IMUNOPATOLOGIA DOENÇAS AUTOIMUNES

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Doenças autoimunes 
A resposta imune é ativada mediante reconhecimento de antígenos. O linfócito aprende a diferenciar antígenos externos dos nossos próprios no timo. No meio extracelular, o patógeno é alvejado por anticorpos (via linfócitos B). No intracelular, é atacado pelos linfócitos citotóxicos que matam a célula infectada (via linfócitos T CD8). Nos dois casos, há auxílio do linfócito T auxiliador. É necessário cuidado com células T, pois elas conseguem controlar respostas humoral e celular. O sistema imunológico pode se voltar contra o hospedeiro e causar grandes problemas. Então, ao controlar as células T auxiliadoras, evita reação contra o próprio evita autoimunidade. 
Seleção intratímica: nas células do timo, todos os genes serão transcritos. O fator de transcrição AIRE, através de associações com histonas, vai desenovelar todas as regiões condensadas dos genes para expressar proteínas características de qualquer tecido. Tudo isso acontece no timo para selecionar os auto antígenos característicos dos nossos tecidos.
No curso de diferenciação no timo, chega um momento que a célula T tem receptor CD4 e CD8. Se no processo de seleção negativa a célula T reconhecer um auto antígeno que está sendo expresso pelo MHC de classe II, a célula vai reprimir o CD4. Então a tem uma segunda chance, se a célula não reconhecer com alta afinidade nenhum antígeno, mas reconhecer, com baixa afinidade, um antígeno que esteja sendo apresentado pelo MHC de classe I, a célula se tornará um linfócito T CD8. Se a célula só reconhecer com alta afinidade, ela será eliminada, assim não poderá ir para a periferia capaz de reagir com os tecidos periféricos.
Existe um escape nessa via: mesmo quando o CD4 ou CD8 reconhece com alta afinidade, o linfócito consegue ir para a periferia e se torna uma célula T regulatória (Treg). Ela continua com TCR (CD4 ou CD8) e vai para a periferia onde vai suprimir resposta. Se, na periferia, tiver alguma célula reagindo com alta afinidade a um alto antígeno, a Treg vai desarmar o reconhecimento, evitando reconhecimento autoimune. Com base nisso, temos uma noção de como as células autoimunes se diferencia, escapa desse processo de seleção e conseguem induzir dano ao sistema na periferia. Toda e qualquer célula autoimune vai subverter esse processo de seleção e isso tem um controle genético. O gene aqui(AIRE?) tem vários alelos, por exemplo: as respostas autoimunes dependentes da AIRE são quantitativas. Em função dos alelos, temos algum antígeno tecido-específico preferencialmente não sendo expresso no timo ou conjunto de genes que deixa de ser expresso, então nessa condição teremos diferenciação de células com diferentes clonalidades capazes de reagir contra antígenos na periferia. (Isso ficou bem confuso, na minha opinião, mas pelo que entendi o gene AIRE faz os antígenos serem expressos então os linfócitos autoreativos serão eliminados no timo mesmo. Quando há algum problema com esse gene, alguns antígenos não serão expressos, então se tiver linfócito autoreativo (pra esse antígeno não expresso), ele vai conseguir ir pra periferia e pode ser que encontre o antígeno lá, aí sim causa autoimunidade. Se eu estiver errada, por favor, me corrijam)
Pode dividir as doenças autoimunes em duas grandes categorias: 
Órgão específico: 
- Diabetes mellitus do tipo I: no pâncreas temos células que produzem insulina. As pessoas que tem pré-disposição genética a esse tipo de diabetes, tem uma deficiência na expressão de auto antígeno insulina no timo e isso faz com que o timo exporte células capazes de reagir contra insulina. Essa doença está restrita a esse órgão.
Sistêmica:
- Lúpus: resposta autoimunitária contra DNA. Nesse caso é generalizado porque a pessoa tem eczemas, reações em articulação, em órgãos e etc. Se uma pessoa que tem lúpus ficar muito tempo no sol, os raios UV vão matar células da pele, liberando o DNA e isso causa reação autoimune. 
De uma forma geral, quando falamos que a doença autoimune que são órgãos específicas, quer dizer que o causador da autoimunidade é a célula T. Quando as reações são sistêmicas, na maioria das vezes, a resposta que confere autoimunidade é de uma célula B. Isso porque os anticorpos se difundem para todos os tecidos corpo, enquanto a resposta T é contra determinado órgão. 
Existe diversos modelos de doenças autoimunes. Um clássico é a encefalomielite autoimune experimental (EAE) que é o modelo mais próximo da distrofia muscular. É uma doença autoimune contra a proteína de mielina que está presente em algumas fibras nervosas do hipotálamo – comanda ciclo circadiano, envolvido com fome, sono e etc. Algumas pessoas (é genético) têm células T que reconhecem mielina, sendo que algumas fibras do hipotálamo tem revestimento de mielina que melhora a condução de estímulo de impulso nervoso. Alguns pacientes reagem contra essas fibras. Isso é mimetizado pelo modelo de EAE. 
Tem célula dendrítica que consegue ativar célula Th1 (célula pró-inflamatória) a partir da apresentação de mielina. Essa célula secreta citocinas pró-inflamatórias que vão auxiliar o desenvolvimento de resposta T CD8 contra mielina. Então o T CD8 vai nas fibras do hipotálamo e ataca, levando a um quadro de paralisia e, ao longo do tempo, demência. Isso é um exemplo de autoimunidade por resposta celular. 
Em outro exemplo temos a doença de Graves (autoimunidade por anticorpos). Existe um feedback regulatório entre as células da tireoide e da glândula pituitária: essa glândula expressa um hormônio (TSH) que induz a tireoide a secretar hormônios metabólicos que deixa a gente com fome. Esses hormônios metabólicos voltam na pituitária e quebram esse elo, fazendo uma regulação negativa para que a pituitária não produza TSH e, assim, controlar nossa fome. Na doença de Graves, o paciente tem predisposição genética que faz com que os anticorpos reconheçam os receptores da tireoide e conseguem estimular os receptores como o TSH faz e isso leva a produção de hormônios metabólicos que vão estimular nossa fome e também voltar para regular o TSH que estaria sendo liberado da glândula pituitária, mas nada fazem. Isso pode levar ao hipertireoidismo e, em caso de gestação, pode levar à anomalia do feto.
Se alguém falar que as células T, na autoimunidade, assumem funções além da patogênese na doença, é verdade, pois ela auxilia (Thelper) a resposta humoral (células B) a se desenvolver como resposta autoimunitária.
Existe evidências de que um processo inflamatório pode ativar reações autoimunitárias. Quando isso acontece? Pode ser porque o patógeno consegue mimetizar uma proteína do hospedeiro ou no caso de ter reconhecimento de auto antígeno + sinal co-estimulatório (que ocorre no reconhecimento de patógeno – evento de inflamação) juntos que também causam autoimunidade. Toda resposta autoimunitária está associada a um evento de co-estimunlação por um organismo infeccioso (obs: só não vai necessitar do co-estímulo para ter autoimunidade se o TCR tiver uma afinidade muito alta pelo auto antígeno).
Obs: no caso do Lúpus, não precisa de patógeno para ativar receptor da imunidade inata, logo, os sinais co-estimulatórios, porque o receptor inato é capaz de reconhecer regiões do DNA.
A célula B precisa pegar, processar e apresentar o antígeno para célula T CD4 reconhecer. Essa célula B, para ativar T CD4, além da apresentação, vai precisar do sinal co-estimulatório ativado pelos receptores inatos. Com T CD4 ativo, vai gerar células de memória. Na autoimunidade é necessária a memória porque é doença crônica, então precisa da ativação da T CD4. 
Célula B passa por seleção negativa na medula óssea. Vai para o baço onde tem auxílio de célula T CD4 e depois migra para centro germinativo onde vai sofrer hipermutação somática: na região que codifica o domínio variável (do anticorpo), vai ocorrer mutações que vão aumentar afinidade entre o anticorpo e aquele antígeno. Então, se tiver mudanças nas sequências dessas regiões variáveis, e essas mudanças conferirem afinidade com algum auto antígeno, também ocorreráseleção negativa. Assim, nas células B, a seleção negativa está presente tanto na formação de células livres quanto no componente já diferenciado de células efetoras e células de memória. 
*Essas células B que estão sofrendo hipermutação somática, para ter respostas autoimunitárias, há pré-requisito da função auxiliadora da célula T CD4? Não, essas reações não dependem do linfócito T CD4. Para que a autoimunidade aconteça, basta que o anticorpo encontrar o auto antígeno. Esse é um exemplo de uma resposta patogênica de célula B, capaz de induzir autoimunidade, independe de célula T auxiliadora.
Uma célula regulatória que saiu do timo, ela é capaz de reagir contra antígeno próprio. Sempre que encontrar o antígeno próprio na periferia, vai reconhecer e depois produzir citocinas inibitórias (como IL-10 e TGFβ) que vão reprimir a expansão clonal, logo, as respostas imunológicas. Assim, quem controla as reações autoimunitárias na periferia são as células T regulatórias. No sistema central, no timo, quem controla a autoimunidade é o evento de seleção negativa.
****Ele falou sobre dica de questão na prova: uma seria pra falar sobre a importância da AIRE no desenvolvimento de autoimune Se comprometer a AIRE compromete o processo de seleção negativa, passa a exportar células reativas que tem chance de autoimunidade. A outra questão seria associar o desenvolvimento de doenças autoimunes dependentes de célula B com as células T CD4 auxiliadoras.