Artigo 10

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12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer DOI:10.5585/ConsSaude.v14n3.5290 Recebido em 24 nov. 2014 / aprovado em 2 set. 2015 Análise das propriedades físico-químicas da glucosamina sulfato comercial, uma matéria- prima utilizada em formulações farmacêuticas Physicochemical properties analysis of commercial glucosamine sulfate, a raw material used in pharmaceutical formulations Fernanda B. M. Samyr M. Simone D. Corso³; Carlos Alberto-Silva⁴ ¹Farmacêutica e Mestre em Ciências da Reabilitação Universidade Nove de Julho Uninove. São Paulo, SP Brasil. em Neurociências e Cognição Universidade Federal do ABC UFABC, São Bernardo do Campo, SP Brasil. ³Professora Doutora, Laboratório de Fisiologia do Exercício Universidade Nove de Julho. São Paulo, SP Brasil. Doutor, Centro de Ciências naturais e Humanas Universidade Federal do ABC CCNH/UFABC. Santo André, SP Brasil. Endereço para correspondência Carlos Alberto-Silva R. Santa Adélia, 166 09210-170 Santo André SP [Brasil] Resumo carlos.asilva@ufabc.edu.br Introdução: A qualidade dos produtos em farmácias de manipulação é determi- nada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), mas os métodos descritos podem não ser adequados para analisar seus aspectos físico-químicos. Objetivo: Comparar aspectos físico-químicos da glucosamina sulfato de dois diferentes fornecedores com análises realizadas na farmácia de manipulação. Métodos: As características organolépticas, pH, solubilidade e densidade da glucosamina (n=50) dos fornecedores foram analisadas conforme descrito na Farmacopeia Brasileira e Compêndio Oficial e comparados aos laudos técnicos dos produtos adquiridos. Usaram-se os testes de Kolmogorov-Smirnov, coeficien- te de correlação intraclasse (CCI) e Bland-Altman. Resultados: A análise de CCI evidenciou baixa reprodutibilidade para o teste de pH e densidade, e a análise de Bland-Altman demonstrou que os fornecedores subestimavam ou superes- timavam os valores de pH e densidade em relação à farmácia. Conclusão: Os aspectos físico-químicos estão adequados conforme orientações da Anvisa, mas novas técnicas mais sensíveis devem ser utilizadas para garantir a qualidade da glucosamina nas formulações. Descritores: Controle de qualidade; Formulação farmacêutica; Glucosamina. Abstract Introduction: The raw materials quality in the manipulation pharmacies are de- termined by Brazilian Health Surveillance Agency (ANVISA), but the protocols described may not be appropriate to analyze their physicochemical properties. Objective: To compare the physicochemical properties of glucosamine sulfate from two different suppliers with results obtained in the manipulation pharmacy. Methods: The organoleptic characteristics, pH, solubility and density of glucos- amine samples (n=50) were analyzed according to the Brazilian Pharmacopoeia and Official Compendium and compared the technical reports of the suppliers. The results were analyzed by the Kolmogorov-Smirnov test, intraclass correlation coefficient (CCI) and Bland-Altman. Results: CCI analyses showed low reproduc- ibility for pH and density test in the samples tested. In addition, Bland-Altman analysis indicated pH values and density of suppliers were underestimated or overestimated compared to the pharmacy. Conclusion: Physicochemical proper- ties of glucosamine are appropriate according to Anvisa specifications, but new more sensitive techniques should be employed to ensure the glucosamine quality in the formulations. Key words: Chemistry, pharmaceutical; Glucosamine; Quality control. 402 ConScientiae Saúde, 2015;14(3):402-409. https://periodicos.uninove.br/saude/article/view/5290/3059 1/8
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Malheiros FBM, Querobino SM, Corso SD, Alberto-Silva C Introdução qualidade da matéria-prima obtida para a for- mulação farmacêutica pode comprometer a No Brasil, dentre os fármacos com frequ- saúde dos consumidores e a eficiência no trata- ência dispensados em farmácias de manipula- mento, neste estudo, objetivou-se comparar os ção, destacam-se a glucosamina e a condroitina aspectos físico-químicos da glucosamina sulfato sulfato, sendo utilizadas isoladamente ou em emitida nos laudos técnicos de dois fornecedo- associação no tratamento da osteoartrose, uma res e os obtidos na farmácia de manipulação. doença que acomete 75% da população A glucosamina sulfato participa da formação da cartilagem