35 FARMACOLOGIA DAS INFECÇÕES E INFESTAÇÕES PARASITÁRIAS_noPW

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Farmacologia das Infecções e 
Infestações Parasitárias
35
Louise C. Ivers e Edward T. Ryan
Introdução
Plasmódios da Malária
Casos 1 e 2
Fisiologia dos Plasmódios da Malária
Ciclo de Vida
Metabolismo do Heme
Cadeia de Transporte de Elétrons
Farmacologia dos Agentes Antimaláricos
Inibidores do Metabolismo do Heme
Inibidores do Transporte de Elétrons
Inibidores da Tradução
Inibidores do Metabolismo do Folato
Resistência a Agentes Antimaláricos
Outros Protozoários
Caso 3
Fisiologia dos Protozoários Intestinais
Ciclo de Vida da Entamoeba histolytica
Vias de Fermentação
Farmacologia dos Agentes Antiprotozoários
Metronidazol
Tinidazol
Nitazoxanida
Outros Agentes Antiprotozoários
Helmintos
Caso 4
Fisiologia dos Helmintos
Ciclo de Vida do Onchocerca volvulus 
Atividade Neuromuscular
Farmacologia dos Agentes Anti-Helmínticos
Agentes que Interrompem a Atividade Neuromuscular
Outros Agentes Anti-Helmínticos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
Mais de um bilhão de pessoas no mundo inteiro são infectadas 
e infestadas por parasitas. Os parasitas de importância médica 
incluem os protozoários (como os microrganismos que causam 
malária, toxoplasmose, giardíase, amebíase, leishmaniose e 
tripanossomíase) e os helmintos (“vermes”). Os vermes que 
infestam os seres humanos incluem os cestódeos (“vermes cha-
tos” ou “tênias”, como os helmintos causadores da teníase), os 
nematódeos (“vermes cilíndricos” que causam filaríase, estron-
giloidíase e ascaridíase) e os trematódeos (“fascíolas”, como o 
verme que causa a esquistossomose).
Idealmente, os agentes antiparasitários devem ser dirigidos 
para alvos constituídos por estruturas ou vias bioquímicas pre-
sentes ou acessíveis apenas nos parasitas. Entretanto, muitos dos 
fármacos antiparasitários atuam através de mecanismos desco-
nhecidos ou pouco definidos. Este capítulo trata de vários dos 
fármacos mais bem definidos, incluindo aqueles ativos contra 
espécies de Plasmodium (que causam a malária), Entamoeba 
histolytica (que provoca amebíase) e Onchocerca volvulus (res-
ponsável pela oncocercíase, uma infecção causada por filária, 
conhecida como “cegueira do rio”). Em cada um desses casos, 
os agentes antiparasitários interferem nas necessidades metabó-
licas do parasita: a dependência dos plasmódios causadores da 
malária em relação ao metabolismo do heme, a dependência dos 
parasitas intestinais em relação a vias específicas de fermenta-
ção e a dependência dos helmintos na atividade neuromuscular. 
Esses três exemplos não proporcionam uma abrangência dos 
antiparasitários, porém ressaltam a oportunidade de utilizar ou 
planejar agentes farmacológicos para interromper exigências 
metabólicas dos parasitas.
PLASMÓDIOS DA MALÁRIA
A cada ano, 300 a 500 milhões de indivíduos em mais de 90 países 
desenvolvem a malária, e 1,3 a 2,7 milhões morrem dessa infecção. 
A malária representa a doença parasitária mais importante e uma 
das infecções mais importantes dos seres humanos. A malária 
humana é causada por quatro espécies de plasmódios parasitas: 
Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. O tipo 
mais grave de malária é provocado por P. falciparum.
„ Caso 1
Binata, uma menina de 3 anos de idade que vive no Senegal, 
goza de boa saúde quando, um belo dia, começa a sentir calor, 
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 591
tem sudorese e calafrios com tremores, pára de alimentar-se e 
torna-se intermitentemente apática e letárgica. Vários dias depois, 
esses sintomas alcançam o seu auge com uma convulsão e estado 
de coma. Os pais de Binata a levam imediatamente à clínica local, 
onde a criança inconsciente é examinada: o pescoço não apresenta 
rigidez, porém registra-se uma temperatura de 39,4ºC. Os pulmões 
são claros à ausculta, e não há exantema aparente. O esfregaço 
de sangue periférico revela trofozoítos em anel de P. falciparum 
em cerca de 10% dos eritrócitos. Binata recebe os únicos agentes 
antimaláricos disponíveis na clínica: cloroquina e pirimetamina–sul-
fadoxina; todavia, não se observa nenhuma melhora, e a criança 
falece em 24 horas.
QUESTÕES
„ 1. Por que Binata morreu?
„ 2. Por que Binata não melhorou após a administração dos 
agentes antimaláricos?
„ 3. Com que freqüência uma criança morre de malária?
„ Caso 2
O Sr. G é um engenheiro de software de 36 anos de idade, casa-
do, nascido e criado na Índia. Muda-se para os Estados Unidos 
e goza de boa saúde durante os primeiros seis meses. Começa 
então a apresentar episódios de febre, cefaléia e dores no corpo. 
Uma semana depois procura o seu médico, que, ao examinar um 
esfregaço de sangue do Sr. G, estabelece o diagnóstico de malária 
e prescreve cloroquina para o tratamento. A terapia com cloroqui-
na produz resolução completa dos sintomas. Entretanto, o Sr. G 
observa uma recorrência da febre e dos outros sintomas três meses 
depois e retorna ao consultório do médico.
QUESTÕES
„ 1. Qual a provável explicação para a recorrência da febre do 
Sr. G?
„ 2. De que maneira o tratamento do Sr. G pode ser modificado 
para que não haja recidiva de sua doença?
FISIOLOGIA DOS PLASMÓDIOS DA MALÁRIA
Ciclo de Vida
O ciclo de vida da malária envolve um parasita, um mosqui-
to vetor e um hospedeiro humano (Fig. 35.1). Um mosquito 
Anopheles spp. pode ingerir as formas sexuadas dos parasitas 
da malária (gametócitos) ao alimentar-se do sangue de um ser 
humano infectado. Após fusão dos gametócitos masculino e 
feminino e maturação do zigoto no mosquito, os esporozoítos 
são liberados do oocisto. Os esporozoítos, que migram para 
as glândulas salivares do mosquito, podem ser inoculados na 
corrente sangüínea de outro hospedeiro humano durante uma 
refeição subseqüente do vetor. Nos seres humanos, os esporozoí-
tos abandonam o sangue e multiplicam-se no fígado, formando 
esquizontes teciduais. Esse estágio hepático exo-eritrocitário 
é assintomático. Numa infecção típica por P. falciparum, as 
células hepáticas liberam parasitas na corrente sangüínea, sob a 
forma de merozoítos, dentro de 1 a 12 semanas após a picada 
infecciosa do mosquito. Um único esporozoíto pode produzir 
mais de 30.000 merozoítos. Os merozoítos invadem os eritróci-
tos, multiplicam-se de modo assexuado e formam esquizontes 
sangüíneos. Trata-se do estágio eritrocitário. Os eritrócitos 
infectados acabam sofrendo ruptura, liberando outra geração 
de merozoítos, que continua, assim, o ciclo eritrocitário. Um 
pequeno número de merozoítos também sofre maturação, dife-
renciando-se em gametócitos. A ingestão desses gametócitos 
circulantes por um mosquito apropriado completa o ciclo de 
vida. Os sintomas clínicos da malária, mais tipicamente febre, 
são causados pela lise intravascular dos eritrócitos e liberação 
subseqüente dos merozoítos no sangue. A febre de Binata e 
a do Sr. G estavam associadas a esses episódios hemolíticos. 
Infelizmente, Binata desenvolveu malária cerebral por P. fal-
ciparum.
Os eritrócitos infectados pelo P. falciparum expressam “pro-
tuberâncias” sobre a sua superfície, que são constituídas por 
proteínas do hospedeiro e do parasita. As proteínas do parasita 
incluem a PfEMP-1, uma família de proteínas constituída por 
aproximadamente 100 a 150 produtos gênicos, que medeiam 
a fixação dos eritrócitos infectados a receptores celulares — 
incluindo CD36, ICAM-1, ELAM-1 e sulfato de condroitina 
— sobre a superfície endotelial no hospedeiro humano. Essa 
ligação intravascular durante um episódio de malária só ocor-
re na infecção causada pelo P. falciparum e contribui para a 
“deposição” intravascular dos eritrócitos. A fixação ao endo-
télio diminui o tempo durante o qual os eritrócitos infectados 
Fígado
Esporozoítos
Infecção
Merozoítos
Circulação
Gametócitos
Transmissão para 
o mosquito
Ciclo 
assexuadoFig. 35.1 Ciclo de vida da malária. Os plasmódios da malária possuem um 
complexo ciclo de vida, que depende do ser humano e do mosquito Anopheles 
spp. Os gametócitos presentes no ser humano infectado são transferidos 
para o mosquito durante uma picada. No estômago do mosquito, forma-se o 
zigoto, que amadurece, transformando-se em oocisto na parede externa do 
estômago (não ilustrado). Os esporozoítos liberados do oocisto migram para 
as glândulas salivares. Durante a sua próxima refeição de sangue, o mosquito 
transfere os esporozoítos do Plasmodium spp. de sua saliva para outro ser 
humano. Os esporozoítos penetram na corrente sangüínea do hospedeiro e 
migram para o fígado. Os esporozoítos multiplicam-se no fígado e, a seguir, 
lisam os hepatócitos infectados, liberando merozoítos na circulação. Os 
merozoítos infectam os eritrócitos, sofrendo ciclos assexuados de infecção 
e lise eritrocitárias. Alguns merozoítos diferenciam-se em gametócitos, que 
podem ser então ingeridos por outro mosquito, continuando, assim, o ciclo 
de infecção. O P. vivax e o P. ovale também formam hipnozoítos dormentes, 
que podem permanecer nos hepatócitos infectos por meses a anos antes de 
sua liberação na circulação (não ilustrados).
592 Capítulo Trinta e Cinco
circulam sistemicamente, reduzindo, assim, a probabilidade de 
depuração dessas células infectadas por seqüestro esplênico. 
Essa “deposição” também é responsável, em grande parte, pela 
fisiologia da malária causada por P. falciparum. A deposição 
pode afetar qualquer órgão, incluindo o cérebro, os pulmões e 
os rins; a lesão desses órgãos resulta em hipóxia tecidual, necro-
se focal e hemorragia. No caso de Binata, houve acometimento 
do cérebro (a denominada malária cerebral). 
