IMUNOPATOLOGIA Hipersensibilidade II e III

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Hipersensibilidades Tipo II e III – 14/01/16
O Assunto de hipersensibilidade foi inicialmente abordado em outra aula (Prof. Pedro Paulo), que na verdade nada tem de diferente do que já sabemos em termos de resposta imunológica
Entramos em contato com o microrganismo → Desenvolvemos uma resposta → Combatemos o microrganismo – Isso seria o ideal, mas existem algumas situações aonde em vez de responder a antígenos exógenos o indivíduo reponde a antígenos próprios, levando a uma série de doenças. As doenças que ocorrem nos casos de Hipersensibilidades do tipo II, III e IV(Tema de outra aula) tem os seus sintomas devido a essa resposta a antígenos próprios, sendo mediadas por componentes de células B ou de células-T. O Foco da aula serão as doenças mediadas por linfócito B, ou seja, por imunoglobulinas.
As hipersensibilidades do Tipo II e III tem algumas diferenças no mecanismo, mas os componentes imunológicos mobilizados nesse tipo de quadro são os mesmos (são reações mediadas por anticorpos).
Na Hipersensibilidade do tipo II são produzidos anticorpos contra componentes do tecido (como molécula expressas na membrana celular, uma proteína da membrana basal, e etc.) e esses AC reagem com o seu AG e se depositam no tecido, levando a uma reação imunológica mediada pelos componentes que podem ser ativados quando temos uma reação AG-AC, essa reação acontecendo em cima do tecido levará a lesão tissular. Existe uma doença chamada anemia hemolítica autoimune, onde o organismo produz anticorpos que reconhecem e se ligam às determinadas moléculas (Ela falou uma um nome mas não entendi – 10:10), presentes na parede das hemácias, causando a destruição dessas células e resultando em um caso de anemia profunda. Existem casos de diabetes onde um indivíduo produz AC contra o receptor de insulina, bloqueando a ação da insulina nas células do pâncreas. Deste modo o indivíduo se porta como se fosse diabético, pois a insulina não consegue fazer o seu efeito na célula. No caso da trombocitopenia purpura ocorre a produção de anticorpos que se ligam a uma proteína das plaquetas, deste modo as plaquetas são destruídas e o indivíduo fica com problemas de circulação. Esses casos acima são doenças autoimune, mas pode acontecer por esse mesmo mecanismo o que chamamos de Febre reumática: Um indivíduo tem uma infecção por Estreptococos, que acabam colonizando o coração, e os AC contra a bactéria vão se depositar no sítio que a bactéria está, levando a uma inflamação e a uma lesão no tecido cardíaco. Como podemos evitar isso? Evitando a infecção. Alguns tipos de infecção por estreptococos, que é uma espécie que apresenta uma grande incidência dessas pró cardites, de modo que quando um indivíduo começa a apresentar uma infecção (como uma infeção na garganta) deve se iniciar um tratamento com antibiótico, não só pra acabar com essa infecção inicial mas para evitar que essa doença aumente e chegue ao coração. Nesse caso a doença é induzida por uma infeção, mas a grande maioria das Hipersensibilidades do tipo II são doenças autoimunes. Anticorpos reconhecem proteínas que estão presentes nos tecidos ou na membrana da célula e eventualmente em um microrganismo que está infectando aquele tecido. 
Um outro tipo de doença, que tem o mesmo mecanismo, ocorre quando um indivíduo em vez de produzir um AC que se liga a alguma estrutura fixa do tecido ele produz um AC que se liga a algum tipo de AG circulantes que vai levar a uma reação “que falaremos mais pra frente…”
Nos casos de infecção por estreptococos, temos esses microrganismos se disseminando no organismo, se ligando em AC, temos aquele complexo AG-AC (chamado de complexo imune) circulando pelo sangue aí veremos no fim da aula que esse complexo acaba e depositando em algumas áreas como rins, articulações e etc.
