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UNIVERSIDADE FEDERAL DO SUL DA BAHIA Instituto de Humanidades, Artes e Ciências Campus Paulo Freire – Teixeira de Freitas Murilo Alves Chaves - 201401386 PROVA DE BIOQUÍMICA E METABOLISMO DA VIDA 1). A grande maioria dos medicamentos são inibidores enzimáticos. Foi escolhido, por sorteio, um inibidor enzimático para cada aluno. O seu inibidor enzimático é o TRANDOLAPRIL. Baseado neste inibidor, responda as seguintes perguntas: 1.1). Que tipo de inibição provoca este inibidor? Fale mais sobre este tipo de inibição. De acordo com o bulas.med a inibição provocada pelo trandolapril, substância presente no medicamento Gopten, está associada a atividade vasodilatadora dos inibidores da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina) e que incluem a inibição da degradação da bradicinina, liberação de prostaglandina e diminuição na atividade do sistema nervoso simpático. 1.2). Esta inibição afeta o Km, e/ou Vmax da enzima inibida? Não. Ambas possuem um valor de pH, Km e possivelente de Vmax idênticos, uma vez que exista a ocorrência deste fato, o inibidor não age diretamente afetando os valores de Km e/ou Vmax. Valores da enzima inibida: Valores do inibidor: Variações de estabilidade da temperatura da enzima inibida: Trandolapril é o pró-fármaco éster etílico de um inibidor de ACE nonsulfhydryl, trandolaprilato. Trandolapril é desesterificados no fígado para o metabolito diácido, trandolaprilato, que é cerca de oito vezes mais activo como um inibidor de ACE do que o seu composto parental. A ACE é uma peptidil-dipeptidase que faz parte do RAAS. A RAAS é um mecanismo homeostático para hemodinâmica regulam, água e equilíbrio de eletrólitos. Durante a estimulação simpática ou quando a pressão sanguíneo renal ou o fluxo de sangue é reduzido, a renina é libertada a p artir das células granulares do aparelho justaglomerular nos rins. Na corrente sanguínea, renina cliva circulantes angiotensinogénio para ATI, que é subsequentemente clivada para ATII por ACE. ATII aumenta a pressão sanguínea através de um número de mecanismos. Em primeiro lugar, ela estimula a secreção de aldosterona a partir do córtex adrenal. A aldosterona viaja para o túbulo convoluto distai (DCT) e recolhendo túbulo de nefrónios em que aumenta a reabsorção de sódio e água, aumentando o número de canais de sódio e de potássio de sódio ATPases nas membranas celulares. Em segundo lugar, a ATII estimula a secreção de vasopressina (também conhecida como hormona antidiurética ou ADH) a partir da glândula pituitária posterior. ADH estimula ainda mais a reabsorção de água a partir dos rins através da inserção de aquaporina-2 canais na superfície apical de células do DCT e recolhendo túbulos. Em terceiro lugar, ATII aumenta a pressão arterial através da vasoconstrição arterial direta. A estimulação do receptor de tipo 1 ATII em células do músculo liso vascular conduz a uma cascata de eventos que resultam na contração dos miócitos e vasoconstrição. Além desses efeitos importantes, ATII induz a resposta sede através da estimulação dos neurônios do hipotálamo. Inibidores de ACE inibem a rápida conversão de ATI para ATII e antagonizar os aumentos induzidos por RAAS na pressão sanguínea. ACE (também conhecida como quininase II) também está envolvido na desactivação enzimática da bradiquinina, um vasodilatador. Inibir a desactivação da bradiquinina aumenta os níveis de bradiquinina e pode sustentar ainda mais os efeitos de trandolaprilato, causando vasodilatação e aumento da pressão sanguínea diminuída. A pressão arterial efeito de abaixamento trandolaprilato é devido a uma diminuição da resistência vascular periférica, a qual não é acompanhada por alterações significativas na excreção urinária de cloreto ou de potássio ou de sódio ou retenção de água. Existem duas isoformas de ECA: a isoforma somática, que existe como uma glicoproteína composta por uma única cadeia polipeptídica de 1277; e a isoforma testicular, que tem uma massa molecular menor e pensa-se que desempenham um papel na maturação do esperma e a ligação do esperma ao epitélio oviduto. ACE somática tem dois domínios funcionalmente ativos, N e C, que surgem a partir de duplicação de genes tandem. Embora os dois domínios têm elevada semelhança de sequências, que