N1 - PATO GERAL

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Revisão N1 – PATOLOGIA
História da Patologia
A patologia surgiu como a necessidade de cirurgiões de correlacionar a clínica com a macroscópia. Sendo assim a patologia é a ciência biológica que estuda alterações estruturais e funcionais do corpo. Por sua vez, foi dividida em fases:
Fase Humoral: estuda o desequilíbrio dos humores – água, sangue e linfa. Ocorre na Idade antiga até o final da idade média.
Fase Orgânica: estuda as alterações clínicas relacionadas aos órgãos. Este estudo é feito pelo estudo do cadáver (necropsia) e de si mesmo (autopsia). Ocorre entre o século XV- XV.
Necropsia: Exame de órgãos, tecidos ou células isoladas no cadáver. Pode ser usado tanto para humanos, quanto para animais e plantas. O primeiro médico a solicitar permissão aos familiares para estudo necroscópico foi o cirurgião Antonio Benivieni (precursor da anatomia patológica).
Autópsia: Exame por si mesmo. 
Biópsia: Exame em vida, ou seja, somente pode ser usada para um ser vivo. Pode ser excisional (retirada completa da lesão), incisional (retirada de parte da lesão), com fórceps (pinças cortantes), com agulhas finas (citopunção e citoaspiração) e grossas (obtenção de fragmentos).
Na histopatologia que é o estudo das doenças pelo estudo dos tecidos. O tecido deve ser conservado em formol 10%, sendo que o volume ideal é 3x o volume a ser examinado.
Na citopatologia que é o estudo das doenças pelo estudo das células. A célula ou o conjunto de células deve ser conservado em álcool até completa cobertura da lâmina.
Anatomia patológica: é o estudo das doenças, lesões dos órgãos, aparelho e sistemas com o auxílio da dissecação, descrição, interpretação e avaliação do ser e suas partes. 
Fase Tecidual: Enfatiza o estudo dos tecidos (histopatologia) para tentar explicar as doenças. Época em que estudava o desequilíbrio morfológico. Médico de destaque: Marie François Xavier Bichat.
Fase Celular: Conhecida como a patologia moderna, pela introdução do microscópio óptico. Médico de destaque: Rudolf Ludwig.
Fase Ultracelular: atual fase do pensamento da patologia. Segue o estudo nos 05 grupos nosológicos – CIDAN (CONGÊNITO – INFLAMAÇÃO – DEGENERAÇÃO – ADAPTATIVO – NEOPLÁSICO).
Lesão Celular
Lesão celular é o conjunto de alterações bioquímicas e ou morfológicas que ocorrem quando o estado de homeostase é perturbado por influências diversas. Podendo ela ser reversível ou irreversível. Para definir o grau de reversibilidade da lesão, temos que levar em conta os seguintes pontos: tipo de estímulo, intensidade/tempo do estímulo e tipo de célula.
As lesões celulares reversíveis (LCR) tem geralmente é mais suave e após a remoção das influências adversas retorna a homeostasia. Geralmente relacionada aos grupos de degeneração e adaptação. Os principais marcos da LCR são: redução da fosforilação oxidativa com consequentes depleção do armazenamento de ATP e a tumefação celular (causada pela alteração das concentrações de íons na bomba de NA/K, pelo mal funcionamento da ATPase favorecendo o influxo de água e sódio para o meio intracelular. A água acumula-se no hialoplasma e também nas invaginações da membrana plasmática, RER e mitocôndria dificultando as suas funções.) 
As lesões celulares irreversíveis (LCI) geralmente são menos suaves e não conseguem voltar a homeostasia após a remoção de influências externas.
As lesões celulares podem ter causas diversas, são elas:
Violência extrema de um acidente automobilístico 
Anomalias internas sutis
Mutações genética causada pela perda de uma enzima vital que compromete a função metabólica normal.
Privação de oxigênio – gera a hipóxia (deficiência relativa de oxigênio reconhecível como uma desproporção entre a necessidade e a disponibilidade) que causa lesão por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. A hipóxia pode ser causada por redução do fluxo sanguíneo (isquemia), oxigenação inadequada do sangue devido a insuficiência cardiorrespiratória, redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue. Dependendo da gravidade da hipóxia, as células podem se adaptar, sofrer leão ou morrer.
Agentes físicos: traumatismo mecânico, extremos de temperatura (queimadura e frio intenso), alterações bruscas de pressão atm., radiação e choque elétrico.
Agentes químicos: sal e glicose em concentrações hipertônicas, oxigênio em altas concentrações é toxico, veneno (arsênico), poluentes do ar, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e drogas diversas.
Agentes infecciosos: Variam desde de vírus até tênias imensas, bactérias, fungos, parasitas.
Reações imunológicas: reações lesivas aos antígenos endógenos, podem causar doenças autoimunes. As reações imunes a microrganismos e substâncias ambientais. 
Defeitos genéticos: anomalias cromossômicas (Down), redução do tempo de vida da hemácia (causada pela substituição de um único aminoácido – anemia falciforme), deficiência de proteínas funcionais como os defeitos enzimáticos por erros inatos do organismo, além do acúmulo de DNA danificado ou proteínas anormalmente dobradas. 
Desequilíbrios nutricionais: são as maiores causas de lesão celular, deficiência proteico-calóricas geram um número espantoso de mortes. Podemos exemplificar a anorexia nervosa (desnutrição auto induzida). O excesso também pode causar lesão celular, como o aumento do colesterol predispõe a aterosclerose (formação de placas de ateroma nas paredes do vaso o que restringe o fluxo sanguíneo.), além da obesidade, diabetes e câncer.
Alterações morfológicas na lesão celular
Dependendo do tipo de célula, o tipo de estimulo nocivo e o tempo/intensidade desse estimulo observamos a perda/alterações em algumas organelas. 
	LCR
	LCI
	Mais rápida e menos grave;
Alterações nas funções bioquímicas;
Surgimento de figuras de mielina (corpúsculos citoplasmáticos, compostas de redemoinhos de membrana derivadas de organelas citoplasmáticas, como mitocôndrias ou RER);
Tumefação do RER e mitocôndrias (processo descrito acima);
Formação de bolhas da membrana;
- LESÃO PROGRESSIVA:
Rompimento das membranas do núcleo, organelas citoplasmáticas e extravasamento dos conteúdos.
Densidade amorfa das mitocôndrias.
	Mais lenta e mais grave;
Condensação da cromatina;
Bolhas na membrana;
Fragmentação celular;
Surgimento do corpo apoptótico;
Ativação de enzimas lisossômicas.
Pode evoluir para necrose ou apoptose.
No núcleo pode ocorrer alterações, quando há morte celular:
Picnose: condensação da cromatina;
Cariólise: dissolução da cromatina pelas endonucleases;
Cariorrexia: fragmentação do material nuclear
Degenerações
Um tipo de LCR, que corresponde a alteração dos caracteres de um organismo, que perde a qualidade ou característica primitivas. São classificadas pelo acúmulo de diferentes substâncias:
Acúmulo de água: Degeneração Hidrópica 
Caracterizada pelo acúmulo de água (centrado no controle das concentrações de NA/K) no citoplasma, que se torna volumoso e pálido com núcleo normalmente posicionado. Visto com frequência no rim, fígado e coração. Tem como macroscópia o órgão pálido decorrente da tumefação celular que comprime os capilares adjacentes ou sinusoides e turvo (sem brilho). Na microscopia observa-se as células tumefeitas com vacúolos pequenos, claros e grânulos no citoplasma. Na ultraestrutura revela mitocôndrias aumentadas de volume, vesiculosas, com perda as cristas (inchaço celular de baixa e alta amplitude), que acarreta na perda da capacidade funcional das mitocôndrias com queda subsequente de ATP. O RE exibe segmentos distendidos, o aparelho de golgi pode aparecer posteriormente se dilatar, há dispersão dos ribossomos (consequente diminuição de RNA e síntese proteica, resultando na perda da basofilia citoplasmática,). A causa mais comum é a anóxia/ hipóxia (comum em choque circulatório), a falta de oxigênio, altera a respiração celular, levando à queda de ATP. Todos os processos que requerem ATP – bomba de NA/K são alterados. 
Acúmulo de Lipídios
Esteatose (Lipidoses): também chamada de degeneração gordurosa, refere-se ao acúmulo de lipídios(triglicerídeos) na célula. Como o fígado é o órgão relacionado ao metabolismo lipídico é nele que comumente ocorre a esteatose. Pode ser causada por: entrada excessiva de ácidos graxos livres (pela fome, jejum e doenças consumptivas, aumento da ingestão de alimentos, ingestão de corticosteroide, adrenalina e o hormônio do crescimento também aumentam a mobilização de gordura nos depósitos.), decréscimo de síntese proteica (o tetracloreto de carbono, etionina e fósforo lesam o RE e impedem a síntese de apoproteínas comprometendo a formação de lipoproteínas; o álcool no metabolismo hepático forma acetoaldeídos que são tóxicos mitocondriais e diminuem a função mitocondrial de oxidação de ácidos graxos e produção de proteínas; a falta de colina leva a formação de moléculas lipoproteicas instáveis sem o essencial revestimento fosfolipídico; além das hepatoxinas e drogas.), aumento da esterilização de ácidos graxos par TG, aumento de TG plasmático e obstáculos na liberação de lipoproteínas do hepatócito. Tem morfologia com volume e peso aumentados, cor amarela e consistência amolecida, as bordas são arredondadas e fatias finas desse fígado colocadas na água, boiam. As consequências são variáveis, dependendo da intensidade e da associação com outros fatores. Na maioria dos casos é LCR, quando cessada a célula/órgão volta ao normal. Quando a esteatose é grave e duradoura, pode levar a morte do hepatócito, com alterações funcionais no órgão e progressão para cirrose hepática.
Acúmulo/armazenamento de lipídios: existem doenças por erro genético do metabolismo, cujo resultado é o acúmulo de substância não metabolizada no citoplasma. São doenças raras, caracterizadas pela ausência de determinadas enzimas lisossômicas. As mais frequentes são:
Doença de Niemann-Pick – deficiência de esfingomielinase, com acúmulo e esfingomielina. A “A” acomete a infância e atinge o SNC. A “B” tem o acúmulo de organomegalia e acomete adultos e não atinge o SNC.
Doença de Gaucher – deficiência de glicocerebrosidase, com acúmulo de glicocerebrosídeo.
Doença de Tay-Sachs ou Idiotia amaurótica - acúmulo de gangliosídeo. Retardo mental em criança e o SNC pode estar normal em adultos.
Aterosclerose: Acúmulo de colesterol e seus ésteres no interior de células musculares lisas e macrófagos de íntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronárias e polígono de Willis. As células com lipídeos formam agregagos que se constituem nas estrias lipoídicas, nas planas ateromatosas e quando grandes e salientes ateromas. Com o tempo esses agregados podem sofrer fibrose e outras complicações (calcificações, ulcerações, hemorragias, tromboses e aneurismas), levando a obstrução do vaso e consequente infarto que é a necrose isquêmica do tecido.
Hiperlipidemias: Podem ser genéticas (primárias) ou adquiridas (secundárias), existe aumento no nível do colesterol citoplasmático. Encontra-se além da aterosclerose pronunciada, depósitos de lipídios em células no SFM, na pele (xantomas e xantelasmas) e na vesícula biliar. São exemplos de hiperlipidemias secundárias aquelas que acompanham o diabetes mellitus, síndrome nefrótica e o hipotireoidismo.
Lipídios livres no interstício: quando os lipídios são livres sejam por traumatismo, lise dos tecidos em foco inflamatório ou necrose de células nervosas nos infartos cerebrais, a gordura é fagocitada por macrófagos, cujo citoplasma assume aspecto espumoso.
Acúmulo de lipídios de patogenia incerta: Um exemplo é a esteatose aguda na gravidez, que ocorre em gestantes no último trimestre de gestação, observa-se quadro de insuficiência com esteatose microgoticular. Outro exemplo é a síndrome de Reye acomete crianças em estados infecciosos febris (viriais), que tenham tomando ácido acetilsalicílico – aspirina.
Lipomatose: Infiltração por tecido adiposo no interstício dos órgãos e atrofia. Normalmente encontrada no pâncreas e no hilo renal.
Acúmulo de Proteínas.
Degeneração Hialina – Hialinoses - Proteinoses: Hialino refere-se a qualquer material que no MO apresenta-se homogeneamente corado em rosa pela HE. 
DH extracelular:
DH propriamente dita (conjuntivo-vascular): atinge o tecido conjuntivo fibroso colágeno e a parede de vasos 
Amiloidose: depósito no interstício e parede dos vasos de substância hialina, amorfa. A substância amiloide tem como característica: estrutura molecular beta, pouca solubilidade. Pode ser classificada em primária (atípica) sem causa aparente, secundária (típica) associadas a doenças crônicas como tuberculose, hanseníase. A tumoral deposita massas de amiloide.
DH intracelular: substância hialina no interior da célula.
DH goticular: aparecimento de gotículas hialinas refrateis no citoplasma das células nos túbulos contornados do rim. A medida que cessa a proteinúria, as gotículas vão desaparecendo lentamente.
Corpúsculo de Russell: De interesse morfológico, aparece em reações inflamatórias crônicas nos plasmócitos. A substância hialina corresponde a Ig G, que se cristaliza no citoplasma dos plasmócitos.
 Corpúsculo de Councilman-Rocha Lima: Ocorre em doenças de base virótica que atingem o fígado, como hepatite A e B, febre amarela. 
Degeneração hialina de Mallory: Acomete enfermidades hepáticas como exemplo a cirrose hepática. É provável que a degeneração seja irreversível, no contexto do processo de morte celular lenta.
Deficiência da alfa-1- antitripsina: A deficiência congênita dessa enzima promove o acúmulo de material hialino proteico no fígado.
Degeneração hialina de Crooke: Observada nas células basófilas produtoras de ACTH da hipófise na síndrome de Cushing. 
Degeneração cérea de Zenker: Observada em células estriadas de músculos, como diafragma, retroabdominais e gastrocnêmio. 
Acúmulo de Muco
Mucoides e Mucopolissacaridoses: Na inflamação das mucosas (catarral), há acúmulo de muco no interior das células epiteliais. Exemplo em cânceres de estômago, intestino e ovário. Na mucopolissacaridose pode ocorrer no tecido conjuntivo cartilaginoso.
Acúmulo de Carboidratos
Degeneração glicogênica: O metabolismo alterado de glicídios, pode levar a alterações decorrentes de sua diminuição intracelular, como acontece de forma generalizada em indivíduos caquéticos e desnutridos. Ou nas alterações de utilização que levam a hiperglicemias observadas da obesidade e diabetes. Ou ainda alterações decorrentes do armazenamento anômalo como acontece nas síndromes genéticas por defeito metabólico na síntese ou metabolismo de glicogênio com consequente acúmulo intracelular.
Glicogenoses: Há acúmulo de glicogênio no fígado, rins e coração. São doenças infantis geralmente de herança autossômica recessiva.
Doença de Von Gierke – Glicogenose tipo I: acúmulo de glicogênio no fígado ou rins pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, responsável pela degradação do glicogênio em glicose. A mortalidade é alta, podendo ter hepatomegalia, nefromegalia e hipoglicemia.
Síndrome de McArdle - Glicogenose tipo V: Glicogênio se acumula somente nos músculos esqueléticos por falta da fosforilase muscular. Pode ocorrer câimbras dolorosas e mioglobinúria. Compatível com longevidade normal.
Doença de Pompe – Glicogenose tipo II: Falta de uma glicosidase lisossômica. Glicogênio presente nas células musculares cardíacas e no musculo esquelético. Ocorre cardiomegalia e hipotonia muscular com grave insuficiência cardíaca e morte nos 2 primeiros anos. 
Acúmulo de Pigmentos:
Antracose: acúmulo de carvão – pigmento exógeno – presente como poluidor do ar atm.
Siderose: acúmulo de pequenas partículas ferruginosas – pigmento exógeno – nos minérios de ferro. Observa-se coloração ferruginosa nos pulmões.
Chumbo: Forma uma linha azul ao redor das gengivas.
Tatuagem: Pigmentação exógena na pele. São fagocitados por macrófagos, uma parte é drenada para os linfonodos regionais, mas a maior parte fica depositada permanentemente no local de inoculação.
Melanose colonica: Ocorre quando o paciente toma muito laxante, com acúmulo de melanina – pigmento endógeno.
Hemossiderina: Forma que o ferro é armazenado.O aumento de ferro da dieta, a diminuição da utilização do mesmo e as anemias hemolíticas podem provocar a hemocromatose, pois o ferro acomete órgãos que normalmente não acumulam ferro, como pele e anexos provocando fibrose hepática, insuficiência cardíaca e diabetes mellitus.
Bilirrubina: Constituirá a bile. Sua má distribuição ou acúmulo desnecessário poderá ter: lesão hepatocelular, esteatose, dentre outros. Além da icterícia pelo tom amarelado.
Lipofuscina: Provoca o envelhecimento celular, normalmente encontrado em pessoas idosas.
Morte Celular
Caracterizada pela perda irreversível das atividades integradas da célula com consequente incapacidade de manutenção de seus mecanismos de homeostasia. Existem fatores que interferem na irreversibilidade no dano celular, são eles:
Redução na produção de ATP;
Perda da integridade das membranas;
Alterações metabólicas e genéticas.
A célula normal sofre uma agressão não letal acarretando numa degeneração celular, com acumulo citoplasmático anormal. Porém quando os fatores acima estão presentes, ocorre uma agressão letal provocando uma necrose ou apoptose. Quando a rompimento lisossomal a célula já está na irreversibilidade. Os fatores que interferem se a célula sofrerá necrose ou apoptose:
Tipo de estimulo, tipo de célula, tempo e intensidade desse estimulo.
Necrose é o conjunto de alterações morfológicas que acompanham a morte celular, resultante da ação degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente. Na histologia temos como quadro de necrose: aumento citoplasmático (eosinofilia) e alterações nucleares (cariólise – dissolução da cromatina pelas endonucleases; picnose - condensação da cromatina; cariorréxe – fragmentação do material nuclear e por fim o desaparecimento do núcleo.). Tipos de necrose:
Necrose Coagulativa: Tipo mais comum de necrose. A área morta tem cor amarelo-pálida, sem brilho, de limites mais ou menos precisos de forma irregular ou triangular. Essa necrose, em 99% das vezes, depende da obstrução de ramo arterial em órgão com circulação anatômica e funcionamento terminal. É caracterizada pela cessação súbita das funções celulares básicas devido ao bloqueio de ação das enzimas, acarretando na não dissolução acentuada do tecido, assim os contornos gerais são preservados, o tecido necrótico apresenta-se mais claro que o normal. Provocada por isquemia em órgãos sólidos, exceto cérebro. Um exemplo clássico é o infarto do miocárdio.
Necrose de Gangrenosa: Alguns autores consideram como evolução da necrose coagulativa. Para o patologista, gangrena é uma necrose que ocorre relacionada a 02 fenômenos anatomopatológicos: isquemia e a liquefação à custa de bactérias. Acontece frequentemente em extremidades. Pode ser seca: em que ocorre desidratação ficando enegrecido. Úmida: presença de bactérias do tipo Clostridium, liberam toxinas que promovem liquefação de tecidos. Gasosa: presença de bactérias Clostridium perfingens, liberam toxinas que promovem a formação de gases.
Necrose liquefativa: Ao contrário da coagulativa, apresenta a área necrótica de consistência mole, na maioria das vezes o tecido morto encontra-se mesmo liquefeito. A liquefação ocorre na presença de enzimas hidroliticas de células mortas. Características: não há preservação do tecido tornando-o uma massa viscosa. Pode ser causada por infecção bacteriana, fúngica, isquemia no SNC. Se o processo for por inflamação aguda forma pus. Um exemplo clássico é o infarto no cérebro ou abscessos.
Necrose Caseosa: Recebe esse nome porque a estrutura necrótica assemelha-se grosseiramente à massa gumosa do queijo branco. É uma necrose branco-amarelada, friável, geralmente com perda de componentes celulares, porém mantendo algumas estruturas no interior no tecido necrótico. Circundada por processo inflamatório granulomatoso, o tecido necrótico tem aparência amorfa e finamente granular. Um exemplo clássico é a tuberculose, micoses e infecções por paracocos. 
Necrose gordurosa: Acomete o tecido adiposo/ células adiposas ao redor da mama, pâncreas, omento e parede da cavidade abdominal. Os adipócitos sofrem ação das lipases e outras enzimas líticas. Histologicamente os adipócitos perdem seus contornos e ficam indistintas. O cálcio depositado tem tom azulado.
Necrose fibrinóide: Restrita a vasos sanguíneos. As paredes dos vasos são repletas de fibrina que obscurem o depósito protéico de outras proteínas.Podem apenas serem distintas de outras proteinoses com preparos histológicos específicos. Forma especial de necrose, em geral observada em reações imunes que envolvem os vasos sangüíneos
Apoptose
É a morte celular programada, na qual há ativação de enzimas que lesam o DNA, as proteínas nucleares e citoplasmáticas. Pode ser iniciada de dois modos: 
Sinalização ativa: com ativação das caspases.
Ligação do FNT ao seu receptor na membrana plasmática de linfócitos;
Ligação de glicocorticóides a receptores no núcleo de linfócitos no Timo;
Retirada de fatores de sobrevivência: Exemplo: hormônios do crescimento.
A apoptose pode ser fisiológica com a destruição programada durante a embriogênese, involução de tecidos hormônio-dependentes, manutenção do número de células nos tecidos. Ou patológica com: Lesão do DNA, acúmulos de proteínas anormais, lesão celular em certas infecções e atrofia patológica do parênquima de órgão após obstrução de ductos. Na célula durante a apoptose há presença de massas ovais ou arredondadas com citoplasmas intensamente eosinofílicos, núcleo condensado e cariorréxe e formação de corpos apoptóticos. Durante a apoptose o núcleo torna-se picnótico ou se fragmenta. Os fragmentos nucleares juntamente com os citoplasmáticos são acondicionados em vários corpúsculos apoptóticos cercados por membranas, que são liberadas nos espaços intersticiais. Os corpúsculos apoptóticos são fagocitados por células vizinhas ou por macrófagos. Para correto desenvolvimento do evento deve-se ter a ativação da capazes.
Pode ser iniciada no núcleo, mitocôndria (FNT-ligante, FAS, Bcl2) e membrana plasmática. Quando não ocorre a apoptose programada na embriogênese por exemplo temos a sindactilia (persistência das falanges nos pés e mãos), além da má formações congênitas. A apoptose pode ser induzida por um vírus, como exemplo a hepatite viral.
Qual é o papel da proteína antiapoptótica Bcl2 na patogênese do linfoma de células B? A Bcl2 assim chamada pois foi identificada em células dos linfomas B é uma proteína que suprime a apoptose;É codificado um gene que é excessivamente expresso por células do linfoma de células B;Ela impede a morte das células do linfoma, tornando-as, desse modo, imortais;Tais céulas acumulam-se nos linfonodos e basicamente sobrevivem ao hospedeiro que geralmente morre suplantado por células neolásicas. “imortais"
	Necrose
	Apoptose
	Acomete mais de uma célula
Não precisa de ATP
É sempre patológico 
Não há ativação de genes, a maior parte é inativada.
As células ficam tumefeitas.
Induz processo inflamatório 
	Acomete células individuais
Precisa de ATP
Patológico e Fisiológico
Ativação e inibição enzimática sequencial geneticamente controlada;
As células fragmentam-se em corpúsculos apoptoticos 
Não tem processo inflamatório 
Os corpúsculos apoptóticos são fagocitados por fagócitos "não profissionais”, como células vizinhas e macrófagos
Beatriz César de Oliveira – 4º Período Medicina ITPAC PORTO NACIONAL