Um dos exemplos mais conhecido é o Lúpus eritrematoso sistêmico, que é uma doença relativamente comum que acomete geralmente mulheres, onde um indivíduo produz vários autoanticorpos, e alguns AC que ficam no tecido como fabricação do tipo II, e essas pessoas que tem essa doença tem a pele opaca, devido a deposição desses AC. Uma parte dos AC que são produzidos são contra DNA e nucleoproteína e esses AC eventualmente podem encontrar restos de celulares caem na circulação e vão se depositar em vários locais do organismo, levando a uma lesão. Podemos ter hipersensibilidade do tipo II [Ela disse II mas acho que seria III] em viroses, nos casos de viremia muito alta, a formação do complexo imune (Vírus +AC). Em sua maioria, a Hipersensibilidade do tipo III são induzidas por microrganismo, mas não apenas por eles.
Diferenças da Hipersensibilidade do tipo II e III são: No tipo II AC podem se ligam diretamente ao tecido, e indireta em microrganismos que estão aderidos em um tecido; E no tipo III Os anticorpos são que são produzidos em quantidades exageradas se ligam em AG solúveis e acabam se depositando em pontos específicos.
O que pode acontecer quando produzimos anticorpos que se ligam a uma determinada parte do nosso organismo? O que as IgG's vão fazer? A primeira coisa que elas vão fazer é opsonizar, ou seja, se o AC é contra hemácias ele vai se ligar na superfície dessa célula, esses AC vão interagir com receptores para FC em macrófagos e aquela célula vai ser fagocitada (principalmente caso de células livres). Esse é um dos mecanismos menos importantes, mas pode acontecer. [Nesse momento é feita uma pergunta que não dá pra ouvir muito bem, mas era algo relativo a que não adiantaria muito ter esse reconhecimento do macrófago com o anticorpo quando a célula está intacta e aderida no tecido, não existiria uma fagocitose e etc.] R: Por isso que nesses casos os macrófagos não são tão importantes, eles serão mais requisitados em casos de hemácias e plaquetas. Quando temos uma resposta inflamatória aguda nos tecido a primeira coisa que acontecerá será a migração de neutrófilos, neutrofilia tecidual. Temos os AC ligados ao tecido, teremos uma reação inflamatória devido a ação dos mediadores inflamatórios(“Que veremos mais a frente”), ativação do complemento, os neutrófilos vão chegar no tecido e fazer uma “lambança”, vão tentar fagocitar mas não conseguem, degranulam e as enzimas vão destruir o tecido. Resumindo: A fagocitose por macrófagos é mais em casos de células livres, e os neutrófilos são os principais causadores do dano tecidual. [Ela falou que esse mecanismo do dano tecidual por Neutrófilo é um dos mais importantes, ou seja, é bom saber pra prova]
Sabemos que células NK tem receptores pra porção FC Da IgG, e essas células quando ativadas reconhecem alguma alteração no tecido , como a diminuição da expressão de MHC no caso de viroses ou em caso de doenças onde AC vão se ligar as células do tecido ou a microrganismos que estão aderidos no tecido, essas células NK reconhecem o AC ligado, essa ligação leva a degranulação da NK causando uma destruição no tecido. Esse mecanismo é muito bom quando as células reconhecem AC que se ligam ao T. cruzi, levando a morte do microrganismo, mas quando esse mecanismo ocorre em nossas células leva a lesão tissular. [Ela destaca bem que esse mecanismo também é muito importante].