desempenham papéis fisiológicos distintos. O domínio C é predominantemente envolvida na regulação da pressão arterial, enquanto o domínio N desempenha um papel na diferenciação de células estaminais hematopoiéticas e proliferação. Os inibidores da ECA para se ligar e inibir a actividade de ambos os domínios, mas têm muito maior afinidade para e a actividade inibidora contra o domínio C. Trandolaprilato, o metabolito activo de trandolapril, compete com a ATI para a ligação ao ACE e inibe e proteólise enzimática da ATI para ATII.Diminuindo os níveis de ATII no corpo diminui a pressão sanguínea por inibição dos efeitos pressores da ATII como descrito na secção de farmacologia acima. Trandolaprilato também provoca um aumento na actividade da renina no plasma provavelmente devido a uma perda de inibição de feedback mediada por ATII sobre a libertação de renina e / ou a estimulação dos mecanismos reflexos por barorreceptores. 1.3). Fale sobre a enzima inibida. Qual sua reação? Esta enzima é regulada alostericamente? Se sim, qual o regulador alostérico? Qual a rota metabólica desta enzima? Qual a importância desta rota? O trandolapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), da qual é encontrada no endotélio vascular em vários órgãos. É usada para diagnosticar a sarcoidose. Valores elevados são encontrados na sarcoidose em atividade (80 a 90% dos casos), refletet indo a ação dos macrófagos. Tem grande importância no monitoramento do tratamento e serve pra monitorar pacientes Hipertensos e Diabéticos com microalbuminúria em uso de inibidores da ECA tais como captopril, enalapril, trandalapril, lisinopril e ramipril. A enzima não é regula alostericamente uma vez que o inibidor não possui ligações de estruturas terciárias ou quaternárias, sendo assim, não sofre modificações não-covalentes. f O sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é fundamental para o controle da pressão arterial e alvo de vários tipos de drogas anti-hipertensivas. Esta via descreve uma representação simplificada da farmacodinâmica (PD) das drogas que actuam SRAA incluindo genes candidatos para a farmacogenómica (PGX) de inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), inibidor de renina aliscireno e antagonistas de receptor de aldosterona. O núcleo desta via foi elucidada mais de um século e envolve a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I (Ang I) pela renina, a sua subsequente conversão em angiotensina II (Ang II) pela enzima conversora da angiotensina. Ang II activa o receptor de tipo II da angiotensina 1 para induzir a síntese de aldosterona, aumentando a reabsorção de água e de sal de potássio e excreção no rim e aumento da pressão sanguínea . Os principais genes candidatos envolvidos na via de núcleo são angiotensiogen, AGT; renina, a REN; enzima de conversão da angiotensina, ACE; e Receptor AT1, AGTR1. Embora representado no centro da via, neste gráfico, o produto do gene da ECA, enzima conversora da angiotensina, encontra-se predominantemente ligado à membrana do plasma (tecido ligado ACE). ACE pode ser liberada para o plasma (ACE solúvel); no entanto, este formulário não é considerado para catalisar a clivagem de Ang I em Ang II ace classe dos inibidores de drogas em genes candidatos na via sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Inibidores de ACE como alvoo produto de gene da ECA, resultando em redução de Ang II a jusante, diminuindo a secreção de aldosterona e redução da pressão arterial. ARBs alvo AGTR1 impedindo a sua activação, também resultando em níveis mais baixos de aldosterona e menor pressão arterial. A diminuição da aldosterona diminui a reabsorção de sódio e água, reduz a excreção de potássio e diminui a pressão sanguínea. A angiotens ina sinalização a jusante de AGTR1 pode ocorrer através de várias vias diferentes, incluindo a modulação de cálcio intracelular, mas também através da 12-lipoxigenase, e rotas de PKC da família src quinase (não descrito em detalhe). O receptor de tipo 2 da angiotensina, AGTR2 é considerado actuar em oposição à AGTR1, induzir a vasodilatação, a inibição do crescimento e apoptose .ARBs são selectivos para AGTR1 e não se ligam a AGTR2. A história com ambos os receptores da angiotensina é muito mais complexo do que o retratado como proteínas que