determinados órgãos ou células que são inacessíveis ao ataque imune.
Ex.: Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK, Células T e por anticorpos por não expressarem MHC. 
Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos – escape dos fagolissosomas para citoplasma evita digestão
T. cruzi, que persiste no músculo cardíaco ou esquelético formando os ninhos de amastigotas.
Variação antigênica 
Decorrente de mecanismos genéticos ativados durante o desenvolvimento (diferentes estágios do ciclo) no hospedeiro vertebrado, levando a variação de moléculas de superfície em um curto espaço de tempo. Dessa forma, quando ocorre a produção de determinado anticorpo antígeno-específico, o parasita já não expressa mais esse antígeno alvo, garantindo assim sua proteção.
Ex.: Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos.
Variação antigênica também no protozoário extracelular 
Immunosupressão 
Manipulação da resposta imune do hospedeiro. Ex.: Leishmania inibe a produção de IL-12 (indutora de celulas Th1) e expressão de moléculas MHC II.
 Mecanismos anti-imunes
Inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio. Ex.: Leishmania 
O controle das infecções causadas por protozoários depende da indução de uma resposta Th1, no entanto para evitar-se a imunopatologia é necessário que exista também uma resposta imunosupressora com produção de citocinas antiinflamatórias como a IL-10 e o TGF
O próprio parasita pode suprimir ou modular a resposta imune, especialmente aqueles que provocam infecções crônicas como o T.cruzi e a Leishmania. Os mecanismos por trás desse efeito inibitório podem ser vários, desde metabólitos que inibem a ação dos linfócitos até indução da secreção de citocinas antiinflamatórias. Vários protozoários como T. gondii, T. cruzi, P. falciparum induzem a secreção de IL-10, que atua diminuindo os efeitos inflamatórios gerados pela IL-12, TNF e intermediários reativos do nitrogênio, como NO. O T. cruzi também pode modular a expressão de moléculas co-estimulatórias nos monócitos e células T. Além da IL-10 alguns parasitas induzem a produção de TGF-β que também exibe propriedades antiinflamatórias. Esses mecanismos supressores podem limitar os danos teciduais provocados pelo processo inflamatório, mas, também, permitem a permanência do parasita no hospedeiro.