A ativação do sistema complemento pela via clássica é importantíssima. Quando temos a produção de AC, e esse AC se ligando a AG solúveis ou diretamente ao tecido eles vão ter resposta ao local da porção FC que você tem a ligação de C1, o sistema complemento vai ser ativado. Temos uma série de menismos de controle que impedem a ação do Sistema complemento sobre as nossas próprias células, mas isso acontece até um certo ponto, quando temos uma certa quantidade de AC sendo produzida levará afetivamente a ação do Sistema complemento. E com esses SC ativado ele vai fazer uma série de coisas diferentes, como: A quebra de C3 gerando C3a e a quebra de C5 gerando C5a, esses componentes vão mediar em uma infecção a resposta inflamatória ativando neutrófilos, levando a degranulação dos mastócitos no tecido, agindo em receptores destinados a eles (Como receptores para C4a
em vasos sanguíneos, que leva ao aumento da permeabilidade dos vasos, facilitando a migração). Resumindo: Se você tem uma alta produção de AC terá uma ativação do SC que culminara na destruição do tecido. Em alguns casos também podemos ter destruição celular devido a poros na membrana, formados pela proteína C9 (MAC – Complexo de ataque a membrana). A formação desse MAC acontece mais em AC contra hemácias. A associação do reconhecimento dos AC pelos fagócitos e a ativação do SC vão levar a uma lesão tecidual importante. 
Quando temos a ativação dos fagócitos o processo de destruição de tecidos é igual ao processo de ativação dessas células numa resposta inata, vamos ter a produção de várias enzimas que existem em grânulos (como lisozimas, elastases e etc), a diferença é que no processo inflamatório onde temos uma ativação dos neutrófilos, normalmente dada pela presença de microrganismos, esse microrganismo se liga ao complemento e vai ser fagocitado e destruído. Já no tecido observamos esses neutrófilos, altamente ativados, acabam não conseguindo fagocitar as células e matriz extracelular então esses neutrófilos vão degranular e destruir o tecido. É o mesmo mecanismo de defesa só que essas enzimas acabam destruindo a células do próprio organismo.
Na Hipersensibilidade do Tipo III temos a formação do complexo imune, que podem ter tamanhos diferentes dependendo da proporção entre AC e AG (Quando temos uma proporção mais ou menos igual ou um excesso de AG vamos formar complexos pequenininhos), esses complexos conseguem ficar na circulação e ficar no sangue de uma maneira bastante eficiente o que não é muto bom pois esses complexos vão causar lesão de tecidos, e geralmente os organismos têm mecanismos bastante eficientes para removê-los. Quando esses complexos são formados e ficam na circulação, nos temos a ativação do SC, caso tenho a presença de microrganismos, e depois da ativação do SC esses AC se ligam em receptores de C3b presente nas hemácias e esses complexos são translocados (o transporte de complexo imune são feitos via hemácias) e fagocitados no fígado e baço por fagócitos, deste modo as hemácias são liberadas sem nenhum tipo de alteração → Isso é o que esperamos que aconteça normalmente! Durante esse transporte a hemácia não vai ser destruida, pois o AC não está ligado diretamente a ela, mas esse transporte tem um limite, caso de algumas doenças, como malária, hepatite, dengue e etc, vamos ter uma produção muito alta de AC a capacidade do organismo de remover esses complexos fica ultrapassada, aí teremos esses complexos circulando. Se esses AC começarem a se acumular na circulação aparecerão lesões em alguns locais, como no glomérulo renal (durante a filtração, esses complexos passam mal pelas membranas dos vasos ou acabam sendo filtrados e se depositam no tecido, gerando o acumulo desses complexo – Ao longo prazo, como em pacientes com Lúpus, esse acumulo leva a destruição do tecido renal), plexo ciliar (Localizado no olho, onde é formada a lágrima. Pode ocorrer um acúmulo desses complexos e levar a uma lesão ocular), plexo coroide (localizado no sistema nervoso, onde é produzido a maior parte do líquido cefalorraquidiano, vai ocorrer o acumulo de complexos causando a lesão), também ocorrera a deposição em vasos que apresentam bifurcação (nessas áreas de bifurcação teremos a formação de [Ela fala algo que não dá pra entender 43:15] e esses complexos acabam grudando nessas regiões, levando a lesão vascular) e nas articulações (pois nessa região existe a filtração para a formação de lubrificantes [Líquido sinovial] para as articulações, deste modo ocorre o acumulo desses complexos imunes, nessas regiões). Um indivíduo que tem lúpus pode ter comprometimento na visão, problemas no sistema nervoso, problemas renais e vasculite generalizada.