interagem recentemente vários GPCR foram identificados que modulam ambas as ações do receptor, bem como a dimerização do receptor e ativação sem ligantes por forças mecânicas. A activação de AGTR1 e sinalização a jusante incluindo a libertação de cálcio, leva à sobre- regulação transcricional de CYP11B2, aldosterona sintetase, e a síntese de aldosterona a partir do colesterol. O receptor de mineralocorticóide, NR3C2, à qual se liga aldosterona, é o alvo para espironolactona e eplerenona A supressão da aldosterona pelos inibidores da ECA está incompleto uma vez que vias alternativas ainda pode gerar Ang II via quimase (CMA1) ou catepsina G (CTSG) degradação da Ang I .Isto é conhecido como fuga aldosterona ou avanço. Também tem sido observado com BRAs . O aliscireno, a montante na qualidade de ACE é pensado para evitar isso, no entanto, a descoberta de Pro-renina e receptor de renina ((P) RR, codificada por ATP6AP2) é muito recente e o seu papel na via ainda não compreendidas. A fim de alcançar redução suficiente em pacientes com pressão sanguínea recebem frequentemente múltiplas drogas, e poli-terapia, é a norma na prevenção secundária de eventos cardiovasculares, insuficiência cardíaca e diabetes. Através da sua acção sobre a via a bradicinina, inibidores da ECA também aumentar a produção de óxido nítrico e induz vasodilatação por esta via . ECA2, seus produtos e seu receptor MAS1 representam relativamente recentes adições aos genes candidatos para esta via . Assim, o RAAS não é o sistema endócrino simples como se pensava inicialmente. Existe uma considerável variação interindividual na resposta a tratamentos anti- hipertensores. FGx oferece o potencial para alcançar um melhor controle da pressão arterial em pacientes hipertensos, evitar danos nos órgãos em doenças cardiovasculares e renais e reduzir os efeitos colaterais. Respostas adversas medicamentosas (RAM) para inibidores da ECA incluem efeitos colaterais leves, como tosse e secundários graves efeitos como angioedema . ARBs têm menos efeitos colaterais relatados no entanto os benefícios a longo prazo ainda não são tão claras quanto as de inibidores da ECA. Aliscireno também é relatado para ter um perfil favorável efeito colateral embora recentemente um caso de síndrome do QT longo induzido por drogas e torsades de pointes foi relatado. Os efeitos colaterais da espironolactona e eplerenona são hyperkalemia (ambos) ginecomastia (espironolactona apenas) Estudos pgx de PD anti-hipertensiva têm genes na via RAAS com a inserção / deleção (I / D) do polimorfismo na ACE (variadamente reportado como examinado rs4340, rs1799752, rs13447447, rs4646994), sendo a variante mais comumente estudada e ACE inibidores das drogas mais estudadas. Mais detalhes, incluindo informação de mapeamento pode ser encontrado na anotação VIP ACE. Na maioria dos estudos pgx de inibidores da ECA o alelo D tende a ser associada a uma maior redução da pressão arterial, mas os resultados são inconclusivos Pgx estudos de ACE I / D e outras drogas RAAS de ação também tiveram resultados mistos. Desde tosse não é um efeito colateral de ARBs ou inibidores de renina, considera-se estar relacionado com as ações da via bradicinina de ACE inibição e um polimorfismo BDKR2 tem sido associada a ACE tosse induzida por inibidor. O estudo PERGENE informou recentemente uma associação de um SNP receptor bradicinina com a resposta aos inibidores da ECA em europeus com doença arterial coronária estável. BDKRB1 rs12050217 homozigotos AA tinha reduzido de RH para eventos cardíacos durante o tratamento com perinopril (n = 8907) O rs5182 alelo C em AGTR1 (573C> T) foi associado à redução do risco de infarto do miocárdio em usuários de inibidores ace com hipertensão (n = 4097). No entanto eventos cardíacos recentes resultados do estudo PERGENE mostraram redução de risco para homozigotos TT com doença arterial coronariana estável (n = 8907) . O estudo também associada PERGENE homozigotos para o alelo comum de rs275651 (TT) com redução do risco de eventos cardíacos (n = 8907). Polimorfismos em AGT (AGT: Met235Thr, rs699) e AGTR1 (AGTR1: 1166A> C, rs5186) também foram examinados em estudos de drogas RAAS de ação, mas com resultados conflitantes (veja anotações variantes). Um estudo recente identificou uma variante em NOS3 (NOS3 (-786) T> C, rs2070744) como associada à hipertensão resistente ao tratamento, em que o tratamento foi de até três drogas anti-hipertensivas e incluiu inibidores da ECA e ARBs, bem como diuréticos, beta e alfa bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio. Até o momento, não há relatos catalogados no PubMed que analisaram farmacogenômica de aliscireno. Embora atualmente não há diretrizes de tratamento para RAAS de ação medicamentos baseados em genômica, grande de haplótipos multi-gene e Genoma estudos pgx largas, como PERGENE pode fornecer evidência mais clara para melhorar escolhas terapêuticas, reduzir os efeitos colaterais, melhorar o controle da pressão arterial e prevenir danos em órgãos. Fonte: 1.4). Qual o Ki deste inibidor? Não foram encontrados no Brenda.ezymes valores de Ki para o trandolapril. 1.5). Leia a bula (www.bula.med.br) para este medicamento, e false sobre os efeitos colaterais do inibidor. Faça uma interpretação pessoal da relação benefício do medicamento/prejuízo dos efeitos colaterais. Os efeitos colaterais ou situações adversas podem variar de acordo com o organismo do indivíduo, incluindo o seu quadro do doenças crônicas e nível de imunidade. As reações adversas observadas são habitualmente moderadas. Em estudos a longo prazo foram observadas as seguintes: a)aparelho cardiocirculatório: enjôos, fraquezas, transtornos visuais e mais raramente, até episódios de síncope naqueles pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão graves, principalmente se estiverem fazendo uso de diuréticos. Já foram descritos casos isolados de: taquicardias, arritmias, angina de peito, infarto di miocárdio, isquemia cerebral sintomáticas transitória e acidente vascular cerebral. b)rins: pode haver distúrbio da função renal e, isoladamente já foi descrita insuficiência renal aguda. todavia, e bem raro o aparecimento de proteinúria com deterioração da função dos rins. c)aparelho respiratório: pode ocorrer tosse irritativa com bronquite ocasionalmente; raros casos de dispnéia, sinusite e renite. Mais excepcionalmente pode haver: broncospasmo, glossite, secura na boca. Isolados casos de edema angioneurótico envolvendo a participação da laringe, faringe e/ou língua. O tratamento desta situação se fará com o uso subcutâneo da adrenalina, seguida da aplicação de glicocorticóides e anti-histamínicos. d)tubo digestivo: ocasionalmente pode haver:náuseas, vômitos, epigastralgia, diarréias, constipação ou anorexia. Isolados casos de: pancreatite, íleo paralítico, colestase ictérica, insuficiência hepática e hepatite medicamentosa. e)pele e vasos: reações cutâneas alérgicas do tipo exantematoso, prurido, urticária e edema angioneurótico afetando lábios, face e/ou extremidades. Estas reações podem ser mais raramente acompanhadas de febre, mialgias, artralgias, vasculite e alterações laboratoria is (eosinofilia e aumento de anticorpos antinucleares). esporádicos casos de quadros psorisiformes, fotosensibilidade, alopecia, onicólise, agravamento da doença de Raynaud. f)sistema nervoso: cafaléia e cansaço ocasionalmente. De modo muito raro pode haver: obnubilação, depressão, alterações do sono, impotência, formigamento, parestesias, alterações do equilíbrio, confusão, acúfenos, visão turva e perturbações do paladar. g)alterações laboratoriais: casos raros de diminuição do hematócrito, da hemoglobina, dos leucócitos e plaquetas. Nos pacientes com insuficiência renal, o uso associado de gopten com alopurinol ou procaínamida pode acarretar uma redução patológica das células do sangue (anemia, trombocitospenia) ou até quadros de agranolocitose ou pancitopenia.. hemólise e/ou anemia hemolítica já foram descritos. em pacientes com disfusão renal pode haver aumento sérico da uréia, potássio e creatinina, além de diminuição da natremia. Pode haver casos isolados de aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubinemia. Sobretudo nos pacientes de risco (insuficiência renal, doenças do colágeno. Uso de imunossupressores) deve-se fazer controle laboratorial quando se faz uso de um inibidor de enzima de conversão. A febre, as adenopatias, as faringites que aparecem durante o tratamento com gopten devem ser sinais de alerta para o pedido imediato de exames laboratoriais (leucócitos no sangue periférico). 