como precursora de unidades Material e métodos Editorial de dissacarídeos dos Apesar das vantagens que o medicamento ma- Coleta das amostras nipulado apresenta frente ao industrializado, As amostras de glucosamina sulfato (n=25) desde a facilidade posológica até a econômica, com fórmula molecular fo- observa-se que estes medicamentos não passam ram adquiridas no período de 2004 a 2009 de di- por um rígido programa de controle de quali- ferentes lotes para a formulação de medicamen- Artigos dade e análise de riscos como os medicamentos tos pela farmácia de manipulação, localizada no industrializados, oferecendo, assim, risco à saú- interior de São Paulo. A forma farmacêutica sóli- de do De acordo com Gudeman et da da glucosamina sulfato foi obtida de dois for- uma importante diferença entre os produtos necedores (Fornecedor 1 e 2), devidamente licen- manipulados e os compostos industrializados é ciados junto à autoridade sanitária competente, ausência de testes clínicos que garantam a segu- cada amostra adquirida era acompanhada por rança e a eficácia do medicamento manipulado, um laudo técnico, contendo as características bem como a sua bioequivalência. Como resul- físico-químicas e o prazo de validade das amos- de casos Estudos tado disso, é frequentemente relatado danos à tras, conforme disposto pela Anvisa. Na farmá- saúde dos consumidores desses medicamentos. cia de manipulação, as amostras dentro do prazo A garantia da qualidade dos produtos de validade de acordo com o laudo técnico dis- manipulados é realizada pelas normas estabe- ponibilizado pelos fornecedores foram submeti- lecidas pela Agência Nacional de Vigilância das aos testes de controle de qualidade. Foram Sanitária (ANVISA), definidas pela Resolução determinadas as características organolépticas da Diretoria Colegiada (RDC) 67, de 8 de ou- (descrição de cor, odor e sabor), pH, solubilidade de literatura Revisões tubro de 2007, que revogou as Resoluções RDC e densidade, conforme os métodos descritos na 214, RDC 354 e RDC 33 referentes às boas Farmacopeia Brasileira¹⁵ e Compêndio Oficial¹⁶ práticas de manipulação em farmácias. Nestas, reconhecido pela Anvisa e comparadas com o são estabelecidos parâmetros fixos para contro- laudo técnico dos fornecedores. lar a qualidade das matérias-primas e das prepa- rações, garantindo a eficácia dos medicamentos Toda matéria-prima recebida Análise das características para autores Instruções antes de ser autorizada para manipulação de organolépticas fórmulas farmacêuticas deve ser submetida a Os aspectos relacionados à cor, ao odor, ao análises de aspectos físico-químicos, tais como sabor e à textura da amostra foram analisados em as características organolépticas, solubilidade, 0,1 g glucosamina sulfato espalhada uniforme- pH, ponto de fusão e densidade conforme pro- mente sobre o papel branco não poroso. Em se- posto por compêndio oficial reconhecido pela guida, eles foram comparados visualmente com o Anvisa (Farmacopeias Portuguesa, Brasileira e/ padrão confrontando a observação com as espe- ou Com isso, considerando que a cificações do fornecedor e bibliografia Saúde, 2015;14(3):402-409. 403 2/8
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Análise das propriedades da glucosamina sulfato comercial, uma matéria-prima utilizada em formulações farmacêuticas Análise da solubilidade (Farmácia, Fornecedor 1 e Fornecedor 2), foram Amostras de glucosamina sulfato g) fo- utilizados a análise de variância (ANOVA) de ram pesadas em uma balança analítica uma via e o teste de contraste de Tukey. Para modelo BG-1000) e transferidas para um tubo de determinar a concordância das variáveis estu- ensaio previamente identificado com os nomes dadas entre a Farmácia e os Fornecedores 1 e das amostras e dos solventes utilizados (água 2, foi utilizado o coeficiente de correlação in- destilada e álcool etílico). A amostra de glucosa- traclasse (CCI), sendo considerado de excelente mina sulfato foi considerada facilmente solúvel concordância valores entre 0,80 a 1,0, modera- quando 0,1 g da amostra foi adicionado em 1 mL da concordância valores entre 0,60 a 0,79 e bai- de água; e praticamente insolúvel, quando em xa concordância valores menores do que 0,60. 0,01 g da amostra de glucosamina sulfato foram Adicionalmente, a análise de Bland-Altman foi acrescentados 90 mL do solvente álcool para a realizada. As diferenças foram consideradas dissolução significantes quando p