Existem situações que são reações secundárias contra AG exógenos mas vão cair nessas situações faladas. No caso da diabete, o organismo produz AC contra receptores de insulina, que não consegue agir na célula-alvo. Na miastenia grave, o indivíduo produz anticorpo contra o receptor de acetilcolina [Entendendo como ocorrer a contração da musculatura: Para que ocorra uma estimulação do músculo os nervos motores liberam acetilcolina, que se ligaram aos receptores presentes no músculo, fazendo a contração da musculatura], e na medida que a doença evolui aumenta a produção de AC até chegar em um momento em que um indivíduo perde a movimentação da musculatura. 
No Hipertireoidismo, o indivíduo produz AC que se liga em receptores de TSH na tireoide, e esse AC é estimulante, é como se as células tireoidianas estivessem sendo estimuladas o tempo todo, produzindo hormônios tireoidianos e assim acelerando o metabolismo. Na Tireoidite de Hashimoto é uma doença onde ocorre a produção da AC que bloqueiam a ligação do TSH, acontecendo um caso contrário ao Hipertireoidismo.
Alguns fármacos (como por exemplos a penicilina e a quinidina) quando ingeridos não são totalmente metabolizados e acabam liberando alguns produtos. Esses produtos interagem com a superfície da célula, se ligando, formando uma molécula de superfície alterada que vai levar ao uma resposta imunológica. Aí o indivíduo toma a penicilina, e depois produz um AC contra a droga da classe IgG, fazendo com que toda vez que o indivíduo tome penicilina e esses produtos se depositem na superfície celular, levando a destruição daquela célula. Existem muitos casos de depósito desse produtos na superfície de hemácias e também de plaquetas. Isso não acontece com todo mundo, só uma parcela da população metaboliza essas drogas de modo que resulte nessas determinado metabolito. Pode ocorrer o caso de algum metabolitos se ligar a albumina, que é a proteína mais comum no sangue, ai o AC contra aquele metabolito reconhece, se liga, formando um complexo e deste modo temos um caso de Hipersensibilidade do Tipo III.
**Pergunta: O AC é específicos para penicilina? 
R: Na verdade ele é específico para a alteração qualquer de uma proteína de membrana ligada a penicilina. Reconhece o “neoantigeno”. Ou seja, uma ptn nossa modificada pela droga **
Como tratamos isso? É só você saber que é alérgico, produz IgE, ou apresenta caso de Hipersensibilidade do tipo II ou tipo III, que reage conta o medicamento. Sendo assim é só não tomar o medicamento.