1.6). Existem outros inibidores para esta mesma enzima? Quais? Existe alguma vantagem para o seu inibidor, em relação aos inibidores da mesma enzima? Sim. Outros inibidores da enzima é o benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopr i l, perindopril e ramipril. Sim, existem vantagens. O trandolapril tem suas qualidades cinético - químicas relativas a hipertensão, enquanto os outros inibidores associam outras patologias. Ou seja, caso queira tratar apenas da hipertensão o trandolapril é o fármaco indicado. 1.7). Qual o tempo de absorção deste inibidor? 1.8). Fale algo sobre a farmacocinética do inibidor A seguinte resposta serve para as questões 1.7 e 1.8. O Trandolapril é muito rapidamente absorvido após a administração oral. a quantidade absorvida é equivalente a 40 a 60% da dose administrada, e não é afetada pela ingestão de alimentos. Distribuição - o pico da concentração plasmática máxima de Trandolapril é observado 30 minutos após a administração. O Trandolapril desaparece rapidamente do plasma, com uma meia-vida de menos e 1 hora. hidrolisa-se a trandolaprilato, um inibidor específico da ECA. a quantidade de trandolaprilato formada não se modifica pelo consumo de alimento. o pico da concentração de trandolaprilato alcançado em 4 e 6 horas. No plasma, o trandolaprilato liga-se às proteínas em mais de 80%. a ligação à eca é saturável, com uma alta afinidade. a maior proporção do trandolaprilato circulante é também ligada à albumina, de forma não saturável. Após a administração repetida em uma dose única diária, gopten alcança um estado de equilíbrio em média de 4 dias, tanto em voluntários higidos quanto em hipertensos jovens e idosos. a meia- vida efetiva de acumulação do trandolaprilato é entre 16 a 24 horas. Após a administração oral do produto marcado em humanos, o trandolaprilato é eliminado na urina de forma inalterada, em 10 a 15% da dose administrada; 33% da radioatividade é concentrada na urina e 66% nas fezes. Indivíduos em grupo de risco - o "clearance" renal do trandolaprilato é proporcional ao "clearance" da creatinina. as concentrações plasmáticas do trandolaprilato são significantes mais altas em pacientes com insuficiência renal crônica, o estado de equilíbrio é alcançado também em 4 dias, qualquer que seja o grau de falência renal. 1.9). Quando o médico deve prescrever este inibidor? Hipertensão arterial essencial ou primária. 1.10). Como o médico prescreve este inibidor? A absorção do trandolapril é ativa por via oral e não tem modificação relativa a ingestão de alimentos, ou seja, é indiferente se é administrado antes, durante ou após as refeições associado a bastante líquido. Na hipertensão, a dose inicial recomendada é de 2mg, em dose única e diária. Esta dose pode ser dobrada após 2 a 4 semanas de tratamento. Em idosos que tem a função renal conservada, não é necessário o ajustamento da dosagem. A duração do tratamento com trandolapril depende muito do critério médico. Em casos de tratamento prévio com diurético, precauções específicas devem ser tomadas. Em caso de insuficiência renal, para um “clearance” da cretina entre 30 e 10 ml/min., o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 0,5mg/dia (dose matinal de preferência). A dose pode ser aumentada, se for necessário, para 1mg, em tomada única diária (na manhã). Para um “clearance” da cretina menor que 10 ml/min e em pacientes em hemodiálise, recomenda-se a posologia de 0,5mg/dia em tomada única diária pela manhã. Nestes pacientes a prática médica normal requer um período de seguimento dos níveis sanguíneos de potássio e creatinina. 1.11). Pode-se dirigir enquanto faz uso deste inibidor? Não é muito indicado dirigir enquanto estiver sob o efeito do Trandolapril, a depender do organismo, o fármaco pode apresentar tonturas, enjôos, disfunção do sono e outras capacidades e efeitos colaterais nada condizentes com a capacidade de direção em trânsito. 1.12). Pode-se indicar esse inibidor na gravidez ou na amamentação? De acordo com o bulas.med o fármaco trandolapril presente no medicamento Gopten não pode ser utilizado durante a gestação ou em períodos de amamentação. Estudos experimentais de embriotoxicidade em animais revelaram manifestações que contra-indicam o uso de trandolapril durante a gestação. Da mesma forma, na falta de mais dados de segurança, não se recomenda o uso do medicamento Gopten, munido de trandolapril, no período de amamentação. 