A malária cerebral, quando não tratada, é quase sempre 
fatal, e mesmo com tratamento ótimo a taxa de mortalidade 
da malária cerebral ultrapassa 20%. Binata foi tratada com 
dois fármacos que, historicamente, foram muito importantes 
no tratamento de pacientes com malária mas que, infelizmente, 
não são mais efetivos no momento atual em muitas regiões 
do mundo, devido à presença disseminada de P. falciparum 
resistente a fármacos. Esses fármacos (cloroquina e uma asso-
ciação fixa de pirimetamina e sulfadoxina), devido em grande 
parte a seu baixo custo e disponibilidade, têm sido amplamente 
utilizados em muitas áreas em desenvolvimento do mundo para 
tratamento de crianças de mais idade e adultos com imunidade 
parcial à malária. Todavia, esses fármacos têm pouca utilidade 
clínica no tratamento de indivíduos não-imunes, como Binata. 
Devido à crescente ineficiência desses fármacos mais antigos, 
recomenda-se, na atualidade, que os indivíduos na África sub-
saariana sejam tratados com um derivado da artemisinina, em 
associação com um segundo fármaco (ver adiante).
Infelizmente, a história de Binata é muito comum. No mun-
do inteiro, uma criança, em média, morre de malária a cada 
20 segundos; dessas mortes, mais de 90% ocorrem na África 
subsaariana, mais de 90% acometem crianças com menos de 
5 anos de idade e mais de 95% são causados pelo P. falcipa-
rum. Ainda não foi desenvolvido nenhum agente farmacológico 
capaz de interferir no papel recentemente elucidado da PfEMP-
1 no processo de fixação dos eritrócitos infectados por parasitas 
da malária ao endotélio.
No caso do Sr. G, o esfregaço de sangue periférico revelou a 
presença de parasitas P. vivax no interior dos eritrócitos. Como 
as infecções causadas por P. falciparum e P. malariae envolvem 
apenas um ciclo de invasão das células hepáticas, os fármacos 
que eliminam essas espécies dos eritrócitos são habitualmente 
suficientes para vencer a infecção. Infelizmente, P. vivax e P. 
ovale também possuem formas hepáticas latentes (hipnozoítos) 
que liberam merozoítos durante meses até 1 ou 2 anos. Por 
conseguinte, os indivíduos infectados por P. vivax ou P. ovale 
devem ser tratados com agentes efetivos não apenas contra 
os plasmódios do estágio eritrocitário, mas também contra os 
parasitas do estágio hepático (ver adiante). Como a cloroquina 
não elimina as formas hepáticas de P. vivax e P. ovale, houve 
recidiva da infecção do Sr. G.
Metabolismo do Heme
Os plasmódios possuem capacidade limitada de síntese de ami-
noácidos de novo; por conseguinte, dependem dos aminoáci-
dos liberados das moléculas de hemoglobina do hospedeiro 
ingeridas. Dentro dos eritrócitos, os plasmódios degradam a 
hemoglobina no interior de um vacúolo digestivo, que consiste 
em um lisossomo especializado com pH ácido (Fig. 35.2). A 
hemoglobina sofre degradação seqüencial em seus aminoácidos 
componentes por proteases aspárticas do plasmódio (plasmep-
sinas), cisteína protease (falcipaína) e metaloproteases (falcili-
sina). A degradação da hemoglobina libera aminoácidos básicos 
protonados e um metabólito do heme tóxico, a ferriprotopor-
firina IX. A ferriprotoporfirina IX é destoxificada através de 
polimerização a hemozoína cristalina. Se não sofrer polime-
rização, a ferriprotoporfirina IX provoca lesão da membrana 
lisossomal e toxicidade para o parasita da malária. Acredita-se 
que os antimaláricos da quinolina (ver adiante) atuam através 
da inibição da polimerização do heme, criando, dessa maneira, 
um ambiente tóxico para os plasmódios intra-eritrocitários.
Cadeia de Transporte de Elétrons
Os plasmódios da malária também possuem mitocôndrias 
com um minúsculo genoma (de aproximadamente 6 kb) que 
codifica apenas três citocromos (grandes complexos de pro-
Vacúolo alimentar do plasmódio
Hemoglobina
Próton 
ATPase
Enzimas proteolíticas
 Plasmepsinas
 Falcipaína
 Falcilisina
Cloroquina
Cloroquina 
protonada
Aminoácidos
Ferriprotoporfirina IX
(heme)
+
Hemozoína
(heme polimerizado)
H+
ATP
ADP
PfCRT
Fig. 35.2 Mecanismos propostos de metabolismo do heme no vacúolo 
alimentar do plasmódio. Os plasmódios causadores de malária possuem 
um vacúolo alimentar especializado, que mantém um ambiente intravacuolar 
ácido pela ação de uma próton ATPase na membrana vacuolar. No interior 
do vacúolo, a hemoglobina humana é utilizada como fonte de alimento. A 
hemoglobina sofre proteólise a aminoácidos através da ação de várias enzimas 
proteolíticas derivadas do plasmódio, incluindo plasmepsinas, falcipaína e 
falcilisina. A seguir, os aminoácidos protonados são removidos do vacúolo 
alimentar através do transportador PfCRT. A degradação da hemoglobina 
também libera heme (ferriprotoporfirina IX). A ferriprotoporfirina IX livre pode 
reagir com oxigênio, produzindo superóxido (O2
–); as enzimas de defesa 
oxidantes, que podem incluir a superóxido dismutase e a catalase derivadas 
do plasmódio, convertem o superóxido potencialmente citotóxico em H2O 
(não indicado). Os plasmódios polimerizam a ferriprotoporfirina IX no derivado 
atóxico, hemozoína; as evidências sugerem que a polimerização exige a 
atividade de proteínas ricas em histidina de carga positiva (não indicadas). 
O ferro da ferriprotoporfirina IX também pode ser oxidado do estado ferroso 
(Fe2+) ao estado férrico (Fe3+), com produção concomitante de peróxido de 
hidrogênio (H2O2). Acredita-se que muitos agentes antimaláricos interrompem 
o processo do metabolismo do heme da malária; os mecanismos propostos de 
ação desses fármacos incluem inibição da polimerização do heme, aumento 
na produção de oxidantes e reação com o heme, formando metabólitos 
citotóxicos. A figura mostra a inibição da polimerização da ferriprotoporfirina 
IX pela cloroquina protonada.
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 593
teína envolvidos no transporte de elétrons e na fosforilação 
oxidativa). Esses citocromos, juntamente com diversas pro-
teínas mitocondriais específicas derivadas do genoma nuclear 
do plasmódio, formam uma cadeia de transporte de elétrons 
rudimentar, cuja organizaçãoassemelha-se àquela encontrada 
nos mamíferos (Fig. 35.3). Nessa cadeia de transporte de elé-
trons, as proteínas integrais da membrana interna mitocondrial 
são reduzidas e, em seguida, oxidadas durante o transporte de 
elétrons de uma proteína intermediária para outra. A energia 
liberada pelo transporte de elétrons é utilizada para impulsionar 
uma bomba de prótons através da membrana mitocondrial, e a 
energia armazenada no gradiente de prótons impulsiona a sín-
tese de ATP. Nessa cadeia de transporte de elétrons, o oxigênio 
constitui o aceptor final de elétrons, resultando em redução do 
oxigênio a água.
Os plasmódios obtêm a maior parte de seu ATP diretamente 
da glicólise e, provavelmente, não utilizam o transporte de elé-
trons mitocondrial como importante fonte de energia. Todavia, 
os plasmódios dependem desse transporte de elétrons para a 
oxidação de enzimas-chave envolvidas na síntese de nucleotí-
dios. Por exemplo, a diidro-orotato desidrogenase (DHOD), a 
enzima que medeia uma etapa inicial no processo de síntese das 
pirimidinas (ver Cap. 37), catalisa a oxidação do diidro-orotato 
a orotato. Como parte dessa reação, a DHOD é reduzida, e a 
enzima precisa ser então reoxidada para efetuar outro ciclo de 
catálise. A ubiquinona, uma proteína integral de membrana 
localizada próximo ao início da cadeia de transporte de elétrons, 
aceita elétrons da DHOD reduzida, regenerando, assim, a forma 
oxidada da DHOD, necessária para a síntese de pirimidinas. 
Como os plasmódios dependem da síntese de pirimidinas de 
novo para a replicação de seu DNA, a interrupção da capaci-
dade da ubiquinona de oxidar a DHOD pode interromper a 
replicação do DNA dos plasmódios (ver adiante).
FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTIMALÁRICOS
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam con-
tra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas nos plasmó-
dios: metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefloquina 
e artemisinina), transporte de elétrons (primaquina e ato-
vaquona), tradução de proteínas (doxiciclina, tetraciclina e 
clindamicina) e metabolismo do folato (sulfadoxina–pirime-
tamina e proguanil). A seção que se segue discute os agentes 
farmacológicos dirigidos contra essas vias.
Do ponto de vista clínico, os antimaláricos podem ser 
classificados em agentes utilizados para profilaxia (preven-
ção da malária em indivíduos que residem em uma região 
de malária ou que estão viajando por essa área), agentes 
empregados no tratamento de indivíduos com malária agu-
da na fase eritrocitária e agentes utilizados para eliminar a 
infecção no estágio hepático de hipnozoíto. Em geral, os 
fármacos utilizados para profilaxia devem ser bem tolerados 
e de fácil administração. 
Inibidores do Metabolismo do Heme
Durante muitos séculos, os agentes que atuam sobre os parasitas 
da malária intra-eritrocitários constituíram a base dos esquemas 
de tratamento antimalárico. Esses compostos são, em sua maio-
ria, congêneres da quinolina, e, por conseguinte, acredita-se que 
todos tenham mecanismos de ação semelhantes. Acredita-se 
também que a artemisinina, discutida no final desta seção, atua 
ao inibir o metabolismo do heme, embora a sua estrutura seja 
diferente daquela das quinolinas. 
Cloroquina
Nesses últimos 2.000 anos, o homem vem utilizando as raízes 
de Dichroa febrifuga ou as folhas da hidrângea no tratamento 
de indivíduos com malária. Mais recentemente foi constatado 
ser a casca da árvore cinchona um remédio mais efetivo. Em 
todas essas plantas, um composto da quinolina é um agente 
antiplasmódio farmacologicamente ativo. A cloroquina, uma 
4-aminoquinolina, foi introduzida em 1935 para uso no trata-
mento da malária. A cloroquina é uma base fraca que, em sua 
forma neutra, difunde-se livremente através da membrana do 
vacúolo alimentar do parasita. Uma vez no interior do ambi-
ente ácido do vacúolo, a cloroquina é rapidamente protonada, 
tornando-a incapaz de difundir-se para fora do vacúolo. Em 
conseqüência, a cloroquina protonada acumula-se em altas con-
centrações no vacúolo alimentar do parasita, onde se liga à fer-
riprotoporfirina IX e inibe a polimerização desse metabólito do 
heme. O acúmulo da ferriprotoporfirina IX não-polime rizada 
leva à lesão oxidativa da membrana, sendo tóxica para o para-
sita. Por conseguinte, a cloroquina envenena o parasita ao 
impedir a destoxificação de um produto tóxico do metabolismo 
da hemoglobina (Fig. 35.2).
A cloroquina torna-se concentrada em até 100 vezes nos eri-
trócitos parasitados em comparação com os eritrócitos não-in-
fectados. Além disso, a concentração de cloroquina necessária 
para alcalinizar os lisossomos das células de mamíferos é muito 
maior que a necessária para elevar o pH nos vacúolos alimen-
tares dos parasitas da malária. Por conseguinte, a cloroquina é 
relativamente atóxica para os seres humanos, apesar de o fárma-
co provocar comumente prurido em indivíduos de pele escura, 
Fig. 35.3 A cadeia de transporte de elétrons mitocondrial nos plasmódios. 
A cadeia de transporte de elétrons consiste em uma série de etapas de oxidação-
redução, que culminam na doação de elétrons ao oxigênio, com formação de 
água. Nos plasmódios, a cadeia de transporte de elétrons atua como aceptor 
de elétrons para a diidro-orotato desidrogenase (DHOD) reduzida, uma enzima 
que é essencial para a síntese de pirimidinas do plasmódio. Nessa cascata, a 
ubiquinona reduzida (Q) transfere elétrons ao complexo do citocromo bc1 (Cit 
bc1), o qual então transfere elétrons para o citocromo c (Cit c) e, por fim, para 
a citocromo c oxidase (Cit c oxidase). Numa redução de 4 elétrons do oxigênio 
molecular (mostrado aqui como metade da reação), a citocromo c oxidase 
doa elétrons ao oxigênio para formar água. Essa cadeia de transferência de 
elétrons também envolve o bombeamento de prótons através da membrana 
mitocondrial pela Cit bc1 e Cit c oxidase. O gradiente eletroquímico resultante 
de prótons é utilizado para a reação de ATP (não indicado). A atovaquona 
antagoniza a interação entre a ubiquinona e o complexo do citocromo bc1 
do plasmódio, interrompendo, assim, a síntese de pirimidinas ao impedir a 
regeneração da DHOD.
Q
Atovaquona
H+
Diidro-orotato
Orotato
H+
H+
H+
Cit
c
e-
e-
e- e-
Cit bc1
Cit c
oxidase
H2O2e-+ 2H+ + 1/2O2
DHOD
(oxidada)
DHOD
(reduzida)
Exterior
Membrana 
mitocondrial
Interior
594 Capítulo Trinta e Cinco
podendo exacerbar também a psoríase e a porfiria. Entretanto, 
quando administrada em doses supraterapêuticas, a cloroquina 
pode causar vômitos, retinopatia, hipotensão, confusão e mor-
te. Com efeito, a cloroquina é utilizada no mundo inteiro em 
suicidas a cada ano (em grande parte por ser de baixo custo, 
disponível e tóxica em altas doses), e a ingestão acidental por 
crianças pode ser fatal.
Quando inicialmente introduzida, a cloroquina passou a 
constituir um fármaco de primeira linha contra todos os tipos 
de malária; todavia, hoje em dia é ineficaz contra a maioria das 
cepas de P. falciparum na África, na Ásia e na América do Sul 
(Fig. 35.4). As hipóteses formuladas a respeito dos mecanismos 
responsáveis pela resistência à cloroquina baseiam-se no acha-
do de que os plasmódios resistentes à cloroquina acumulam 
uma menor quantidade do fármaco no interior dos vacúolos 
alimentares do que os plasmódios sensíveis à cloroquina. No 
vacúolo alimentar, o parasita produz aminoácidos protona-
dos à medida que degrada a hemoglobina. Esses aminoácidos 
protonados abandonam o lisossomo através de uma proteína 
transmembrana, denominada PfCRT, codificada por pfcrt no 
cromossomo 7 do P. falciparum. Várias mutações da PfCRT 
foram associadas à resistência à cloroquina; por exemplo, uma 
substituição da lisina por treonina na posição 76 (K76T) está 
altamente correlacionada com o aparecimento de resistência 
à cloroquina.Essa PfCRT mutante provavelmente bombeia a 
cloroquina protonada para fora do vacúolo alimentar. Essa ação 
alterada da bomba também pode ser prejudicial para o parasita, 
talvez devido a uma exportação alterada de aminoácidos e/ou 
alterações do pH do vacúolo. Muitas cepas de P. falciparum 
com mutações do pfcrt apresentam uma segunda mutação no 
gene pfmdr1 que codifica Pgh1, uma proteína de membrana do 
vacúolo alimentar envolvida na regulação do pH. Foi sugerido 
que essa segunda mutação proporciona uma ação “corretiva”, 
permitindo que prossiga o crescimento do P. falciparum resis-
tente à cloroquina na presença de uma mutação do pfcrt.
Na atualidade, cepas de P. vivax com sensibilidade dimi-
nuída à cloroquina estão sendo identificadas com freqüência 
crescente em áreas da Papua–Nova Guiné, Indonésia e outras 
áreas focais da Oceania e América do Sul, embora ainda não 
se tenha estabelecido o mecanismo exato dessa diminuição de 
sensibilidade à cloroquina nessas cepas. A despeito da preocu-
pação relativa a uma resistência crescente, a cloroquina conti-
nua sendo o fármaco de escolha para o tratamento da maioria 
dos indivíduos com malária causada por P. ovale, P. malariae e 
por cepas de P. falciparum sensíveis à cloroquina. Além disso, 
pode ser utilizada de modo profilático para prevenir a malária 
causada por cepas sensíveis de plasmódios.
Quinina e Quinidina
A quinina é um alcalóide constituído por um anel quinoli-
na ligado a um anel de quinuclidina através de um carbinol 
secundário. O seu isômero óptico, a quinidina, possui ações 
farmacológicas idênticas. Devido à semelhança estrutural da 
quinina com outras quinolinas antimaláricas, acredita-se que 
a quinina ataca os plasmódios pelo mecanismo anteriormente 
descrito. Foi também constatado que a quinina intercala-se no 
DNA através de uma ligação de hidrogênio, com conseqüente 
inibição da separação das fitas, transcrição e tradução do DNA. 
O efeito global consiste em diminuição no crescimento e na 
replicação dos plasmódios da fase eritrocitária. A quinina e 
a quinidina são utilizadas no tratamento de indivíduos com 
malária no estágio eritrocitário agudo, porém não são usadas de 
modo profilático. A administração de quinina pode causar cin-
chonismo, uma síndrome caracterizada por zumbido, surdez, 
cefaléias, náusea, vômitos e distúrbios visuais. A quinina e a 
quinidina também podem prolongar o intervalo QT cardíaco 
(ver Cap. 18).
Mefloquina
A mefloquina é um composto de quinolina estruturalmente 
relacionado com outros agentes antimaláricos. Ao contrário 
da quinina, a mefloquina não se liga ao DNA. O mecanismo 
exato de ação da mefloquina não é conhecido, embora pareça 
interromper a polimerização da hemozoína nos parasitas da 
malária intra-eritrocitários. A mefloquina possui diversos efei-
tos adversos, que não são freqüentes o suficiente para anular o 
Fig. 35.4 Distribuição geográfica do Plasmodium falciparum resistente a fármacos. Historicamente, a cloroquina tem sido o fármaco de escolha para 
profilaxia e tratamento de indivíduos com malária por P. falciparum. Infelizmente, hoje em dia, o P. falciparum tornou-se resistente à cloroquina na maioria 
das áreas do mundo (na cor azul). Em muitas áreas, o P. falciparum também é resistente a outros agentes antimaláricos, incluindo sulfadoxina–pirimetamina, 
mefloquina e halofantrina. (A halofantrina está associada a cardiotoxicidade potencialmente letal e, portanto, é raramente utilizada.)
Resistência à
sulfadoxina/
pirimetamina
Resistência à cloroquina
Resistência à
sulfadoxina/
pirimetamina
Resistência à
sulfadoxina/
pirimetamina, 
mefloquina 
e halofantrina
Resistência à
sulfadoxina/
pirimetamina
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 595
seu uso benéfico. Esses efeitos adversos consistem em náusea, 
anormalidades da condução cardíaca (incluindo bradicardia, 
prolongamento do intervalo QT e arritmias) e efeitos neu-
ropsiquiátricos, incluindo sonhos vívidos/pesadelos, insônia, 
ansiedade, depressão, alucinações, convulsões e, raramente, 
psicose. Os mecanismos responsáveis por esses efeitos adver-
sos não são conhecidos. A mefloquina pode ser utilizada tanto 
terapêutica quanto profilaticamente. Foram relatadas cepas de 
P. falciparum resistentes tanto à cloroquina quanto à meflo-
quina em áreas do sudeste da Ásia.
Artemisinina
A artemisinina tem sido utilizada na China (onde é conhecida 
como qinghao) durante séculos para o tratamento de indivíduos 
com febre. Trata-se de um endoperóxido cíclico que, quando 
ativado pelo ferro livre ou ligado ao heme, forma um composto 
de radical livre com carbono no centro (Fig. 35.5). Esse radical 
livre tem a capacidade de alquilar muitas proteínas, bem como 
o heme. O mecanismo de especificidade do fármaco para os 
eritrócitos infectados por plasmódios permanece desconhecido 
— duas fontes potenciais de especificidade incluem a neces-
sidade de heme da artemisinina para formação de radical livre e 
o acúmulo preferencial do fármaco nos plasmódios. A adminis-
tração da artemisinina e seus derivados (artesunato, artemeter, 
artemotil, diidroartemisinina) está associada a uma rápida 
diminuição dos níveis de parasitas da malária no sangue dos 
indivíduo infectados, com rápida resolução dos sintomas em 
pacientes com malária no estágio eritrocitário. A artemisinina 
não é tão efetiva como agente profilático contra malária.
Devido à resistência disseminada dos parasitas a outros 
agentes antimaláricos, a terapia de primeira linha para a malá-
ria não-complicada e complicada na África subsaariana envol-
ve uma combinação de artemisinina com um segundo agente 
antimalárico. Embora haja evidências de resistência in vitro à 
artemisinina em cepas isoladas de P. falciparum em campo, não 
foram relatados casos clínicos de infecção resistente. Devido 
a uma preocupação relativa ao desenvolvimento de resistência 
e à meia-vida curta dos derivados da artemisinina (de 1 a 11 
horas), recomenda-se que os compostos de artemisinina sejam 
co-administrados com um segundo agente com mecanismo de 
ação diferente e meia-vida mais longa. Espera-se que a adi-
ção do segundo agente possa retardar o desenvolvimento de 
resistência à artemisinina e prolongar o efeito terapêutico da 
combinação (ver seção sobre resistência aos fármacos antima-
láricos, adiante).
Em geral, a artemisinina e seus derivados são bem tolerados, 
mas podem ter efeitos adversos neurotóxicos e cardiotóxicos. 
Em animais de laboratório, foi constatado que a artemisinina 
provoca neuropatia do tronco encefálico; embora esse efeito 
potencialmente letal não tenha sido observado em seres huma-
nos, evidências cumulativas sugerem que as artemisininas 
podem, de fato, estar associadas a comprometimento auditivo 
e a outros efeitos neurotóxicos. A hipoglicemia ocorre menos 
freqüentemente do que com a terapia à base de quinina. Não 
se dispõe de dados de segurança durante a gravidez.
Inibidores do Transporte de Elétrons
Apesar de a cadeia de transporte de elétrons constituir uma 
ca racterística ubíqua das células eucarióticas, foram desen-
volvidos dois agentes que parecem interromper a cadeia de 
transporte de elétrons dos plasmódios. Essa seletividade deve-
se a estruturas moleculares diferentes do mesmo alvo bioquími-
co, mais do que à presença de uma via enzimática singular nos 
plasmódios (ver Cap. 31).
Primaquina
A primaquina foi aprovada em 1952 para o tratamento de 
indivíduos com malária. Como a primaquina ataca as formas 
Fig. 35.5 Mecanismo proposto de ação da artemisinina. A artemisinina é um endoperóxido cíclico que forma um radical livre após ativação pelo ferro (Fe). 
Esse radical livre tem capacidade de alquilar macromoléculas, como o heme e proteínas, resultando na formação de complexos artemisinina-heme e complexos 
de artemisinina-proteína, que são tóxicos para osplasmódios.
O
O
O
H H
H
OO
Fe Fe
Artemisinina Artemisinina
(radical livre ou 
intermediário eletrofílico)
Ativação
Fe
(livre ou ligado ao heme)
Alquilação
Heme
Proteína
Complexo fármaco-heme
Complexo fármaco-proteína
596 Capítulo Trinta e Cinco
hepáticas da malária causada por P. vivax e P. ovale, é uti-
lizada para impedir a recrudescência dessas infecções e no 
momento atual constitui o único fármaco padrão disponível 
para esse uso. A primaquina interrompe acentuadamente os 
processos metabólicos das mitocôndrias dos plasmódios. A 
atividade antimalárica é provavelmente atribuível à quinona, 
um metabólito da primaquina que interfere na função da ubi-
quinona como transportador de elétrons na cadeia respiratória. 
Outro mecanismo potencial de ação envolve a capacidade de 
certos metabólitos da primaquina de provocar lesão oxidativa 
inespecífica das mitocôndrias dos plasmódios. 
A primaquina é utilizada predominantemente para eliminar 
os hipnozoítos hepáticos de indivíduos com malária causada 
por P. vivax ou P. ovale. As cepas de P. vivax exibem varia-
bilidade intrínseca em sua sensibilidade à primaquina. Por 
exemplo, a cepa Chesson isolada pela primeira vez de um 
soldado norte-americano em Papua–Nova Guiné, na década 
de 1940, é menos sensível à primaquina do que outras cepas. 
Em virtude dessa variabilidade, recomenda-se, hoje em dia, 
uma dose aumentada de primaquina (em comparação com a 
dose mais comum tipicamente administrada) como tratamento 
padrão. A primaquina também pode ser utilizada como agente 
profilático. 
Os indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desi-
drogenase (G6PD) possuem uma capacidade limitada de pro-
teger seus eritrócitos da lesão oxidativa. A G6PD é necessária 
para reduzir o NADP+ a NADPH, que converte a glutationa 
oxidada em glutationa reduzida. A glutationa reduzida protege 
os eritrócitos ao catalisar a degradação de compostos oxidan-
tes tóxicos. A administração de primaquina provoca estresse 
oxidativo significativo, devido à formação de numerosos com-
postos oxidados. Em conseqüência, a primaquina pode induzir 
hemólise maciça e potencialmente fatal em indivíduos com 
deficiência de G6PD. Por conseguinte, a primaquina nunca 
deve ser administrada a um indivíduo sem antes confirmar a 
presença de atividade adequada da G6PD em seus eritrócitos. A 
primaquina nunca deve ser administrada a mulheres grávidas, 
visto que o fármaco atravessa a placenta e pode induzir hemó-
lise fatal nos eritrócitos fetais, independentemente do estado da 
G6PD materna. A primaquina também pode causar distúrbios 
gastrintestinais, metemoglobinemia, neutropenia, hipertensão, 
arritmias e sintomas neurológicos.
Atovaquona
A atovaquona é um análogo estrutural da ubiquinona, a pro-
teína móvel na cadeia de transporte de elétrons. Em condições 
fisiológicas, a transferência de dois elétrons da ubiquinona 
reduzida para o complexo do citocromo bc1 oxida a ubiquinona 
(Fig. 35.3). A atovaquona inibe a interação entre a ibiquinona 
reduzida e o complexo do citocromo bc1 e, portanto, interrompe 
o transporte de elétrons. Como os plasmódios dependem da 
cadeia de transporte de elétrons para a regeneração da diidro-
orotato redutase oxidada, o tratamento com atovaquona inter-
rompe a síntese de pirimidinas e, portanto, impede a replicação 
do DNA dos plasmódios. É provável que a inibição da cadeia 
de transporte de elétrons também comprometa outras etapas no 
metabolismo intermediário que dependem do ciclo de oxida-
ção/redução de proteínas.
O complexo do citocromo bc1 é uma característica ubíqua 
dos organismos eucarióticos. A seletividade da atovaquona 
para os plasmódios baseia-se, provavelmente, em diferenças 
das seqüências de aminoácidos entre regiões de ligação da ubi-
quinona-citocromo bc1 dos seres humanos e dos plasmódios. 
A atovaquona inibe a atividade do citocromo bc1 dos plasmó-
dios com seletividade aproximadamente 100 vezes maior em 
comparação com a forma humana da proteína. Todavia, essa 
seletividade é facilmente perdida; uma única mutação pontu-
al no complexo do citocromo bc1 pode tornar os plasmódios 
resistentes à atovaquona. Por esse motivo, a atovaquona não 
é utilizada como única medicação. A atovaquona pode ser 
co-administrada com doxiciclina, um inibidor da síntese pro-
téica ou como combinação fixa com proguanil, um inibidor 
da diidrofolato redutase (ver discussão adiante). O proguanil 
e a atovaquona são sinérgicos na sua atividade antimalárica. 
É interessante assinalar que esse sinergismo pode não estar 
relacionado com a ação do proguanil como antifolato, visto 
que outros inibidores da diidrofolato redutase não apresentam 
efeitos sinérgicos com a atovaquona. Na verdade, quando admi-
nistrado com atovaquona, o proguanil pode atuar como agente 
de desacoplamento nas membranas mitocondriais, aumentando, 
assim, a despolarização mitocondrial mediada pela atovaquona. 
Em geral, a atovaquona é bem tolerada; seu uso está associa-
do a uma baixa incidência de efeitos adversos gastrintestinais 
e ocorrência ocasional de exantema. Em associação com um 
segundo agente antimalárico, a atovaquona pode ser utilizada 
terapêutica e profilaticamente.
Inibidores da Tradução
Doxiciclina, Tetraciclina e Clindamicina
Os agentes que interrompem a síntese de proteínas dos parasi-
tas incluem a doxiciclina, a tetraciclina e a clindamicina. A 
doxiciclina é um isômero estrutural da tetraciclina e é produzida 
de modo semi-sintético a partir da oxitetraciclina ou metaci-
clina. A doxiciclina inibe a síntese de proteínas do parasita 
através de sua ligação à subunidade ribossomal 30S, bloque-
ando, assim, a ligação do amino-acil tRNA ao mRNA (ver Cap. 
32). Em virtude de sua elevada lipofilicidade, a doxiciclina 
penetra bem nos tecidos corporais, apresenta um grande volume 
de distribuição e sofre reabsorção dos túbulos renais e trato 
gastrintestinal, resultando em meia-vida longa. Em virtude de 
sua biodisponibilidade oral e meia-vida longa, a doxiciclina é 
um fármaco útil (em combinação com a quinina) para o trata-
mento de indivíduos infectados por P. falciparum resistente à 
cloroquina. A doxiciclina não deve ser utilizada como agente 
antimalárico isolado. Os efeitos adversos consistem em fotos-
sensibilidade cutânea, pigmentação dos dentes em crianças e 
candidíase vaginal. Os efeitos gastrintestinais (incluindo náu-
sea, diarréia e dispepsia) são tipicamente leves, embora rara-
mente possa ocorrer ulceração esofágica.
A tetraciclina e a doxiciclina possuem perfis farmacológi-
cos semelhantes; todavia, a tetraciclina pode ser tomada quatro 
vezes ao dia. A tetraciclina pode ser utilizada em associação 
com a quinina para o tratamento de indivíduos com malária 
resistente à cloroquina; entretanto, seu uso não é recomendado 
como quimioprofilático da malária.
A clindamicina inibe a síntese de proteínas através de sua 
ligação à subunidade ribossomal 50S. A clindamicina é utiliza-
da em combinação com a quinina no tratamento de indivíduos 
com malária, quando o uso de tetraciclina ou de doxiciclina está 
contra-indicado (p. ex., em mulheres grávidas ou em crianças 
com menos de 8 anos de idade). Em geral, a clindamicina é 
bem tolerada, particularmente em crianças; seu principal efeito 
adverso consiste em risco aumentado de diarréia associada a 
antibióticos e colite causada por Clostridium difficile. A clinda-
micina não é utilizada como quimioprofilático da malária.
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 597
Inibidores do Metabolismo do Folato
O ácido fólico é uma vitamina envolvida na transferência de 
unidades de um carbono em uma variedade de vias de bios-
síntese, incluindo a dos precursores do DNA e RNA e certos 
aminoácidos (ver Cap. 31). Nos seres humanos, o folato é uma 
vitamina essencial, que precisa ser ingeridana dieta. Nos para-
sitas e nas bactérias, o folato é sintetizado de novo, proporcio-
nando assim um alvo útil para a ação farmacológica seletiva. 
A inibição do metabolismo do folato pode resultar em trata-
mento bem-sucedido das infecções parasitárias. No contexto da 
malária, os antifolatos atuam contra isoformas da diidropteroato 
sintetase e diidrofolato redutase específicas dos parasitas. São 
utilizadas terapia de combinação que incluem uma sulfonamida 
e pirimetamina. Dispõe-se de duas formulações antimaláricas, a 
sulfadoxina–pirimetamina e o sulfaleno–pirimetamina.
Sulfadoxina–Pirimetamina
A sulfadoxina é um análogo do ácido para-aminobenzóico 
(PABA), que inibe competitivamente a diidropteroato sintetase 
dos parasitas, uma enzima essencial na via de síntese do ácido 
fólico. A pirimetamina é um análogo do folato que inibe com-
petitivamente a diidrofolato redutase dos parasitas, a enzima 
que converte o diidrofolato em tetraidrofolato (Figs. 31.6 e 
31.7). A sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em 
combinação, atuam de modo sinérgico, inibindo o crescimento 
dos parasitas da malária.
As combinações de sulfadoxina–pirimetamina são altamente 
efetivas contra os estágios esquizontes sangüíneos do P. falci-
parum, mas não contra os gametócitos, sendo menos efetivas 
contra outras espécies de malária. Ambos os fármacos ligam-se 
altamente às proteínas, resultando em meias-vidas de elimi-
nação prolongadas. A meia-vida longa da combinação exerce 
uma pressão seletiva para o desenvolvimento de resistência a 
fármacos em áreas com elevado nível de transmissão da malá-
ria, de modo que a resistência crescente a essa combinação a 
tornou menos efetiva para tratamento e profilaxia em muitas 
partes do mundo (Fig. 35.4).
A sulfadoxina–pirimetamina pode ser administrada em dose 
única conveniente. Infelizmente, a resistência disseminada dos 
parasitas da malária a essa combinação limitou acentuadamente 
a sua utilidade. As reações medicamentosas mais graves envol-
vem hipersensibilidade ao componente sulfadoxina da combi-
nação. Foi relatada a ocorrência de reações cutâneas graves, 
como síndrome de Stevens-Johnson ou eritema multiforme, 
porém a incidência desses efeitos adversos é rara após terapia 
de dose única para a malária. Os efeitos hematológicos adversos 
consistem em anemia megaloblástica, leucopenia e trombocito-
penia. A sulfadoxina–pirimetamina não é utilizada como agente 
quimioprofilático contra malária.
Proguanil
O proguanil é um derivado da pirimidina e, a exemplo da pir-
imetamina, é um inibidor da diidrofolato redutase. O proguanil 
atua contra as formas hepáticas pré-eritrocitárias de P. falci-
parum e P. vivax. O proguanil tem sido usado para profilaxia 
em associação com a cloroquina em áreas do mundo onde a 
resistência à cloroquina não é disseminada. Todavia, ou tros 
agentes profiláticos são significativamente mais efetivos, e 
essa combinação raramente ou nunca deveria ser utilizada. 
O proguanil também pode ser utilizado em uma combinação 
sinérgica com a atovaquona no tratamento e na prevenção da 
malária (discutido anteriormente). Em geral, o proguanil é bem 
tolerado, porém tem sido associado à ocorrência de ulcerações 
orais, pancitopenia, trombocitopenia e granulocitopenia.
RESISTÊNCIA A AGENTES ANTIMALÁRICOS
A resistência a agentes antimaláricos representa um sério pro-
blema de saúde pública e uma barreira significativa ao trata-
mento efetivo de indivíduos com malária. Em associação com o 
colapso dos esforços de prevenção efetivos, ausência de poder 
político e fatores sócio-econômicos, o declínio da eficácia dos 
fármacos antimaláricos tem contribuído significativamente 
para a crescente carga de morbidade e mortalidade da malária 
no mundo inteiro. 
Após a sua introdução em 1946, a cloroquina passou a cons-
tituir a terapia padrão para o tratamento de indivíduos com 
malária durante muitos anos. O aparecimento de resistência à 
cloroquina foi relatado pela primeira vez na década de 1950, 
e, desde então, observou-se um constante aumento dessa resis-
tência. Na atualidade, a resistência à cloroquina é relatada em 
todas as partes do mundo, exceto na ilha de Hispaniola e em 
partes focais da América Central, América do Sul e Ásia. O 
risco de fracasso terapêutico com cloroquina alcança 64% em 
algumas áreas da África subsaariana e até 85% no Sudeste da 
Ásia. A mortalidade infantil duplicou na África oriental e África 
do Sul nas décadas de 1980 e 1990, quando houve aumento 
da resistência à cloroquina e à sulfadoxina–pirimetamina. A 
resistência à cloroquina foi associada a uma duplicação global 
da mortalidade infantil por malária, com aumentos de até 11 
vezes em certas áreas. A resistência do P. vivax à cloroquina era 
desconhecida até 1989, porém tornou-se atualmente endêmica 
na Indonésia e Papua–Nova Guiné. Surgiram também relatos 
de P. vivax resistente à cloroquina na América do Sul, Brasil, 
Myanmar e Índia.
Foi relatada a ocorrência de resistência à sulfadoxina–piri-
metamina após a introdução dessa combinação em 1971, como 
terapia de segunda linha para tratamento de indivíduos infec-
tados por P. falciparum resistente à cloroquina. A resistência à 
sulfadoxina–pirimetamina foi inicialmente relatada no sudeste 
da Ásia; todavia, na atualidade, tornou-se relativamente dis-
seminada na América do Sul e está cada vez mais prevalente 
na África.
Foram observadas cepas de P. falciparum resistentes à 
mefloquina no sudeste da Ásia após a introdução disseminada 
desse fármaco na década de 1980. A resistência à mefloqui-
na ainda não está mais amplamente disseminada devido, em 
grande parte, ao fato de que esse fármaco não é, hoje em dia, 
utilizado de modo rotineiro no tratamento de indivíduos com 
malária. 
Muitos fatores contribuem para o desenvolvimento de resis-
tência a fármacos nos parasitas da malária, incluindo uso inapro-
priado e/ou não supervisionado dos fármacos, disponibilidade 
inconsistente dos fármacos, pouca aderência dos pacientes aos 
esquemas de tratamento, devido a efeitos adversos e outros 
fatores, qualidade inconsistente na fabricação dos fármacos, 
presença de medicamentos falsificados e custos proibitivos. 
A terapia de combinação para reduzir o desenvolvimento de 
resistência constitui uma estratégia que vem sendo empregada 
há muito tempo no tratamento de pacientes com tuberculose, 
hanseníase e infecção pelo HIV, e essa abordagem também 
é fortemente recomendada para o tratamento de indivíduos 
com malária. Por exemplo, a Organização Mundial de Saúde 
(OMS) exigiu a interrupção da produção de todos os produtos 
contendo apenas artemisinina e solicitou a produção apenas de 
combinações fixas de dois fármacos, contendo artemisinina. 
598 Capítulo Trinta e Cinco
Embora as artemisininas de rápida ação possam reduzir a carga 
de parasitas por um fator de 104 a cada ciclo de tratamento, 
resultando em rápida eliminação dos parasitas da corrente san-
güínea, a meia-vida curta desses fármacos favorece a possibili-
dade de recrudescência da infecção e o risco de pressão seletiva 
para resistência ao fármaco. Para superar esses riscos, a OMS 
recomenda a combinação de uma artemisinina com um agente 
esquizonticida sangüíneo de eliminação lenta.
OUTROS PROTOZOÁRIOS
Além do plasmódio, outros protozoários de importância médica 
incluem a Entamoeba histolytica, o microrganismo responsável 
pela amebíase; a Giardia lamblia, o microrganismo que provoca 
giardíase; o Cryptosporidium parvum, que causa criptosporidio-
se; o Trypanosoma brucei rhodesiense e T. b. gambiense, os 
agentes etiológicos da doença do sono africana; o Trypanosoma 
cruzi, o agente causador da doença de Chagas; e Leishmania 
spp., os agentes que causam leishmaniose. Como a E. histo-
lytica é mais bem conhecida, a seção de fisiologia adiante irá 
enfocar esse parasita; entretanto, a seçãode farmacologia inclui 
não apenas agentes efetivos contra a amebíase, mas também 
fármacos efetivos contra a doença do sono africana, a doença 
de Chagas e a leishmaniose.
„ Caso 3
O Sr. S, um jornalista norte-americano de 29 anos de idade, volta 
de uma viagem ao sudeste da Ásia. Sente-se bem disposto nas pri-
meiras 5 semanas de seu retorno, mas começa então a apresentar 
diarréia leve, dor abdominal e mal-estar. Não atribui os sintomas à 
viagem, visto que surgiram bem depois. Além disso, a sua esposa 
consumiu os mesmos alimentos e a mesma água durante a viagem, 
e ela encontra-se bem. Por esse motivo, o Sr. S ignora os sintomas 
durante uma semana, mas acaba procurando o seu médico ao 
perceber que eles não estão cedendo espontaneamente. O exame 
físico revela hipersensibilidade no quadrante superior direito do 
abdome. O exame de sangue é notável pelos níveis elevados de 
enzimas hepáticas, e a tomografia computadorizada (TC) revela 
um abscesso hepático. O exame de fezes é positivo para heme e 
para cistos de E. histolytica.
QUESTÕES
„ 1. Por que a esposa do Sr. S é assintomática?
„ 2. Quais as complicações potenciais da doença do Sr. S se esta 
não for tratada?
FISIOLOGIA DOS PROTOZOÁRIOS INTESTINAIS
Os protozoários entéricos Entamoeba dispar e E. histolytica são 
morfologicamente indistinguíveis, embora essas duas espécies 
possam ser diferenciadas com o uso de anticorpos monoclonais 
específicos. A E. dispar não provoca doença invasiva (i. é, 
não compromete o epitélio intestinal), enquanto a E. histolytica 
pode produzir um estado de portador assintomático, colite inva-
siva ou as denominadas infecções metastáticas (habitualmente 
abscessos hepáticos). 
Cerca de 5 a 10% dos indivíduos que vivem na pobreza 
em países em desenvolvimento apresentam evidências soroló-
gicas de infecção anterior por E. histolytica. Estima-se que 50 
milhões de casos de disenteria sejam causados por E. histolytica 
anualmente, resultando em 40.000 a 100.000 mortes. Como a 
esposa do Sr. S consumiu os mesmos alimentos e a mesma 
água do marido, é também provável que esteja infectada por 
E. histolytica. Por razões incertas, ela excretou a E. histolytica 
de modo assintomático, enquanto o seu esposo desenvolveu 
doença invasiva.
Ciclo de Vida da Entamoeba histolytica
Ocorre infecção colônica pela E. histolytica em conseqüên-
cia da ingestão de cistos através da via fecal-oral, como, por 
exemplo, com a ingestão de água contaminada. A ocorrência 
ou não de invasão intestinal pode ser uma função do núme-
ro de cistos ingeridos, da cepa do parasita, da motilidade do 
trato gastrintestinal do hospedeiro e da presença de bactérias 
entéricas apropriadas que servem de nutrição para as ame-
bas. Ocorre doença quando os trofozoítos ativos invadem o 
epitélio intestinal, podendo ocorrer disseminação secundária 
para o fígado através da circulação porta (Fig. 35.6). Como o 
Fig. 35.6 Manifestações da amebíase. A ingestão de cistos de Entamoeba 
histolytica pode resultar em vários desfechos clínicos diferentes, incluindo 
desde a excreção assintomática dos cistos até o desenvolvimento de doença 
invasiva. Ocorre infecção assintomática quando os cistos ingeridos sofrem 
desencistamento (amadurecimento) no intestino delgado, porém não invadem 
a mucosa intestinal. A seguir, esses trofozoítos sofrem encistamento no cólon 
e são eliminados nas fezes. Ocorre doença invasiva quando os trofozoítos 
ativos invadem o epitélio intestinal. Essa invasão pode resultar em colonização 
assintomática, amebíase intestinal (disenteria amebiana) — que se caracteriza 
por diarréia e cólicas abdominais — ou perfuração intestinal. A disseminação 
da infecção pela veia porta pode causar abscessos hepáticos.
Excreção nas fezes Ingestão, por seres 
humanos, de água ou 
alimentos contaminados
Desencistamento no 
intestino delgado
Trofozoíto
Núcleo
Pseudópode
Colonização 
assintomática
Amebíase 
intestinal
Perfuração intestinal 
e/ou abscesso hepático
Cisto
Encistamento 
no cólon
Núcleo Cariossomo
Vacúolo
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 599
próprio nome indica, a E. histolytica provoca lise e destruição 
do tecido humano. Tipicamente, os trofozoítos multiplicam-se 
superficialmente à muscular da mucosa do intestino e sofrem 
disseminação lateral. Além disso, podem penetrar mais profun-
damente, perfurando, em certas ocasiões, a parede intestinal, 
com disseminação local. A disseminação para o fígado também 
é comum. No caso do Sr. S, a TC revelou comprometimento 
do fígado, com formação de abscesso.
A E. histolytica é encontrada em duas formas: o cisto inati-
vo, porém infeccioso, e o trofozoíto ativo. Os cistos são ingeri-
dos na água ou nos alimentos contaminados. O desencistamento 
ocorre no intestino delgado, onde os trofozoítos amadurecem. 
O trofozoíto é capaz de invadir os tecidos do hospedeiro. No 
corpo humano, os trofozoítos movem-se com o uso de pseudó-
podes e ingerem bactérias, outros protozoários e eritrócitos do 
hospedeiro. O trofozoíto pode transformar-se em uma forma de 
cisto binucleado, que amadurece, produzindo um cisto tetranu-
cleado que migra pelo cólon, mas que não tem capacidade de 
invadir a mucosa (Fig. 35.6).
Os sintomas produzidos pela amebíase variam desde diarréia 
e cólica abdominal até disenteria fulminante e formação de abs-
cesso hepático. Menos de 40% dos indivíduos com disenteria 
amebiana desenvolvem febre e, tipicamente, o exame micros-
cópico das fezes revela poucos neutrófilos. O aparecimento 
dos sintomas pode variar desde poucos dias até 1 ano após a 
exposição, ou pode nunca haver sintomas. Os sintomas do Sr. S 
só apareceram dentro de pelo menos um mês após a exposição, 
razão pela qual não atribuiu esses sintomas à sua viagem.
Vias de Fermentação
A E. histolytica e outros parasitas intestinais constituem um gru-
po distinto de eucariotas, com novas adaptações para seu nicho 
anaeróbico. Por exemplo, a E. histolytica carece de enzimas de 
fermentação (lactato desidrogenase e piruvato descarboxilase) 
que são encontradas nas leveduras e em outros eucariotas. As 
amebas também carecem de enzimas da fosforilação oxidativa, 
ciclo de Krebs e piruvato desidrogenase. Com efeito, as amebas 
(e muitos microrganismos anaeróbicos) utilizam novas enzimas 
para proporcionar uma fonte para a transferência de elétrons 
que impulsionam o metabolismo.
As amebas são fermentadores obrigatórios da glicose em 
etanol (Fig. 35.7). Muitas dessas enzimas de fermentação, que 
estão ausentes nos seres humanos, nas leveduras e na maioria 
das eubactérias, contêm um conjunto de complexos de ferro-
enxofre, denominadas ferredoxinas, que transferem elétrons em 
condições acentuadamente redutoras (anaeróbicas). Essa situa-
ção contrasta com o heme e com os citocromos, que utilizam 
centros de ferro para a transferência de elétrons em condições 
oxidantes (aeróbicas). A piruvato-ferredoxina oxidorredutase 
(PFOR), que contém um único domínio de ferredoxina, cata-
lisa descarboxilação do piruvato a acetil CoA, com produção 
de CO2. A atividade da PFOR também produz ferredoxina redu-
zida, que pode reduzir prótons para formar gás hidrogênio, ou 
reduzir o NADP+ a NADPH. A acetil CoA é reduzida a etanol 
através da álcool desidrogenase E (ADHE), com recuperação 
de dois co-fatores de NAD+. As bactérias anaeróbicas (p. ex., 
Helicobacter spp. e Clostridium spp.) expressam PFOR, ferre-
doxinas e ADHE semelhantes àquelas dos protozoários intes-
tinais. Com efeito, a análise filogenética sugere que a maioria 
dos genes que codificam enzimas de fermentação dos parasitas 
e muitos dos genes que codificam enzimas de parasitas envolvi-
das no metabolismo energético foram lateralmente transferidos 
a partir das bactérias anaeróbicas. Embora a transferência lateral 
de genes seja extraordinariamente freqüente entreas bactérias, 
ela é extremamente rara entre bactérias e eucariotas superiores, 
que mantêm seus gametas em um ambiente estéril.
FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTIPROTOZOÁRIOS
Metronidazol
O metronidazol é inativo até ser reduzido no hospedeiro ou nas 
células microbianas que possuem um grande potencial redox 
negativo; esses potenciais redox são encontrados em muitos 
parasitas intestinais anaeróbicos ou microaerofílicos. Pode 
ocorrer ativação através de interação com ferredoxina reduzida 
ou com nitrorredutases específicas (Fig. 35.7). O metronidazol 
ativado forma compostos citotóxicos reduzidos, que se ligam a 
proteínas, membranas e DNA nas células-alvo, causando lesão 
grave.
Piruvato
Ativação dependente 
da PFOR
Ativação dependente 
da nitrorredutase
Acetil CoA
PFOR
Ferredoxina
Metronidazol 
reduzido
(ativo)
Metronidazol 
(inativo)
NADP+
Nitrorredutase
NADPH
Ferredoxina 
reduzida
ADHE
Etanol Acetato
Fig. 35.7 Enzimas de fermentação nos microrganismos anaeróbicos e mecanismos de ativação do metronidazol. Os microrganismos anaeróbicos 
metabolizam o piruvato a acetil CoA; essa conversão é catalisada pela enzima piruvato-ferredoxina oxidorredutase (PFOR). A seguir, a acetil CoA é hidrolisada 
a acetato ou oxidada a etanol pela álcool desidrogenase E (ADHE). O metronidazol é um pró-fármaco; contém um grupo nitro que deve ser reduzido para 
que o fármaco se torne ativo. O metronidazol reduzido mostra-se altamente efetivo contra microrganismos anaeróbicos, provavelmente devido à formação 
de intermediários citotóxicos, que provocam lesão do DNA, das proteínas e das membranas. Dois aspectos do metabolismo anaeróbico proporcionam uma 
oportunidade para a redução seletiva do grupo nitro. Em primeiro lugar, a reação catalisada PFOR resulta em redução da ferredoxina; a seguir, a ferredoxina 
reduzida pode transferir seus elétrons ao metronidazol, resultando em metronidazol reduzido (ativo) e ferredoxina reoxidada. Em segundo lugar, muitos 
microrganismos anaeróbicos expressam enzimas nitrorredutases, que reduzem seletivamente o metronidazol e, nesse processo, oxidam o NADPH a NADP+.
600 Capítulo Trinta e Cinco
A sensibilidade ao metronidazol está diretamente relaciona-
da com a presença de atividade da PFOR. A maioria dos euca-
riotas e as eubactérias carecem de PFOR e, por conseguinte, 
são incapazes de ativar o metronidazol. Todavia, nos tecidos 
pouco oxigenados, como os abscessos, o metronidazol pode ser 
ativado. Como a PFOR é expressa nos protozoários, porém não 
tem nenhum equivalente no sistema de mamíferos, o fármaco 
é seletivamente tóxico para as amebas e os microrganismos 
anaeróbicos. 
O uso disseminado de metronidazol levou ao desenvolvi-
mento de resistência do Helicobacter pylori, uma causa bac-
teriana comum de gastrite e úlceras pépticas (ver Cap. 45). 
Essa resistência deve-se a uma mutação nula no gene rdxA, 
que codifica uma NADPH redutase insensível ao oxigênio. Foi 
também observada uma resistência de baixo nível ao metroni-
dazol em vários protozoários anaeróbicos, incluindo tricomo-
nas (em decorrência da expressão diminuída de ferrodoxina), 
giárdias (causada por uma diminuição da atividade da PFOR e 
da permeabilidade ao fármaco) e amebas (devido à expressão 
aumentada da superóxido dismutase). Entretanto, a resistên-
cia ao metronidazol entre os parasitas intestinais ainda não se 
tornou clinicamente importante.
Existem três explicações para o desenvolvimento lento de 
resistência ao metronidazol entre os parasitas entéricos. Em 
primeiro lugar, os parasitas luminais são, em geral, diplóides, 
de modo que a ocorrência de uma única mutação tipicamente 
não confere resistência. Isso contrasta com o caso das bactérias 
haplóides e de certos estágios haplóides do P. falciparum nos 
quais a resistência desenvolve-se mais rapidamente. Em segun-
do, os parasitas intestinais têm poucas alternativas metabólicas 
para a atividade da PFOR. Em terceiro lugar, o metronidazol 
é hidrofílico, de modo que a hiperexpressão ou a modificação 
da glicoproteína P, que confere resistência a fármacos hidrofó-
bicos, não aumenta o efluxo do metronidazol.
Os efeitos adversos do metronidazol consistem em des-
conforto gastrintestinal, cefaléias, neuropatia ocasional, gosto 
metálico e náusea. O metronidazol também provoca náusea 
e rubor quando tomado concomitantemente com álcool (pro-
duzindo um denominado efeito semelhante ao dissulfiram, 
causado pela inibição do metabolismo do etanol). O metro-
nidazol mostra-se ativo contra os trofozoítos da E. histolytica 
nos tecidos, porém exibe muito menos atividade contra ame-
bas intraluminais (provavelmente, em grande parte, devido à 
extensa absorção do fármaco no trato gastrintestinal superior, 
resultando em sua baixa concentração na luz do cólon, onde 
residem as amebas). Por conseguinte, os indivíduos com ame-
bíase invasiva são tipicamente tratados em primeiro lugar com 
metronidazol (para erradicar os trofozoítos que estão invadindo 
ativamente os tecidos do hospedeiro) e, a seguir, com um segun-
do fármaco apresentando maior atividade intraluminal, como 
iodoquinol ou paromomicina. Esses últimos dois fármacos 
matam as amebas através de mecanismos desconhecidos; toda-
via, são pouco absorvidos pelo trato gastrintestinal e, portanto, 
alcançam altas concentrações na luz do cólon.
Tinidazol
O tinidazol, um nitroimidazol de segunda geração relacionado 
com o metronidazol, foi recentemente aprovado para uso nos 
Estados Unidos, embora esteja disponível há muitos anos em 
outros países. Mostra-se efetivo contra diversos protozoários e 
é licenciado para o tratamento da giardíase, amebíase e trico-
moníase vaginal. Seu mecanismo de ação não está bem esclare-
cido, porém acredita-se que seja semelhante ao do metronidazol 
e relacionado com a geração de radicais livres citotóxicos. Um 
benefício particular do timidazol é que a duração de um ciclo 
terapêutico do fármaco é mais curta do que a do metronidazol. 
O tinidazol também é mais bem tolerado do que o metronida-
zol, porém é também ineficaz como agente luminicida para o 
tratamento de infecções por amebas. Os efeitos adversos são 
raros e discretos e consistem em desconforto gastrintestinal 
e desenvolvimento ocasional de gosto metálico na boca. O 
tinidazol não é recomendado durante o primeiro trimestre de 
gravidez, durante o aleitamento e para crianças com menos de 
3 anos de idade.
Nitazoxanida
A nitazoxanida é um derivado nitrotiazolil-salicilamida estru-
turalmente relacionado com o metronidazol. A nitazoxanida 
possui amplo espectro de ação, incluindo atividade contra 
protozoários, bactérias anaeróbicas e helmintos. Nos Estados 
Unidos, foi aprovada para uso em crianças com giardíase e em 
adultos e crianças com criptosporidiose. Como análogo estru-
tural do pirofosfato de tiamina, a nitazoxanida inibe a PFOR, 
que converte o piruvato em acetil CoA nos protozoários e nas 
bactérias anaeróbicas. Seu mecanismo de ação contra os hel-
mintos não está bem esclarecido. Após administração oral, a 
nitazoxanida é rapidamente hidrolisada ao metabólito ativo, a 
tizoxanida. O metabólito ativo é excretado na urina, na bile e 
nas fezes. Em geral, a nitazoxanida é bem tolerada, com poucos 
efeitos adversos relatados.
Outros Agentes Antiprotozoários
A pentamidina pode ser utilizada no tratamento de indivíduos 
com tripanossomíase africana (doença do sono africana) de 
estágio inicial, causada por Trypanosoma brucei gambiense 
e por certas cepas de T. b. rhodesiense. A tripanossomíase de 
estágio inicial é definida como uma doença que não acomete o 
sistema nervoso central (SNC). A pentamidina inibe a síntese 
de DNA, RNA, proteína e fosfolipídios. O fármaco possui alta 
afinidade pelo DNA nos cinetoplastos (uma organela que con-
tém DNA em certos protozoários) e suprime a replicação e a 
função dos cinetoplastos.Os protozoários que possuem cineto-
plastos incluem Trypanosoma e Leishmania spp. A pentamidina 
também pode inibir a diidrofolato redutase. Algumas cepas 
de Trypanosoma apresentam um sistema de captação de alta 
afinidade para o fármaco, contribuindo para sua seletividade. A 
pentamidina pode provocar fadiga, tonteira, hipotensão, pancre-
atite e lesão renal. Na atualidade, a pentamidina é utilizada mais 
comumente como tratamento de segunda linha de indivíduos 
com pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) (PPC), 
uma infecção comum que acomete pacientes com AIDS.
A suramina é outro fármaco utilizado no tratamento de indi-
víduos com tripanossomíase africana de estágio inicial. A sura-
mina interage com muitas macromoléculas e inibe numerosas 
enzimas, incluindo aquelas envolvidas no metabolismo ener-
gético (p. ex., glicerol fosfato desidrogenase). Inibe também a 
RNA polimerase e, por conseguinte, interfere na replicação dos 
parasitas. A suramina pode causar prurido, parestesias, vômitos 
e náusea. A base bioquímica da seletividade relativa da surami-
na para a tripanossomíase africana não está bem elucidada.
O melarsoprol é utilizado como fármaco de primeira linha 
no tratamento de indivíduos com tripanossomíase africana de 
estágio avançado (i. é, doença que compromete o SNC). O 
melarsoprol foi desenvolvido pela conjugação do quelante de 
metais pesados, dimercaptopropanol, com arsênio trivalente do 
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 601
óxido de melarseno. O fármaco é insolúvel em água e deve 
ser dissolvido em propilenoglicol. Os tripanossomos sangüí-
neos carecem de um ciclo funcional do ácido tricarboxílico e 
dependem totalmente da glicólise para a produção de ATP. O 
melarsoprol inibe a piruvato cinase dos tripanossomos, com 
conseqüente inibição da glicólise e diminuição da produção 
de ATP. Os tripanossomos afetados perdem rapidamente a sua 
motilidade e sofrem lise. O melarsoprol também inibe a cap-
tação de adenina e adenosina por transportadores dos tripanos-
somos. As células dos mamíferos são menos permeáveis ao 
fármaco do que os tripanossomos, e parte da seletividade do 
melarsoprol baseia-se nessa menor permeabilidade. Infelizmen-
te, o melarsoprol é muito tóxico para os seres humanos (taxa de 
mortalidade de 4 a 6%). O melarsoprol é administrado por via 
intravenosa e pode causar flebite grave. É também corrosivo 
para plásticos, o que limita o seu armazenamento e as opções 
de administração. Além disso, 5 a 10% dos pacientes com tri-
panossomíase africana de estágio avançado desenvolvem infla-
mação intensa do cérebro após administração de melarsoprol 
(“encefalopatia reativa”). Essa complicação está associada a 
uma taxa de mortalidade de mais de 50%. A administração 
concomitante de corticosteróides diminui a probabilidade de 
encefalopatia reativa. A polineuropatia após a administração 
de melarsoprol também é comum (10%) e pode ser reduzida 
pela administração concomitante de tiamina.
A eflornitina (�-difluorometilornitina) constitui uma alter-
nativa muito menos tóxica ao melarsoprol no tratamento de 
pacientes com tripanossomíase africana causada por T. b. gam-
biense (doença do sono da África ocidental). A eflornitina mos-
tra-se altamente efetiva contra o estágio tanto inicial quanto 
avançado da doença do sono africana ocidental, mas não contra 
a tripanossomíase africana oriental (causada por T. b. rhode-
siense). A eflornitina é um inibidor seletivo e irreversível da 
ornitina descarboxilase e, portanto, da síntese de poliaminas. 
A ornitina descarboxilase converte a ornitina em putrescina; 
trata-se de uma etapa limitante de velocidade na síntese de 
putrescinas e poliaminas, espermina e espermidina. As polia-
minas estão envolvidas na síntese de ácidos nucléicos e na 
regulação da síntese de proteínas. O T. b. gambiense mostra-se 
sensível à ornitina, possivelmente devido à renovação lenta da 
ornitina descarboxilase nesses parasitas; por outro lado, o T. b. 
rhodesiense apresenta uma maior taxa de renovação (como as 
células humanas) e é menos sensível.
O nifurtimox é utilizado no tratamento de indivíduos com 
tripanossomíase do Novo Mundo (doença de Chagas) causa-
da pelo Trypanosoma cruzi. O fármaco sofre redução e gera 
radicais de oxigênio tóxicos intracelulares no parasita. For-
ma inicialmente intermediários reduzidos, como radicais nitro 
aril. Esses radicais podem ser então oxidados para gerar ânions 
superóxido que reagem com água para produzir peróxido de 
hidrogênio citotóxico. Alguns parasitas, como os tripanossomos, 
carecem de catalase e outras enzimas capazes de degradar o 
peróxido de hidrogênio. Por conseguinte, esses parasitas são sen-
síveis à toxicidade dos fármacos nitro aromáticos. As células dos 
mamíferos são protegidas, devido a seu complemento de enzimas 
antioxidantes, como catalase, glutationa peroxidase e superóxido 
dismutase. O nifurtimox pode provocar anorexia, vômitos, perda 
da memória, transtornos do sono e convulsões.
Estibogliconato de sódio e antimoniato de meglumina são 
utilizados no tratamento de indivíduos com leishmaniose, que 
é causada por parasitas do gênero Leishmania. Esses fármacos 
contêm antimônio pentavalente e atuam através de um meca-
nismo desconhecido. Acredita-se que esses agentes inibem a 
via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos, dois processos 
que são cruciais para o metabolismo intermediário. O antimô-
nio pentavalente também pode ter muitos efeitos inespecíficos, 
como modificação de grupos sulfidrila. Esses fármacos podem 
causar supressão da medula óssea, prolongamento do intervalo 
QT, pancreatite e exantema cutâneo.
A resistência das leishmânias aos agentes antimoniais está 
sendo reconhecida com freqüência crescente, particularmente 
no sul da Ásia. Os agentes alternativos incluem a anfotericina 
e a miltefosina. O mecanismo de ação da miltefosina não é 
conhecido. Trata-se de um análogo sintético de éter fosfoli-
pídio que é quimicamente semelhante aos fosfolipídios natu-
rais existentes nas membranas celulares. Foi constatado que a 
miltefosina possui atividade antineoplásica, imunomoduladora 
e antiprotozoária. Acredita-se que os efeitos citostáticos e cito-
tóxicos da miltefosina sejam produzidos pela inibição de siste-
mas enzimáticos associados às membranas plasmáticas (como 
a proteinocinase C) e inibição da biossíntese de fosfatidilco-
lina. A miltefosina também pode inibir as respostas induzidas 
pelo fator de ativação das plaquetas e a formação de fosfato de 
inositol. Os efeitos imunomoduladores da miltefosina incluem 
ativação das células T, produção de interferon-gama nas células 
mononucleares periféricas e aumento da expressão do receptor 
de interleucina-2 e HLA-DR. O fármaco pode ser administrado 
por via oral e utilizado no tratamento de pacientes com leish-
maniose visceral.
HELMINTOS
Os helmintos são vermes multicelulares com sistemas digestório, 
excretor, nervoso e reprodutor. Os helmintos parasitas podem 
infestar o fígado, o sangue, o intestino e outros tecidos do hos-
pedeiro humano. Os helmintos clinicamente importantes podem 
ser divididos, do ponto de vista filogenético, em três classes: 
nematódeos (vermes cilíndricos), trematódeos (fascíolas) e 
cestódeos (tênias). A presença de um sistema nervoso rudimen-
tar proporciona diversos alvos possíveis para os agentes anti-
helmínticos. A fisiologia do Onchocerca volvulus, que provoca 
a oncocercíase (“cegueira do rio”), fornece um exemplo de 
alvos potenciais para os fármacos anti-helmínticos. Embora a 
maior parte da discussão que se segue trate da fisiologia e da 
farmacologia da oncocercíase, são também apresentados vários 
outros agentes anti-helmínticos.
„ Caso 4
Thumbi é um menino que gosta de pescar no rio próximo à sua 
aldeia, na República Democrática do Congo. Aos 13 anos de idade, 
emigra com a família paraos Estados Unidos. Pouco tempo depois, 
começa a coçar vigorosamente os braços e as pernas. Seis meses 
mais tarde, a mãe o leva a um dermatologista. O exame físico revela 
um exantema macular e papular, com escoriações nos braços e nas 
pernas, além de alguns nódulos subcutâneos. O exame do sangue 
periférico mostra a presença de eosinofilia de alto grau. Efetua-se 
excisão de um nódulo, que é examinado por um patologista, com 
estabelecimento do diagnóstico. Thumbi começa o tratamento com 
ivermectina, porém retorna no dia seguinte em estado febril e 
sentindo mais coceira do que antes.
QUESTÕES
„ 1. O que o patologista observou no nódulo subcutâneo?
602 Capítulo Trinta e Cinco
„ 2. Por que Thumbi sentiu-se pior imediatamente após o trata-
mento com ivermectina?
FISIOLOGIA DOS HELMINTOS
Os seres humanos podem ser infestados por helmintos quando 
ingerem água ou consomem alimentos contaminados com ovos 
ou larvas. Além disso, as larvas presentes no solo podem pene-
trar na pele dos seres humanos, e os insetos também podem 
transmitir outras larvas através de picadas. Se os seres huma-
nos forem o hospedeiro definitivo, os ovos ou as larvas desen-
volvem-se em vermes adultos, que podem migrar pelos tecidos 
e entrar no estágio sexual. Durante o estágio sexual, os vermes 
adultos liberam ovos ou larvas, que podem ser então elimina-
dos do hospedeiro através do trato gastrintestinal ou do trato 
urinário. As larvas presentes nos seres humanos também podem 
ser ingeridas por insetos durante uma refeição de sangue. No 
ambiente ou no interior de vetores hospedeiros, os ovos ou 
as larvas tornam-se infestantes para os seres humanos, com 
reinício do ciclo.
Ciclo de Vida do Onchocerca volvulus
A oncocercíase é uma das oito infestações humanas por filárias 
(um tipo específico de infestação por nematódeos). No caso 
de Thumbi, uma mosca negra Simulium spp. infestada picou 
e inoculou larvas de O. volvulus em sua pele, na África. A 
seguir, os vermes adultos desenvolveram-se nos tecidos sub-
cutâneos de Thumbi. Os machos e as fêmeas adultos dessas 
filárias estabeleceram-se em nódulos subcutâneos, onde se 
acasalaram (Fig. 35.8). Os vermes adultos são grandes (3 a 
80 cm de comprimento), assemelham-se a espaguete e podem 
viver por 10 a 15 anos. Os nódulos possuem aspecto carac-
terístico, que foi reconhecido pelo patologista. A partir desses 
nódulos (“oncocercomas”), as fêmeas grávidas liberam milhões 
de microfilárias, que migram livremente através da pele e da 
córnea. Se forem ingeridas por uma mosca Simulium, pode 
ocorrer maturação adicional, podendo dar prosseguimento ao 
ciclo. O diagnóstico de oncocercíase baseia-se habitualmente 
na detecção microscópica das microfilárias em retalhos de pele, 
e não no exame patológico de oncocercomas excisados. As 
microfilárias são pequenas (200 a 400 µm); quando degeneram 
e morrem, provocam reações inflamatórias locais, causando 
prurido, dermatite e, por fim, cicatrizes. Quando as microfi-
lárias morrem na córnea, induzem ceratite pontilhada que, no 
decorrer dos anos, leva a cicatrizes e cegueira. Esse compro-
metimento ocular tornou a oncocercíase a segunda causa prin-
cipal de cegueira infecciosa no mundo (depois do tracoma) e 
constitui a razão pela qual é também conhecida como “cegueira 
do rio” (refletindo também o fato de que as moscas negras que 
transportam as larvas residem em áreas de rios, como o rio 
onde Thumbi gostava de pescar). Na ausência de tratamento, 
Thumbi poderia tornar-se mais um dos 500.000 indivíduos no 
mundo que estão atualmente cegos ou com comprometimento 
visual em decorrência da oncocercíase.
Atividade Neuromuscular
A camada subcuticular do músculo longitudinal dos nematódeos 
é inibida por transmissores GABAérgicos e excitada por trans-
missores colinérgicos. Os neurônios motores dos invertebrados 
não são mielinizados, tornando-os mais vulneráveis à neuro-
toxina do que os neurônios motores somáticos mielinizados dos 
seres humanos. (Ver Cap. 7, para informações mais detalhadas 
sobre o sistema nervoso humano.) Muitos agentes anti-helmín-
ticos modulam a atividade neuromuscular dos parasitas através 
de aumento da sinalização inibitória, antagonismo da sinaliza-
ção excitatória (bloqueio não-despolarizante) ou estimulação 
tônica da sinalização excitatória (bloqueio despolarizante).
Nódulo subcutâneo
Células adiposas
Espaço 
subcutâneo
Derme
Epiderme
Estrato córneo
Filárias adultas
Microfilárias 
(nos tecidos)
Ivermectina
Inflamação da córnea 
com ceratite esclerosante
Dermatite
Fig. 35.8 Ciclo de vida do Onchocerca volvulus. As filárias adultas acasalam-
se em nódulos subcutâneos nos seres humanos, liberando microfilárias 
que provocam dermatite e prurido quando migram através da pele e dos 
tecidos subcutâneos. As microfilárias que migram através do olho induzem 
inflamação ocular, que pode levar à cicatriz da córnea e cegueira (“cegueira 
do rio”). A ivermectina, o agente de escolha no tratamento de indivíduos com 
oncocercíase, mostra-se efetiva apenas contra as microfilárias; o fármaco não 
mata as filárias adultas.
Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 603
FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTI-HELMÍNTICOS
Agentes que Interrompem a Atividade Neuromuscular
Ivermectina
A ivermectina é uma lactona macrocíclica semi-sintética que 
atua contra uma ampla gama de helmintos e artrópodes e que 
tem sido utilizada mais extensamente no tratamento e no con-
trole da oncocercíase. O mecanismo exato de ação da ivermecti-
na ainda não está bem esclarecido, porém os estudos realizados 
com Caenorhabditis elegans (um helminto do solo extensamen-
te estudado na biologia dos eucariotas como modelo simples 
de organismo) sugerem que o mecanismo de ação do fármaco 
envolve uma potencialização e/ou ativação direta dos canais 
de cloreto regulados pelo glutamato nas membranas plasmáti-
cas dos nematódeos. Essa ação resulta em hiperpolarização das 
células neuromusculares e paralisia da faringe. Acredita-se tam-
bém que a ivermectina afeta a transmissão inibitória do ácido 
gama-aminobutírico (GABA), potencializando a liberação de 
GABA das terminações pré-sinápticas, ativando diretamente os 
receptores de GABA e potencializando a ligação do GABA a 
seu receptor. Todos esses efeitos aumentam a transmissão de 
sinais mediada pelo GABA nos nervos periféricos, resultando 
em hiperpolarização. O efeito final é variável, dependendo do 
sistema modelo do nematódeo em estudo, porém o resultado 
final consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e 
paralisia do verme.
A paralisia da faringe do O. volvulus inibe a captação de 
nutrientes e mata as larvas em desenvolvimento (microfilárias). 
Infelizmente, a ivermectina não mata as filárias adultas. Entre-
tanto, destrói as microfilárias in utero, impedindo assim a pro-
dução e a liberação de novas microfilárias das fêmeas adultas 
durante pelo menos seis meses. Por conseguinte, a ivermectina 
é utilizada para prevenir a lesão ocular mediada pelas microfi-
lárias e diminuir a transmissão entre seres humanos e vetores 
(visto que as microfilárias são infestantes para as moscas do 
gênero Simulium); entretanto, não tem a capacidade de curar 
o hospedeiro humano com infestação por O. volvulus. Como a 
ivermectina não é curativa, é tipicamente administrada a indi-
víduos infestados a cada 6 a 12 meses para a expectativa de 
vida dos vermes adultos (5 a 10 anos). 
A ivermectina não interage com os receptores de GABA nos 
vertebrados, porém a sua afinidade pelos receptores de GABA 
dos invertebrados é cerca de 100 vezes maior. Os cestódeos e 
os trematódeos carecem de receptores de ivermectina de alta 
afinidade, o que pode explicar a resistência desses organismos 
ao fármaco. Nos seres humanos, os receptores de GABA são 
encontrados principalmente no SNC; entretanto, como a iver-