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Malheiros FBM, Querobino SM, Corso SD, Alberto-Silva C Tabela 1: Características organolépticas e físico-química da glucosamina sulfato entre farmácia e fornecedores Fornecedor 1 Fornecedor 2 Farmácia Características Pó branco cristalino. Pó creme a quase branco. Pó quase branco. organolépticas Solubilidade Facilmente solúvel em água; e Solúvel em água; pratica- Solúvel em água e pratica- praticamente insolúvel em etanol. mente insolúvel em álcool. mente insolúvel em álcool. pH 4,09±0,56 4,078±0,56 Densidade 0,9389±0,014 0,9354±0,002 pH: p 0,004 Fornecedor 1 VS Farmácia e t p 0,017 Fornecedor 1 Fornecedor 2; Densidade: *p=0,0001 Editorial Fornecedor 1 VS Farmácia e t 0,001 Fornecedor 1 Fornecedor 2. Os dados foram apresentados por média e desvio-padrão. Bland-Altman, as medidas apresentaram forte Tabela 2: Análise de Bland-Altman para os correlação e boa concordância, uma vez que o Fornecedores 1 e 2 Farmácia nos testes viés observado é próximo de zero e não estatis- de pH e densidade para as amostras de ticamente significativo (Figura 1B). Os valores glucosamina sulfato do CCI para o pH da glucosamina sulfato com Fornecedor 1 Fornecedor 2 Artigos Farmácia Farmácia o Fornecedor 1 e 2 foram respectivamente 0,480 Média IC 95% Média ± IC 95% e 0,845. No teste de densidade, pela análise da dis- pH 0,53) 0,80) tribuição espacial dos pontos no teste de Bland- a Altman, observou-se que a distribuição destes Densidade 0,016) 0,02) pontos é homogênea (Figura 1C e D), indican- do a relação entre as diferenças e as médias de casos Estudos das medidas, e um possível víes é sistemático. trole de qualidade dos produtos. Vale ressaltar Ainda, verificou-se que, em altas densidades, que a margem entre valores mínimos e máximos o Fornecedor 1 superestimou os valores da dos testes físico-químicos exigidos pela Anvisa Farmácia, assim como, em baixas densidades, é muito grande; e isso poderia comprometer a o Fornecedor 2 subestimou os valores em rela- eficácia terapêutica do produto manipulado pe- ção à Farmácia (Figura 1C e D). Todavia, a den- las possíveis alterações quanto à concentração sidade da glucosamina sulfato do Fornecedor do princípio ativo nessas formulações. de literatura Revisões 1 apresentou o valor de CCI de -0,064, e para o controle de qualidade faz-se necessário Fornecedor 0,134. para que as demais etapas produtivas sejam con- troladas e padronizadas, pois ele abrange desde a aquisição da matéria-prima até o acompanha- Discussão mento terapêutico. A Anvisa, por meio da gerên- cia geral de inspeção de medicamentos e contro- Neste estudo, levantaram-se indícios le de produtos, tem indicado a inexistência de para autores Instruções que os aspectos físico-químicos exigidos pela uma literatura técnica no País que sistematize Anvisa podem não ser suficientes para avaliar a os ensaios, processos e materiais utilizados por qualidade e pureza das matérias-primas adqui- laboratórios de controle da qualidade e de pro- ridas pelas farmácias de manipulação. Esses da- dução. Dessa forma, verifica-se que é preciso dos indicam a necessidade e a importância das uniformizar as metodologias empregadas nas análises de composição química dessas maté- análises de controle de medicamentos. Assim, é rias-primas, como a espectroscopia vibracional, imprescindível a qualificação dos fornecedores uma técnica mais precisa para garantir o con- para garantir que o produto final tenha os parâ- Saúde, 2015;14(3):402-409. 405 https://periodicos.uninove.br/saude/article/view/5290/3059 4/8
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Análise das propriedades da glucosamina sulfato comercial, uma matéria-prima utilizada em formulações farmacêuticas metros de qualidade especificados no laudo do de, e, para o Fornecedor 2, excelente concordân- fabricante para que seja mantida a reprodutibili- cia, mas os valores de CCI foram de baixa re- dade de cada lote quando o produto é adquirido. produtibilidade. Convém ressaltar que os dados Os ensaios de controle de qualidade rea- obtidos poderiam ser explicados considerando- lizados são importantes para comprovar que os se a possível degradação da matéria-prima de- medicamentos manipulados possuem padrão corrente de problemas no transporte ou armaze- de qualidade aceitável, ou seja, foi preparado namento, causando alterações na determinação na dose certa, com uniformidade, estabilidade e do pH²¹. com as características organolépticas A contaminação microbiana da amostra