1.13). Quais observações e cuidados especiais devem ser mantidos durante o uso deste inibidor? Na bula deixa em evidência que o consumo indiscriminado do trandolapril apresenta risco de hipertensão e/ou falência renal; uma marcada estimulação do sistema renina-angiotensina- aldosterona é observada, particularmente em caso de depleção importante de sódio e água, estenose de artéria renal, insuficiência cardíaca congestiva, alterações graves da função hepática e cirrose edematosa ascítica. A inibição deste sistema com um inibidor da ECA, principalmente no momento da primeira dose, ou durante as duas primeiras semanas de tratamento, pode causar hipotensão grave. Mais raramente, após um período variável, pode ocorrer insuficiência renal funcional, que necessite monitoramento específico. Em casos onde havia tratamento prévio diurético, é recomendável descontinuar o diurético ao menos 3 dias antes de iniciar o tratamento com trandolapril. Se o tratamento com diurético for continuado, ou em casos de insuficiênc ia cardíaca congestiva e hipertensão renovascular, recomenda-se que os níveis de creatinina plasmática sejam monitorados, principalmente no início do tratamento. Edema angioneurótico: casos raros de edema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringeforam relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo trandolapril. 1.14). Quando este indicador não é indicado? Hipersensibilidade conhecida ao medicamento Tendência ao desenvolvimento de edemas angioneurótico que esteja associado à administração de um inibidor do ECA Durante a gestação ou amamentação Em casos de estenose da artéria renal Transplantes renais Aldosteronismo primário Em casos de estenose aórtica ou mitral Na miocardiopatia hipertrófica 1.15). Existe alguma interação medicamentosa para este medicamento? Quais? Não foram encontradas nenhuma interação farmacocinética quando o trandolapril foi combinado com digoxina, furosemida, warfarina ou nifedipina. No entanto, ele apresenta reações já descritas para todos inibidores de enzima de conversão: 1.16). Esta droga pode ser usada para outras doenças ou tratamentos? Por que? Não. De acordo com os dados obtidos do database online PharmGKB age diretamente no organismo humano com a função de reduzir a sua pressão arterial em todos os processos metabólicos, o que difere de outros fármacos também utilizados para a diminuição da pressão arterial, mas que também são úteis para serem usados em outras doenças. 2) Disordens, como os erros inatos do metabolismo, são doenças raras, de difícil diagnóstico e que são muito negligenciadas cientificamente e clinicamente. Baseado nas rotas metabólicas que estudamos em sala de aula, cada aluno recebeu uma destas doenças genéticas. O erro inato do metabolismo que você foi sorteado foi a DEFICIÊNCIA DE MCAD. Baseado nesta doença, responda as seguintes perguntas: 2.1). Qual é a proteína envolvida? Qual é a reação e rota metabólica que ela está associada? Acil-CoA desidrogenase de cadeias médias (MCAD) É um erro inato do metabolismo que interfere na utilização dos ácidos graxos (AG) como fonte de energia para o organismo. É uma doença genética potencialmente fatal que pode provocar o quadro da Síndrome da Morte Súbita na Infância. A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias médias (MCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos, com um modo de hereditariedade autossómico recessivo. A MCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondria l interna. Clinicamente a doença caracteriza-se por episódios agudos de hipoglicemia hipocetótica com hepatomegalia (síndrome pseudo-Reye) desencadeados pelo jejum ou infecções, que ocorrem geralmente nos primeiros dois anos de vida. Não se verifica envolvimento muscular ou cardíaco. O diagnóstico é sugerido por um perfil característico de ácidos orgânicos urinários, ácidos gordos de cadeia média e acilcarnitinas no plasma. Foi identificada uma mutação pontual (A985G) prevalente (90% dos alelos mutados). A identificação desta mutação e/ou a determinação da actividade da MCAD em fibroblas tos cultivados permite a confirmação do diagnóstico. O tratamento envolve a perfusão de grandes doses de glucose e