Existe uma outra reação, que é uma exceção onde é a única reação que temos uma hipersensibilidade do tipo II mediada por IgM. E sabido que não podemos fazer transfusão sanguínea de um indivíduo A+ para um B-, ou B+ para um O+ e etc, ou seja, tem que existir uma compatibilidade entra as hemácias (Devido padrões de glicosilação das mas moléculas de superfície da célula). Então o indivíduo O+, que tem o AG mais simples, produz AC da classe IgM que vão reagir com hemácias do tipo A e do tipo B, então se um indivíduo que produz se esse indivíduo O+ receber por transfusão hemácias A e B vai destruir essas células, isso é ruim pois quando você lisa muitas hemácias acaba liberando muita hemoglobina que vai causar uma série de reações no organismo. Esse indivíduo O+ produz AC contra hemácias A e B porque esse tipo de AG, essa conformação de açucares, é muito comum na superfície de bactérias, então nesse caso a reação transfusional é mediada por IgM. Diferente da reação contra o fator Rh, uma proteína de membrana de hemácias (algumas pessoas têm um certo determinante dessa proteína chamado de Fator Rh, enquanto outras pessoas não tem essas – chamadas de Rh-), quando uma pessoa Rh- é exposta ao sangue Rh+ ela vai ser [uma palavra que não entendi [01:05:54], e como esse AG é proteico vai ser produzido IgG. Isso não tem problema se pensarmos que nunca vão fazer a transfusão de alguém Rh- para um +, mas temos um grande problema quando uma mulher que é Rh- casar com um homem Rh+. Na primeira gravidez se o filho for Rh+, e durante o parto, no descolamento da placenta vai ter perda de sangue do recém-nascido, que vai entrar em contato com o útero e mãe e assim hemácias podem cair na circulação materna,
e essa mãe vai ser imunizada e produzir AC anti Rh. Caso ela tenha uma segunda gestação de um feto Rh+ “a confusão se instala”, pois a IgG atravessa a placenta e durante a gestação vai reagir com as hemácias do feto, que nascerá com uma anemia extremamente severa. Nessas situações onde a mãe tem essa imunização o feto tem que receber uma transfusão imediatamente após o parto, e dependendo da gravidade pode ser feita uma transfusão intrauterina, de modo que tire o sangue Rh+ e transfira um Rh- para que a criança não tenha perda de hemácias e nasça com anemia hemolítica por eritroblastose fetal. A eritroblastose é uma hipersensibilidade do Tipo II, pois ocorre a lise dessas hemácias ligadas a IgG materna. Uma hemolise muito alta pode trazer diversos malefícios ao feto (a degradação da hemoglobina pode gerar moléculas tóxicas c, por exemplo), então sabendo que a mulher é Rh- e o homem é Rh+ e a primeira gestação gerou um filho Rh- deve ser feitos exames para saber se o feto é – ou +. Em caso de feto Rh+ logo no parto a mãe a mãe Rh- vai receber uma quantidade enorme de AC contra Rh porque essas hemácias que vazam, que são poucas, serão rapidamente cobertas de AC, são fagocitadas e eliminadas e não dá tempo de ter a ativação dos linfócitos T pois o AG é removido rapidamente. Ao passo que se essas “meia dúzia” de hemácias imunizarem a mãe, serão formados as células de memória que produzem AC em altas quantidades e assim que as poucas hemácias da próxima gestação que vão vazar durante a segunda gestação vão levar a uma alta produção de AC contra Rh.
Na hipersensibilidade do Tipo III os mecanismos são os mesmos, temos os complexos imunes, e esses complexos podem levar a ligação plaquetária, e ao se depositarem nos tecidos podem levar a atração de neutrófilos e podem ativar mastócitos. Quando esses complexos imunes são fagocitados por macrófagos podem levar a ativação dessas células que passam a liberar mediadores inflamatórios.
Existem situações onde esses complexos imunes vão se depositar em determinados locais, regiões de filtração onde ocorrem a filtração de sangue.
Outro exemplo é a Doença do Soro. Antigamente, quando não tinha muitas vacinas, um indivíduo que tinha tétano, difteria, era picado por escorpião e etc. recebia soro, ao longo do tempo perceberam que esses pacientes acabavam tendo esse quadro, chamado de doença do soro, que é quando o paciente recebia injeção de soro (pode ser de cavalo, por exemplo) e acontecia a formação de complexos imunes, que se ligam a AC circulantes que se depositavam em diferentes tecidos. Hoje temos poucas situações onde isso acontece, AC depositados nos tecidos- principalmente no leito vascular, esses AC vão levar a ativação do sistema complemento, a partir da ativação dispara a reação onde teremos aumento da permeabilidade vascular, migração celular, ativação de neutrófilos culminando na lesão tissular. Mas isso acontecia quando um indivíduo tomava uma grande quantidade de soro, e não necessariamente na primeira vez.
FIM
P.S.: