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12/04/2015 1 DISTÚRBIOS ERITROCITÁRIAS ANEMIAS – Parte III TALASSEMIAS • As talassemias compreendem um grupo heterogêneo de desordens hereditárias da síntese de hemoglobina que ocorrem, predominantemente, em pessoas do Mediterrâneo, África e Ásia. • Por essa razão, é provável que daí tenha se originado o nome talassemia, onde thalassa significa mar; e anaima que sugere "pessoas com falta de sangue (anêmicas) que vivem a beira-mar (ilhas)", surgindo daí o termo talassemia. • É doença hereditária resultante de um defeito genético na síntese de uma ou mais cadeias globínicas da hemoglobina. • As talassemias têm sua classificação laboratorial conforme o tipo de globina que foi afetada, fato que as diferenciam em: – Talassemia alfa: quando a síntese da globina alfa está deficiente, enquanto a de globina beta está normal; – Talassemia beta: quando a síntese da globina beta está deficiente, enquanto a de globina alfa está normal. Genética α Talassemia - α/αα Portador silencioso Assintomático - -/αα Traço talassemico Assintomático (só microcitose) - -/- α Dça da HbH Hemólise, anemia grave microcitose , esplenomegalia - -/- - Hidrópsia fetal Incompatível com a vida • Quanto maior a extensão da lesão de um gene alfa, ou de dois, três ou dos quatro genes alfa, o desequilíbrio em relação à globina beta será maior, pois esta não encontrou a sua correspondente para se juntar e forma a molécula de hemoglobina. Fato que permite diferenciar as talassemias alfa em três grupos básicos: – Portador assintomático (talassemias alfa mínima e menor); – Doença de Hb H e; – Hidropsia fetal. 12/04/2015 2 Hidropsia fetal com hemoglobina de Bart • Uma ausência total de cadeias alfa é incompatível com a vida. Os bebes são natimortos com edema importante, anemia importante e hepatoesplenomegalia severa. O sangue mostra uma anisocitose importante, poiquilocitose, microcitose (macrocitose) e eritroblastose. • Devido a ausência das cadeias alfa, não estão presentes a HbA (α2β2) ou HbF (α22). Grandes quantidades de Hb Bart (4) e alguma quantidade de HbH (4) estão presentes. • Genótipo: - - / - - • Sinais clínicos: Morte fetal. Doença da hemoglobina H • Três dos quatro genes alfa estão ausentes. Uma anemia crônica com o quadro clínico de talassemia intermediária é comum, embora a gravidade pode variar. • A hemoglobinopatia H foi descrita em praticamente todos os grupos raciais, especialmente no Sudeste Asiático, na Grécia e em regiões do Oriente Médio; todavia, é rara em negros. • O VCM e o HCM estão diminuídos. A hematoscopia mostra hipocromia, hemácias em alvo e anisopoiquilocitose. Os reticulócitos estão, normalmente, entre 4 e 5%. Uma coloração com azul de cresil brilhante, incubada por período superior aquele da coloração para reticulocitos, induz ao aparecimento de corpúsculos de inclusão de cor azul pálido (precipitados de HbH) em muitos dos eritrócitos, o que contrasta com os precipitados em azul escuro de RNA dos reticulocitos. Doença da hemoglobina H • Genótipo: - - /- • Sinais clínicos: Anemia hemolítica crônica. Precipitados intra-eritrocitários de Hb H em sangue de portador do traço alfa talassêmico, incubado a 37°C com azul de cresil brilhante por 60 minutos. 12/04/2015 3 Talassemia minor • Ou Talassemia Menor, ou traço talassêmico, caracteriza pela ausência de 2 genes. Resulta em características clínicas similares a beta-talassemia minor, com anemia muito discreta, microcitose, ferro sérico normal, ferritina sérica normal e protoporfirina eritrocitária normal. • Normalmente, apenas traços (<0,5%) de Hb Bart são encontrados. Em adultos, os corpúsculos de inclusão da HbH podem, em alguns casos, ser encontrados em uma pequena porcentagem das hemácias. • (Hb: 11 a 13g/dL, VCM e HCM diminuídos) • Genótipo: - - / ou -/- • Sinais clínicos: Pouca ou nenhuma anemia. Portador silencioso de talassemia • Apenas 1 dos 4 genes da globina está ausente. Não se detecta anormalidade hematológica em adultos. O VCM, a hematoscopia e a hemoglobina podem estar normais ou ligeiramente reduzidos. • Genótipo: - / • Sinais clínicos: Sem anormalidade clínicas ou hematológicas. Características das talassemias Síndrome Genótipo Características clínicas Padrão de hemoglobina RN > 1 ano Hidropsia fetal __/__ Morte fetal ou neonatal com anemia severa Hb Bart > 80%, HbH e Hb Portland --------- Doença da Hemoglobina H _/__ Anemia hemolítica crônica ↓HbA, Hb Bart 20-40% ↓HbA, Hb Bart 5-30%, traços de Hb Bart CS/__ Anemia hemolítica crônica ↓HbA, Hb Bart 20-40%, HbCS ↓HbA, Hb Bart 5-30%, traços de Hb Bart, 2-3% HbCS Talassemia minor /__ Ausência de anemia ou anemia discreta ↓HbA, Hb Bart 2-20% Normal _/_ Ausência de anemia ou anemia discreta ↓HbA, Hb Bart 2-20% Normal Portador silencioso /_ Sem anormalidade HbA normal, Hb Bart 1-2% Normal /CS Sem anormalidade HbA normal, Hb Bart 1-2%, HbCS Normal, HbCS 1% Constant Spring • Precipitação intra-eritrocitária de HbH em paciente com HbH. O sangue foi incubado com corante por 4 horas a 37º. Causado pela deficiência de globina alfa 12/04/2015 4 • Esfregaço de sangue periférico de pessoa com doença de Hb H. Anisocitose com presença de micrócitos; poiquilocitose com destaque a esquisócitos e dacriócitos; hipocromia acentuada. • Sangue periférico de criança recém-nascida com hidropsia fetal. • A presença de eritroblastose fetal é marcante, chegando entre 30 e 40% do total da série vermelha. Talassemia • A talassemia beta é uma das doenças mais bem estudada e hereditária. A causa genética se deve a lesões provocadas por mutações de bases nitrogenadas nas regiões que controlam os genes do tipo beta, delta, gama e épsilon (esse último com atividade somente no período embrionário). • As lesões genéticas que ocorrem nos genes tipo beta podem afetá-los parcial ou integralmente, e podem também ser cumulativos, ou seja, pode alterar a expressão só do gene beta, bem como dos genes beta e delta; beta, delta e gama; beta, delta, gama e epsilon. • São classificadas como talassemias beta zero (ou talassemia 0) quando não há síntese de globinas, e talassemias beta mais (ou talassemia +) quando há alguma taxa de síntese. Cadeias de globina b estão presentes, mas reduzidas em quantidade produção de quantidades diminuídas de RNAm ou RNAm instável. Figura: Bloqueio dos genes tipo beta (, , , e ) na região de agrupamentos de gene para globina beta, delta, gama e epsilon, no braço curto do cromossomo 11. A síntese de cadeia b esta ausente. Em alguns casos o RNAm esta presente mas não funcional. 12/04/2015 5 Talassemia • Quando o bloqueio do gene beta é parcial afeta apenas um dos dois genes da pessoa (b/-), o portador é caracterizado geneticamente como talassemia beta heterozigoto, ou clinicamente como talassemia beta menor. • Por outro lado, a lesão total de ambos genes beta causa a talassemia beta homozigota ou talassemia beta maior (ou Anemia de Cooley). • O mesmo procedimento de interpretação pode ser feito no bloqueio parcial da globina beta. Há situações de dupla heterozigose que causa a talassemia beta maior com o gene beta bloqueado totalmente do pai e parcialmente da mãe. Representação gráfica de diversas possibilidades de falhas no gene beta do complexo gênico b, d e g como resultado de talassemias beta menor e maior. Desequilíbrio entre as globinas alfa e beta, causado pela talassemia beta 12/04/2015 6 Sinopse das alterações laboratoriais em doentes com talassemia betamaior • Sangue periférico de paciente com talassemia beta maior. Aniso-poiquilocitose acentuada, com eritrócitos hipocrômicos. Relação entre talassemia alfa Características das talassemias Síndrome Genótipo Característica clínica Padrão de hemoglobina Estados homozigotos Talassemia + +/+ Talassemia major ou intermedia ↓HbA, ↑HbF, HbA2 variável Talassemia 0 0/0 Talassemia major HbA2 variável, HbF residual Talassemia 0 0/0 Talassemia intermedia 100% HbF Estados heterozigotos Talassemia + /+ Talassemia minor ↓HbA, ↑HbA2, discreto ↑HbF Talassemia 0 /0 Talassemia minor ↓HbA, ↑HbA2, discreto ↑HbF Talassemia 0 /0 Talassemia minor ↓HbA, 5-20% HbF 12/04/2015 7 Talassemia homozigota (talassemia major ou anemia de Cooley) • Os achados clínicos incluem icterícia e esplenomegalia, que se tornam evidentes na infância. Os ossos frontais, maxilares e mandíbulas proeminentes dão uma aparência mongolóide. • Estas alterações e os achados radiográficos de adelgaçamento cortical dos ossos planos e longos e espessamento do crânio com osteoporose refletem a extrema hiperplasia medular em resposta ao processo hemolítico. • O crescimento e interrompido e a puberdade e retardada. • A maioria dos pacientes necessita de transfusões regulares e desenvolvem problemas de acumulo de ferro. • O excesso de ferro ocorre comumente, e a principal causa de óbito é a insuficiência cardíaca por siderose do miocárdio ao redor da terceira década de vida. • Diferente da maioria das doenças hemolíticas, a anemia é microcítica e hipocrômica, devido o defeito na síntese de hemoglobina. • Poiquilocitose extrema com formas bizarras, hemácias em alvo, ovalocitose, anéis de Cabot, corpusculos de Howell-Jolly, fragmentos nucleares, siderocitos, anisocitose, anisocromia e, freqüentemente, eritroblasto estão presentes. • A contagem de reticulócitos e menos elevada que o esperado para o grau de anemia devido a destruição dos precursores eritróides na medula. Talassemia heterozigota (talassemia menor) • As características na -talassemia heterozigota variam de anemia moderadamente grave (talassemia intermediária) até achados clínicos completamente normais. As formas graves intermediarias de talassemia heterozigota são raras e encontradas em indivíduos do Mediterraneo, mas não em negros. • Em muitos indivíduos existe uma anemia microcítica e hipocrômica com discreta icterícia hemolítica e esplenomegalia. • A maioria dos indivíduos com talassemia menor, no entanto, não apresentam sintomas ou sinais físicos anormais. • Habitualmente, não há anemia. Caracteristicamente, a contagem de eritrócitos esta aumentada e a hemoglobina e o hematócrito estão diminuídos. A HCM esta baixa, frequentemente menor que 22 e o VCM esta baixo, entre 50 e 70 fl. A CHCM esta, algumas vezes, baixa, mas freqüentemente esta normal. Na hematoscopia, as células apresentam um grau moderado de microcitose e poiquilocitose. Hemácias em alvo e ponteado basófilo (cadeias alfa precipitadas) estão, freqüentemente, presentes. • A concentração de ferro sérico está normal ou aumentada e o nível de ferritina sérica esta normal. 12/04/2015 8 ANEMIA FALCIFORME ANEMIA FALCIFORME • Hemoglobinopatia caracterizada pela substituição do aminoácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia β do DNA do gene da hemoglobina [GTG GAG] • A substituição do ácido glutâmico pela valina – modifica a solubilidade da molécula de hemoglobina, quando esta se encontra na forma reduzida • polimerização da molécula na carência de oxigênio→conferindo forma de foice ao glóbulo vermelho – Aumento da adesividade ao endotélio. • Eritrócitos deformados evoluem mal na circulação capilar – Obstruindo fluxo sanguíneo ( vasoclusão) – Destruídos prematuramente ( hemólise) ANEMIA FALCIFORME • Também denominada como hemoglobinopatias, caracterizadas pela substituição parcial ou completa da hemoglobina total adulta normal. • Hemoglobina normal A = HbA • Hemoglobina falciforme anormal = HbS • Essa hemoglobina S não exerce a função de oxigenar o corpo de forma satisfatória. ANEMIA FALCIFORME • Nessas pessoas, as hemácias, em vez de redondas tomam a forma de meia lua ou foice. As hemácias em forma de foice têm uma duração menor (só 10 a 20 dias na circulação sanguínea), comparada com o período de vida de uma hemácia normal que é (120 dias). 12/04/2015 9 ANEMIA FALCIFORME • A anemia falciforme é uma doença hereditária LEGENDA: AA - Sem alteração. AS- Traço falciforme. SS- Anemia falciforme. ANEMIA FALCIFORME O2 Destruição das células Entupimento dos vasos Célula com Hemoglobina S Afoiçamento ANEMIA FALCIFORME • Evolução da doença caracterizada por crises precipitadas por inúmeros fatores – Febre – Infecção – Exercícios físicos – Desidratação – Exposição ao frio – Tensão emocional • Crises podem ser – Vasoclusiva – Anêmicas (aplásticas, sequestro, hiper-hemolítica) ANEMIA FALCIFORME • Vasoclusiva – Mais frequente – Pode atingir qualquer órgão e tecido – Episódios dolorosos de intensidade variável • Dependem do grau de lesão isquêmica e do órgão ou tecido afetado – Lesão tissular isquêmica secundária à obstrução dos vasos sanguíneos pela células falcizadas – Dor persiste mesmo após o processo de falcização ter cessado • Em média 3 a 6 dias • Dores podem ocorrer – Extremidades – Abdome – Tórax – Manifestações musculoesqueléticas 12/04/2015 10 ANEMIA FALCIFORME • Síndrome torácica aguda • Isoladamente, principal causa de mortalidade após 2 anos de idade • Principal causa de morbidade e mortalidade na doença falciforme em qualquer idade – Clinicamente • Febre • Tosse • Dispnéia • Dor pleural • Infiltrados pulmonares • Declínio do nível basal da hemoglobina ANEMIA FALCIFORME • Priapismo – Manifestação vasoclusiva (congestão dos corpos cavernosos e/ou esponjosos do pênis por hemácias falciformes) – Ereção dolorosa e persistente do pênis, pode ser agudo ou crônico – Em qualquer idade – Grande maioria auto-limitada – Com resolução espontânea inferior a 24 horas – Casos persistentes podem resultar em impotência DIAGNÓSTICO • História clínica – Crises dolorosas de repetição – Infecções – Anemia – Icterícia • Esfregaço periférico – Células em forma de foice – Eritroblastos – Algumas vezes células em alvo – Teste de falcização é positivo DIAGNÓSTICO • Diagnóstico laboratorial • Detecção da HbS e de suas associações com outras frações – Técnica da eletroforese de hemoglobina • Em acetado de celulose com pH alcalino • Em ágar com pH ácido Separação dos tipos de Hb de acordo com as diferentes taxas de migração das moléculas de hemoglobinas eletronicamente carregadas, quando submetidas a um campo elétrico. 12/04/2015 11 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: • Hemograma • Anemia normocrômica e normocítica com reticulocitose ( 5-20%) • Hb em pacientes estáveis varia entre 5- 10 g/dl → conhecer o nível basal de cada paciente nos periodos intercrise • Valores reduzidos de volume corpuscular médio (VCM) → atenção para associação com alfa-talassemia ou S/β-talassemia ; descartando sempre a possibilidade de concomitância com anemia ferropriva • Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) é normal DIAGNÓSTICO – Leucocitose • Achado frequente → podendo apresentar desvio para esquerda mesmo paciente fora de crise – Plaquetose • Contagem de plaquetas em geral elevada, pode atingir níveis de até 1.000.000/mm³. •Plaquetose e leucocitose → decorrente da hiperplasia da medula óssea, hipofunção esplênica. Plaquetopenia presente nos quadros de sequestro esplênico ou hepático. DIAGNÓSTICO • Teste de solubilidade – Teste de fácil e rápida realização, indicado como teste de triagem ou confirmatório para a presença de Hb S. Deve ser realizado em situações em que a presença de Hb S é a única informação necessária, principalmente em caráter emergencial (“teste da mancha”) DIAGNÓSTICO • Teste de solubilidade de teste de afoiçamento com metabissulfito de sódio. Realizados para triagem da hemoglobina S usando uma substância que reduz a quantidade de oxigênio no sangue, o que estimula a formação de hemácias afoiçadas. Os testes detectam a hemoglobina S mas não distinguem o traço falcêmico da anemia falciforme. Não devem ser feitos em bebês com menos de seis meses de idade devido à presença de hemoglobina fetal (hemoglobina F). Bebês com anemia falciforme ou traço falcêmico não produzem quantidades significativas de hemoglobina S até alguns meses após o nascimento. Por isso, os testes podem ser falsos negativos se forem realizados muito cedo (se a proporção de hemoglobina S for menos que 10%). 12/04/2015 12 DIAGNÓSTICO Dosagem de hemoglobina Fetal – Presente ao nascimento em níveis de 65 a 90%, atingindo < 2% dos 6 aos 12 meses, em adultos menos de 2%. – Fatores genéticos ou estresse hematopoiético são responsáveis pela manutenção de níveis elevados desta hemoglobina. – Portadores de Hb S podem apresentar HbF de até 20% – Quantificação desta Hb é importante para diferenciar as hemoglobinopatias e avaliar as condições como medula óssea estressada e efeitos farmacológicos de drogas na produção da Hb F. – Varios métodos para quantificar Hb Fetal, como desnaturação alcalina, eletroforese, focalização isoelétrica seguida por densitometria, e, HPLC. TRATAMENTO • Acompanhamento da doença crônica – Acompanhamento ambulatorial • Orientação do paciente e familiares sobre a doença • Penicilina profilática • Vacinas (esquema básico e especial pneumo7 /peneumo23 ActHIB) • Ácido fólico, via oral, 1 – 5mg/dia (não temos feito de rotina, nas fases de crescimento rápido como adolescência, pós episódios infecciosos, em desnutridos) • Avaliação periódica dos diversos órgãos e sistemas – Alterações cardíacas, renais, pulmonares, presença de cálculos biliares, lesões retinianas. • CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA – Complicação mais frequente – Tratamento consiste – Corrigir fatores desencadeantes • Desidratação • Infecção • Hipóxia – Repouso – Hidratação – Alívio da dor • CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA • Hidratação – Dor leve • Terapia de reidratação oral quando há colaboração – Dor moderada à grave • Via endovenosa – Cuidado com sobrecarga de fluidos – Portador de doença falciforme tem água corporal aumentada e principalmente nos que possuem algum grau de cardiopatia, pois podem desencadear edema agudo de pulmão 12/04/2015 13 ANALGESIA • Dor leve – Acetaminofeno (paracetamol) ou dipirona • Dor moderada – Codeína: 0,5 - 0,75mg/kg/dose, 4/4 h – Tramadol: 1 - 1,5 mg/Kg/dose, 8/8h • Dor severa – Morfina ( até pode ser contínua) • PRIAPRISMO – Hidratação e analgesia – Transfusão • Indicada quando medidas de crise vasoclusiva não reverterem o processo • Não deixar Hb final > 10g/dl – Resolução na maioria dos casos em 24 h • Se não apresentar melhora →punção aspiração do corpo cavernoso – Intervenção cirúrgica • Sem resposta as medicações e transfusão • Evitar impotência TRATAMENTO HEMOTERÁPICO • Transfusão simples – intervalos regulares de 2 a 4 semanas. • Eletroferese quantitativa periódica, objetivo de manter níveis de HbS < 30% por longo período. • Considerações gerais • Estudos “in vitro”: HbS > 30% - aumento abrupto resistência relativa ao fluxo. • Interação viscosidade x hematócrito x níveis HbS. • Em condições crônicas o nível de Hb = 5g/dl é bem tolerado. • A maioria apresenta anemia crônica estável com: • Hb entre 6,5 – 9 g/dl • Hto entre 20-30% • Retic. 10-25% • Teste de solubilidade de teste de afoiçamento com metabissulfito de sódio. Realizados para triagem da hemoglobina S usando uma substância que reduz a quantidade de oxigênio no sangue, o que estimula a formação de hemácias afoiçadas. Os testes detectam a hemoglobina S mas não distinguem o traço falcêmico da anemia falciforme. Não devem ser feitos em bebês com menos de seis meses de idade devido à presença de hemoglobina fetal (hemoglobina F). Bebês com anemia falciforme ou traço falcêmico não produzem quantidades significativas de hemoglobina S até alguns meses após o nascimento. Por isso, os testes podem ser falsos negativos se forem realizados muito cedo (se a proporção de hemoglobina S for menos que 10%).
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