eventualmente a suplementação com L-carnitina. O prognóstico é bom, desde que sejam evitados o jejum e os estados catabólicos. Definição LADH Pardini A Deficiência de acil-CoA desidrogenase da cadeia média (MCAD) consiste em uma doença de herança autossômica recessiva, causada por diminuição da beta-oxidação mitocondrial de ácidos graxos em energia, sendo hoje clinicamente e geneticamente bem caracterizada). A eficiência de MCAD representa uma das principais causas da Síndrome de Morte Súbita na infância (SIDS), mostrando-se, portanto, potencialmente fatal. Nos casos de deficiência de MCAD, poucos dias após o nascimento, até as primeiras semanas, um recém-nascido previamente saudável começa a manifestar a doença metabólica, progredindo subitamente para hipoglicemia, encefalopatia aguda e letargia após períodos de jejum e infecções. Estudos evidenciam que um terço dos portadores desta deficiência enzimática manifesta os sintomas até terceiro dia de vida e que 29% dos casos são fatais já no primeiro episódio agudo da doença. Cerca de 20 mutações já foram descritas no gene da MCAD. No entanto, a causa genética mais prevalente nas crianças diagnosticadas é a homozigose para a mutação de sentido trocado 985G (K304E) no gene da MCAD, situado na região p31 do cromossomo 1. Esta mutação causa a substituição de uma lisina para um ácido glutâmico na posição 304 da proteína, e está relacionada a cerca de 90% dos casos de Deficiência de MCAD. Estudos de meta-análise indicam que homozigotos 985GG têm probabilidade de 1% de ocorrência de morte súbita infantil nos Estados Unidos, enquanto que na Austrália estes valores atingem 3%. Esta probabilidade reduz a 0,1% entre indivíduos heterozigotos A985G, que podem, muito raramente, apresentar quadros brandos ou assintomáticos de Deficiência de MCAD. Apesar do efeito fundador existente no oeste europeu, os trabalhos publicados até o momento indicam uma variação de 1:6.500 a 1:20.000 nascidos vivos na incidência da Deficiência de MCAD. 2.2). Há diferentes formas desta doença genética quanto a idade ou órgão que ela afeta? A doença ocorre geralmente no neonatal ou na infância. Com a deficiência da MCAD, o indivíduo não consegue metabolizar os ácidos graxos de cadeia média (6 a 12 carbonos), podendo levar o paciente à hipoglicemia. A utilização dos ácidos graxos é essencial na produção de energia, especialmente durante períodos de estresse (infecções, jejum) quando o aporte de alimentos é baixo. Durante estes episódios, os músculos (incluindo o coração) utilizam a gordura armazenada como fonte de energia e a glicose é preservada para as necessidades de outros tecidos, como o cérebro e os glóbulos vermelhos. 2.3). Qual o Km desta enzima? Existem reguladores alostéricos para a mesma? Tem ela alguma regulação hormonal? Sofre a mesma modificação pós-traducional? Sim, existe um regulador alostérico representados na terceira reação da seguinte imagem: Não foram encontrados reguladores hormonais explícitos nos bancos de dados utilizados : Brenda enzymes, dle.com, orphanet e genecards. 2.4). Quais seriam os hábitos alimentares que poderiam dar mais saúde a uma pessoa com esta doença genética? O mais importante é evitar o jejum por 4 - 6 horas. Um período de jejum, especialmente quando associado a uma enfermidade infecciosa pode desencadear uma "crise metabólica" levando à hipoglicemia e letargia, necessitando de hospitalização. Se a criança for hospitalizada é imperativo, de acordo com especialistas em "DOAG", que seja iniciado de imediato glicose a 10% endovenosa, logo após a coleta de sangue para análises bioquímicas. Múltiplas refeições com alimentos pobres em gordura e ricos em carboidratos (como cereais, massas e bebidas açucaradas) são recomendadas ao longo do dia. Crianças abaixo de um ano deverão ter pelo menos uma alimentação à noite para evitar que fiquem 12 horas em jejum. Para ajudar a reduzir a freqüência de hipoglicemia pela manhã, sugere-se misturar 01 a 03 colheres de sopa de amido de milho (maisena) a uma bebida fria ou alimento frio servido à noite. É importante que a maisena não seja cozida. Suplementos de L-carnitina são essenciais na deficiência do transportador de carnitina (CT), mas podem ser utilizados nos outros casos de "DOAG", para corrigir a deficiência secundária de carnitina