é As amostras analisadas não apresentaram dife- um dos fatores que podem contribuir para a al- renças significativas nos testes de solubilidade e teração do pH das matérias-primas. Evidências características organolépticas entre os lotes ana- experimentais sugerem que esta contaminação lisados em relação à Farmácia e os Fornecedores pode levar a perda de estabilidade do produto 1 e 2. Entretanto, o pH da glucosamina para o e, consequentemente, perda da eficácia tera- Fornecedor 1 apresentou baixa reprodutibilida- pêutica por degradação do princípio ativo²². A A B 1,5 2.0 pH Glucosamina fornecedor 1) 1.0 0.0 pH Glucosamina fornecedor 2) -0,5 -1,0 -1,5 3.6 3,8 4.0 4.2 4.6 3.0 3.5 4.0 4.5 pH Glucosamina fornecedor pH Glucosamina fornecedor C D 0.03 0.09 densidade Glucosamina fornecedor 1) 0.00 -0.03 densidade Glucosamina (farmácia fornecedor 2) 0,03 0.00 00 0.00 -0,06 -0.02 -0,09 00 008° -0,12 -0,03 0.95 0.96 0.98 0.99 0.93 densidade Glucosamina fornecedor densidade Glucosamina fornecedor Figura 1: Análise dos parâmetros físico-químicos por Bland-Altman das amostras de glucosamina sulfato entre a Farmácia e Fornecedores. (A) pH da amostra entre Farmácia e Fornecedor 1; (B) pH da amostra entre Farmácia e Fornecedor 2; (C) teste de densidade da amostra entre Farmácia e Fornecedor 1; e (D) teste de densidade da amostra entre Farmácia e Fornecedor 2. As linhas contínuas em negrito são referentes à média das diferenças, e as tracejadas indicam o intervalo de confiança de 95% 406 Saúde, 2015;14(3):402-409. 5/8
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Malheiros FBM, Querobino SM, Corso SD, Alberto-Silva C presença de microrganismos em fármacos ma- Inúmeros estudos evidenciam um alto ín- nipulados é comum e pode estar associada à dice de não conformidades físico-químicas em prática de manipulação e ausência de aplicação produtos manipulados. Bonifilio et ao ana- de testes para avaliar a qualidade microbioló- lisarem 2.347 amostras de diferentes fármacos gica dos produtos acabados⁹. Medeiros et al.²² manipulados em 117 farmácias de manipulação, avaliaram amostras de produtos não estéreis identificaram que das amostras analisa- quanto aos aspectos microbiológicos especifi- das apresentavam desconformidades em rela- cados pela Farmacopeia Brasileira. Essa análise ção às propriedades físico-químicas, e as não demostrou que 44,5% das amostras estudadas conformidades mais frequentes foram encon- apresentaram contaminação por microrganis- tradas em ensaios de doseamento e uniformi- Editorial mos viáveis, podendo ser identificada nestas a dade de doses. Dessa forma, a implantação da presença de Staphylococcus aureus e Salmonella. RDC 67 é considerada um grande avanço, Considerando que as amostras do Fornecedor mas observa-se uma carência generalizada de 1 apresentavam alterações significativas no va- informações, mesmo que já existam algumas lor de pH e que este pode ser influenciado pela e estejam disponibilizadas aos presença de microrganismos, há a possibilidade Além disso, as estratégias adotadas para a ava- Artigos destas estarem em desacordo com a norma de liação da qualidade do medicamento deveriam qualidade microbiológica; porém, no atual es- ser mais sensíveis, conforme os dados apresen- tudo não se pode afirmar que as amostras apre- tados no atual estudo. sentavam contaminantes biológicos, pois não Segundo a Associação dos Farmacêuticos foram realizados os testes confirmatórios. Magistrais (ANFARMAG), a evolução de tecno- A densidade da glucosamina mostrou bai- logias permitiu à farmácia de manipulação de- reprodutibilidade para os dois fornecedores. senvolver métodos que minimizam problemas a Os valores de concordância dos Fornecedores 1 e partir do controle de qualidade de matéria-pri- de casos Estudos 2 foram subestimados ou superestimados quan- ma, de processos e da qualidade em relação aos do comparados aos valores obtidos na Farmácia. produtos As fórmulas magistrais, Contudo, entende-se que mais testes seriam ne- em geral, apresentam a mesma concentração do cessários para aprovar ou reprovar a matéria- medicamento industrializado, mas também são prima, pois não houve concordância satisfatória prescritas em outras concentrações e podem vir com os métodos utilizados, tendo em vista a associadas a outros fármacos, como diacereína, amplitude entre os limites de concordância. No paracetamol, anti-inflamatórios não esteroidais, de literatura Revisões entanto, esses dados poderiam ser justificados