IMUNOPATOLOGIA IMUNUDEFICIENCIA

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Imunodeficiências
Sintomas são muito parecidos e a grosso modo, nós podemos dividir essas doenças que são causadas por uma falha no funcionamento do sistema imunológico em: 
	Imunodeficiências primárias defeitos no desenvolvimento ou funcionamento de células de defesa; qualquer defeito genético. 
- Deficiência na produção de anticorpos;
- Deficiência na função de linfócitos T (mais grave!);
- Deficiência nos níveis de proteínas do sistema complemento;
- Deficiência na função de células fagocíticas. 
	Imunodeficiências secundárias são as adquiridas; decorrem de fatores externos como drogas, medicamentos, alguns tipos de infecções, exposição à radiação (independente da fonte, seja decorrente de um acidente ou tratamento pra leucemia, por exemplo). Levará a um quadro onde o individuo não consegue responder à infecções.
- Infecção por HIV;
- Tratamentos com radiação e quimioterapia;
- Desnutrição proteico-calórica.
*Droga imunossupressora no caso de transplante também é incluso nessas questões? Sim. Nesse caso, você tem uma imunodeficiência importante, mas tem o resto do sistema imune funcionando. 
Nessa imagem [não foi essa que ela usou, mas acho que dá pra entender] temos a diferenciação de linfócitos B e T a partir da célula tronco e do precursor linfoide comum. Nessa parte do processo de diferenciação há enzimas que são importantes para o início do rearranjo de genes de imunoglobulinas, vários receptores de citocinas, proteínas que são importantes para sinalização para IGs de superfícies. Se qualquer uma dessas moléculas tiver um defeito haverá um bloqueio na diferenciação no ponto no qual aquele gene é importante (Ex: proteínas Rag1 e Rag2 que são responsáveis pelos receptores de células B e T). A partir disso conseguimos ter uma boa noção das proteínas, enzimas e fatores de transcrição que são importantes em cada fase. Essas informações nos dão conhecimento de como essa diferenciação ocorre além de saber pra que serve cada tipo de processo numa doença. 
Como regra geral, se há deficiência na produção de anticorpos ou em algumas proteínas do sistema complemento, haverá uma alta incidência de infecções bacterianas (já que não haverá correta ação de proteínas do complemento que iriam opsonizar ou de células fagocíticas). Então através desse conhecimento de vias que quando deficientes levam a uma maior predisposição á infecções, a gente consegue entender que tipo de célula é responsável por qual tipo de defesa.
O mais grave no caso de pessoas que possuem imunodeficiências é o bloqueio de função de células T, porque elas são importantes pela produção de anticorpos, que vão ser essenciais para o tratamento de infecções bacterianas por exemplo, mas células TCD8, macrófagos, todos eles são células que dependem da resposta de células T. Deficiências em outras células/componentes do sistema imune conferem malefícios também, mas de forma brande se comparadas à indivíduos que não tem células T funcionais, que são muito mais graves. 
Hoje é possível mapear que tipos de mecanismos são importantes para que tipo de tecido. 
Na questão de diferenciação de linfócitos T, B e granulócitos, temos uma célula tronco que se diferencia a partir do sinal de várias citocinas e sinais dados por células de estroma da medula óssea em progenitor linfoide e progenitor mieloide. Dependendo do microambiente da medula óssea, esse progenitor mieloide vai dar origem a diferentes células como neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e macrófagos. Enquanto que o precursor linfoide dá origem a linfócitos Te linfócitos B, que ao se tornarem maduras vão para os órgãos linfoides; nessa via também são originadas as celulas NK.
Temos duas linhagens diferentes e uma coisa muito interessante se pensarmos, por exemplo, na imunodeficiência severa combinada (SCID). Trata-se de uma doença muito complexa, pois envolve genes que são importantes para células T, B, células NK e existem uma série de genes que vão ser importantes pra isso. Então por exemplo, no caso de células T (ela diz que não vai entrar em detalhes nessa questão) é que se o indivíduo não tem timo, que tem problema de diferenciação de tecido ectodérmico durante a formação desse feto, esse indivíduo não vai ter produção de linfócitos T. Mas essa é uma das poucas doenças relacionadas à diferenciação de linfócitos que é exclusiva de linfócitos T, porque todas as outras mais iniciais vão pegar um conjunto de células diferentes.
Se a gente fala dessas imunodeficiências severas combinadas, elas podem ter uma série de origens diferentes (por deficiência de genes que são importantes para diferenciação final ou inicial). Ela mostra um quadro no qual alguns indivíduos tem determinadas células imune e outras não (ou não são funcionais); isso vai depender do tipo de proteína que leva essa deficiência ao paciente.
* Aqui ela dá vários exemplos que não achei necessário colocar até porque ela disse que não vai cobrar esse tipo de coisa, mas pra quem quiser tá em 16:25 – 17:00.*
No que diz respeito às SCIDs é válido saber que existem diversas proteínas envolvidas (que já estão mapeadas; inclusive tem um esquema no Abbas disso), ou seja, neste tipo de quadro existem várias deficiências em várias enzimas que vão comprometer tanto o compartimento B quanto o compartimento T. Um indivíduo com deficiência em proteína Rag não vai ter nem anticorpos e nem linfócitos T, que tem papel importante na resposta contra os microrganismos de forma geral. Se essas pessoas não viverem num ambiente absolutamente asséptico, elas não conseguem chegar à idade adulta. 
Além de todas essas questões de diferenciação, existem também deficiências que estão relacionadas à função de células T já maduras. Por exemplo: a gente sabe que célula T ativada, ela tem que reconhecer antígenos apresentados por células apresentadoras; se um indivíduo não expressa moléculas de MHC ou não tem as enzimas importantes para o processamento de antígenos, a gente não vai ter uma população de células T ativadas normal. Também não haverá formação dessas células quando houver algum tipo de defeito em proteínas sinalizadoras.
**Voltando às imunodeficiências primárias**
Além da SCID, um outro quadro que é detectado com uma frequência bem grande são várias doenças que acometem mais a população masculina. São caracterizadas como imunodeficiências ligadas ao cromossomo X (que possuem uma série de genes muito importantes para diversos procesos).
Doença de granulomatose crônica envolve formação de ânion superóxido. O gene que codifica essa proteína que é importante – o citocromo oxidase – é codificado pelo cromossomo X (assim como o gene que codifica FoxP3). Doenças desse tipo são muito mais comuns em homens, já que possuem apenas um cromossomo X.
Um dos genes que também é codificado por cromossomo X, cuja deficiência leva à uma SCID é esse gene que codifica essa proteína chamada cadeia gama, que faz parte do receptor da IL-7,IL-2,IL-4, IL-9, IL-21 e IL-15. A IL-2 e IL-4 são importantes para células T maduras. Já a IL-7 é importante para formação de células T, e a IL-15, para formação de NK. Então nessa doença a situação do indivíduo é bem complicada, pois não possui as principais células de defesa. Esse tipo de doença associada à produção deficiente de uma proteína dessa cadeia gama do receptor pra diferentes citocinas leva à um quadro bastante grave e por isso é chamada de imunodeficiência severa combinada, primeiro porque o quadro é grave e segundo porque várias populações celulares são afetadas simultaneamente. 
Além dessa questão de desenvolvimento existem defeitos relativamente menos graves que vão ocorrer em subpopulações celulares; exemplo: indivíduo deficiente na função de receptor de IL-4 (vai ser bom que ele não vai ter alergia nenhuma) logicamente vai apresentar alguns problemas como deficiência na resposta contra vermes, porque não consegue produzir IgE. Fora isso ele vai ter todo o resto do sistema imune funcionando. 
Imunodeficiências primarias que estão relacionadas à defeitos de ativação tem uma certagravidade, mas vão ser muito mais brandas que as deficiências na formação das células. Caso o defeito ocorra em NF-kB seria muito grave, pois ele faz parte da sinalização de vários tipos celulares. 
A ativação de células B por antígenos T-dependentes depende do CD40 e de seu ligante e posteriormente há mudanças de classe das IGs (rearranjo gênico conferido por diversas proteínas diferentes). Há a possibilidade de ter uma deficiência em apensa um isotipo de IG, mas apresentar todas as outras normais. 
Outro caso de imunodeficiência grave é com relação ao CD40 ou do ligante de CD40. Células B não serão ativadas normalmente se for levada em consideração a via de CD40 e em consequência disso o indivíduo não vai produzir anticorpos para antígenos T-dependentes. Geralmente eles tem uma quantidade circulante de IgM circulante absurda e pouco IgG. Porque tanta IgM? Tem muitas infecções bacterianas, células B são ativadas por antígenos T-independentes, produzem uma quantidade muito grande de IgM que ajudam a combater essa infecção, já que não conseguem uma resposte eficiente por célula T-dependente. No final das contas, eles não conseguem se defender bem de uma série de infecções. Essa deficiência também causa um desarranjo na estrutura dos órgãos linfoides em decorrência do comprometimento dessa interação entre células B e T. 
Com relação a fagócitos, neutrófilos pode ocorrer deficiência na migração celular e na atividade microbicida.
 Doença granulomatosa crônica (DGC) os fagócitos, macrófagos e neutrófilos não conseguem eliminar bactérias porque o indivíduo não tem essa via de síntese de radicais reativos (depois da fagocitose há um surto oxidativo – NADP oxidase é ativada – em que são produzidos superóxido e peróxido de hidrogênio). Essa via depende de um conjunto de proteínas que existem na membrana dos fagossomas dos fagócitos que são formados após a fagocitose. Normalmente há deficiência numa subunidade de uma proteína desse complexo da NADP oxidase. O que ocorre é que fagocitam os microrganismos, mas não conseguem produzir as moléculas que iriam eliminá-los. Então o que se observa é a formação de granulomas de tamanho relativamente considerável (parecidos com os de tuberculose) porque as células T vão ser ativadas. 
Outro grupo tá associado ao processo de migração celular. A primeira doença que foi caracterizada nesse sistema de migração celular, está associada à expressão da proteína CD18,que é uma das subunidades desse receptor do LFA1 [acho que foi isso]. A caracterização dessa doença levou a tudo o que se sabe sobre migração celular. Essa migração celular depende de duas etapas diferentes: 1 que depende de proteínas de adesão, mais frouxa, que são proteínas cujo receptor no linfócito é altamente glicosilado. Essa primeira fase faz com que o neutrófilo ou linfócito no órgão linfoide ou no tecido inflamado, ter um processo de desaceleração da migração dele no fluxo sanguíneo. Segunda etapa (depende de integrinas): a célula depois de ligar e receber sinais vindos do tecido são ativados e aderem fortemente à parede do vaso. Tanto faz se a deficiência for em uma proteína ou no receptor de uma etapa ou outra, o que vai ocorrer no final é o bloqueio na migração celular. Indivíduos com esse tipo de deficiência não vão ter resposta inflamatória adequada. 
Ainda no caso de fagócitos, lembrar de temos macrófagos, células dendríticas com sinalização via receptores tipo toll [ela faz uma rápida revisão sobre a importância desses receptores]. Há etapas importantes para que esses receptores sinalizem, etapas essas que são dependentes de proteínas aclopadoras na parte inicial, de NFkB na parte final e de processos induzidos por uma proteína específica (responsável pelo transporte de moléculas toll para a membrana). Se houver deficiência em qualquer uma dessas etapas, os fagócitos não vão funcionar e por conta disso vamos ter uma deficiência em ativação de células T, na produção de interferon não imune e na indução de proteínas pró-inflamatórias no geral. 
**Finalmente imunodeficiências secundárias!**
Na remoção do baço, a pessoa acaba tendo problemas porque ele é importante pra eliminação de uma série de microrganismos. É um local importante para ativação de linfócitos T. 
*Células cancerosas na medula óssea afetam leucócitos por falta de espaço. 
O que geralmente se faz em pessoas com doença autoimune é bloquear as células que estão alteradas. Ex: esclerose múltipla (produção de células T que reconhecem proteína base de mielina dano neurológico); só consegue controlar a doença se bloquear ativação de células T. Em casos mais graves é feito o uso de corticosteroides, onde você resolve o problema da esclerose múltipla, mas acaba bloqueando todo o sistema imunológico, ou seja, não responde mais a infecção nenhuma. 
Tratamento dessas doenças com drogas mais brandas. Ciclosporina A e tacromilus fazem a mesma coisa em etapas diferentes da via de sinalização. 
Linfócito T ativado aumento de cálcio intracelular produção de fator de transcrição NFAT 
Ciclosporina bloqueia isoformas de proteínas da via que são exclusivas de linfócitos T. Tacromilus é mais seletiva.
Qual o problema de usar uma droga que bloqueia função de linfócitos T?
A vantagem é que acaba com a doença autoimune, se ela recebeu um transplante não vai rejeitar, mas se ela tiver uma gripe ela vai morrer da gripe, se tiver uma infecção bacteriana mais agressiva, ela também vai morrer.
Uma imunodeficiência muito estudada é a infecção por HIV. O número de células TCD4 positivas vai diminuindo ao longo da infecção. O balanço entre células T infectadas com o vírus e sua morte pela infecção, e também a exaustão da capacidade desse indivíduo de repor essas células que são destruídas, vai acarretar na redução do número desses linfócitos. Existe um número mínimo de células que o sistema imune vai funcionar normalmente. Atingindo esse número mínimo, o indivíduo começa a ter problemas na resposta à diversos microrganismos, principalmente viroses. Como essas células também são importantes contra tumores, indivíduos com HIV acabam tendo maior manifestação de tumores. 
Porque células T funcionais são importantes e por que desde o início da aula eu falo que esse tipo de deficiência é o pior?
Essas células produzem uma série de citocinas diferentes que modificam as demais células imunes e controlam várias vias de respostas à infecções. Além disso, eles dão o sinal que torna possível a produção de anticorpos pelos linfócitos B. 
Células dendríticas e macrófagos são ativados por interferon, mas existe uma forma de ativação/sinalização que vai ser potencializada pela interação com CD40 da célula. 
As infecções virais são controladas por células T citotóxicas, TCD8+. Mas essas células também tem sua ativação melhorada por células TCD4+. 
[Fala do processo de diferenciação de linfócitos T no timo.]
Indivíduos desnutridos possuem o timo com o arcabouço totalmente modificado e até destruído, o que gera prejuízo no que diz respeito aos linfócitos T. 
Como se sabe que uma célula T é funcional?
Podemos ver isso em cultura ou também com uma reação de hipersensibilidade do tipo IV, como o teste tuberculínico [ela explica a técnica]. Podemos usar várias substâncias que estimulam inespecificamente a produção de células T, então se elas não forem funcionais não vão se proliferar. 
Quanto mais desnutrida for a pessoa, pior é a resposta à antígenos microbianos. Essa deficiência em células T se reflete também na eficiência na resposta dos linfócitos B (podendo ser verificada através da medição de anticorpos).