freqüentemente observada e aumentar a eliminação de metabólitos tóxicos. Embora não tenham sido provados os benefícios concretos destes suplementos na maioria dos "DOAG", a dose recomendada de carnitina oral é de 100 mg/kg/dia.2.5). Já se conhecem os genes afetados? Quais são eles e quais suas funções bioquímicas? Sim, é o Acilo-Coenzima A desidrogenase, C-4 para C-12 de cadeia linear do tipo de gene com produto proteico no qual possui localização cromossômica 1P31. Utiliza o flavoprote in transferência de elétrons (ETF) como receptor de elétrons que transfere os elétrons para a principal cadeia respiratória mitocondrial via ETF-ubiquinona oxidoredutase (ETF desidrogenase). 2.6). Já foi feito um ensaio clínico para esta doença? Ainda está sendo executado um ensaio clínico no Reino Unido pela Ultragenyx pharmaceutica l inc. com o seguinte título: An Open-Label Phase 2 Study to Assess Safety and Clinical Effects of UX007 in Subjects with Long-Chain Fatty Acid Oxidation Disorders (LC-FAOD) - UK 2.7). Existe algum medicamento órfão para esta doença? Qual (is)? De acordo com o orpha.net não existem medicamentos órfãos para esta doença e nem consta na lista de medicamentos órfãos da Europa. 2.8). Pode este medicamento ser usado para outras doenças? Quais? De acordo com o orpha.net não existem medicamentos órfãos para esta doença e nem consta na lista de medicamentos órfãos da Europa. 2.9). Existe algum sumário de opinião sobre este medicamento órfão? Quais os efeitos colaterais e risco de uso do mesmo? Já foi aprovado para uso na Europa? De acordo com o orpha.net não existem medicamentos órfãos para esta doença e nem consta na lista de medicamentos órfãos da Europa. A seguinte imagem justifica as respostas das questões 2.7, 2.8 e 2.9. 2.10). Qual a prevalência desta doença rara? (número de casos/100.000 pessoas)? 2.11). Colete algumas imagens sobre esta doença na internet, e faça uma breve legenda para cada uma. Existe algum vídeo no youtube para esta doença? (usar o nome em inglês) Se sim, qual o endereço? Imagem 01. O teste do pezinho representado como o principal modo de detecção da deficiênc ia de MCAD. Imagem 02. Esquema de afecção da doença. Imagem 03. Alimentos pobres em gordura são os indicados àqueles que possuem a doença. Existem alguns vídeos dispostos no youtube relativos a deficiência do MCAD e a sua importância: Título: MCAD Link: https://www.youtube.com/watch?v=ssFDchIeucU Título: Melea Living with MCADD Link: https://www.youtube.com/watch?v=p9APKkv8RC0 Título: Me Salva! LIP19 - Deficiência na b-Oxidação de AG Cadeia Longa Link: https://www.youtube.com/watch?v=xbVTF2AB2t4 2.12). Baseado no dado de prevalência, e no dado de ensaio clínico, investigações científicas, registros e biobancos, redes, conclua sobre o grau de negligenciamento que esta doença possui. Prevalência: 1-9/100 000 Registros e biobancos: 12 Alemanha: 3 Itália: 2 Áustria: 3 Marrocos: 1 Dinamarca: 1 Coreia do Sul: 1 Países baixos: 1 Com base nos dados fornecidos, eu diria que possui um grau médio de negligenciamento. Uma vez que é uma doença que acomete até 1 a 9 casos em uma população de 100.000 era necessário que tivesse no mínimo 1 banco de dados por continente ou área de distribuição econômica para que a informação fosse mais difundida e mais bem aproveitada. 2.13). Procure se há algum tipo de diagnóstico genético para esta doença. Procure alguns laboratórios brasileiros, como http://www.mendelics.com, www.dle.com.br, entre outros , e comente sobre o custo do diagnóstico, brevemente sobre metodologia e quais genes seriam analisados para diagnosticar a presença desta doença. O diagnóstico genético da deficiência de MCAD ou deficiência de Acil-CoA desidrogenase de Cadeia muito longa pode ser realizada no laboratório mendelics.com pelo preço de R$ 1.490,00. Os genes analisados para diagnosticar a presença da doença são ACADVL. Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos (DOAG) são deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou funcionamento inadequado de uma enzima específica. Há mais de 100 diferentes mutações no gene ACADVL já associadas à deficiência de VLCAD. Disponível em: http://www.labhpardini.com.br/scripts/mgwms32.dll?MGWLPN=HPHOSTBS&App=HELPE &EXAME=S%7C%7CMCAD
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