codeína. Portanto, o laboratório de controle de em razão da variação na temperatura ambien- qualidade é a ferramenta indispensável para o te (20-25 °C) entre os Fornecedores e a Farmácia crescimento e a consolidação desse setor farma- durante a realização dos ensaios, uma vez que cêutico, sendo perfeitamente possível à implan- tais valores se encontraram no intervalo exigido tação de controle de qualidade nas farmácias de para cada matéria-prima, segundo manipulação, já que sua atribuição exige opera- e atendem às Boas Práticas de Fabricação da RDC ções farmacotécnicas que não admitem falhas. para autores Instruções n° 67, de 8 de outubro de 2007¹⁰. Não há relatos na literatura brasileira de comprometimento na qualidade dos fármacos manipulados à base de Conclusão glucosamina; no entanto, a glucosamina sulfato é muito higroscópica e instável²³. Assim, duran- Em síntese, neste estudo, verificou-se que te a fabricação, quantidades variáveis de potás- as amostras analisadas de glucosamina sulfa- sio ou cloreto de sódio podem ser adicionados to apresentaram características físico-químicas para melhorar a estabilidade do composto²³. adequadas para a formulação de acordo com as Saúde, 2015;14(3):402-409. 407 6/8
12/05/2025, 14:39 PDF.js viewer Análise das propriedades da glucosamina sulfato comercial, uma matéria-prima utilizada em formulações farmacêuticas 9. Gudeman J, Jozwiakowski M, Chollet J, Randell M. especificações estabelecidas pela farmacopeia Potential Risks of Pharmacy Compounding. Drugs R como requisito mínimo dos testes físico-quí- D. 2013 Mar;13(1):1-8. micos exigidos pela Anvisa. Entretanto, a baixa 10. Ministério da Saúde (Brasil), Agência Nacional de reprodutibilidade observada nas amostras testa- Vigilância Sanitária. Resolução RDC 67 de 8 de das sugere que a glucosamina não possui o grau outubro de 2007. Dispõe sobre as Boas Práticas de de pureza adequado, o que pode comprometer a Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais eficácia terapêutica de um produto manipulado. para Uso Humano em Farmácias. Diário Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DFde 9 de Assim, novas metodologias experimentais mais outubrode 2007. sensíveis devem ser adotadas para garantir a qualidade dos produtos adquiridos nas farmá- 11. Ministério da Saúde (Brasil), Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC 214 de 12 de cias de manipulação. dezembro de 2006. Diário Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DF de 18 de dezembro de 2006. Referências 12. Ministério da Saúde (Brasil), Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC 354 de 18 de dezembro de 2003. Permite a manipulação 1. Lopes Júnior OV, Inácio AM. Uso de glucosamina de produtos farmacêuticos em todas as formas e condroitina no tratamento da osteoartrose: uma farmacêuticas de uso interno que contenham revisão da literatura. Rev Bras Ortop. 2013;48(4):300- substâncias de baixo índice terapêutico, aos 6. estabelecimentos farmacêuticos que cumprirem as 2. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O'Dell condições especificadas. Diário Oficial da União; JR, Hooper MM, et al. Glucosamine, chondroitin Poder Executivo, Brasília, DF, de 22 de dezembro sulfate, and the two in combination for painful knee de 2003. osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795- 13. Ministério da Saúde (Brasil). Leis, decretos. 808. Resolução 33, de 19 de abril de 2000. Aprova 3. Provenza J, Shinjo S, Silva J, Peron C, Rocha F. o Regulamento Técnico sobre Boas Práticas de Combined glucosamine and chondroitin sulfate, Manipulação de Medicamentos em Farmácia e seus once or three times daily, provides clinically Anexos. Diário Oficial (da República Federativa do relevant analgesia in knee osteoarthritis. Clin Brasil). Brasília, 24 de abril de 2000. Seção 1. Rheumatol. 2015 Aug:34(8):1455-62. 14. Anvisa, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. 4. Henrotin Y, Lambert C. Chondroitin and Rev Saúde Públ. (2005);39:40691-4. glucosamine in the management of osteoarthritis: 15. Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária. an update. Curr Rheumatol Rep. 2013 Oct;15(10):361. Farmacopeia Brasileira. 2. Brasília, DF: Anvisa; 5. Sherman AL, Ojeda-Correal G, Mena J. Use of 2010. glucosamine and chondroitin in persons with 16. Compêndio Médico Dicionário Brasileiro de osteoarthritis. PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S110-6. Medicamentos. ed. SP: Organização Andrei; 1999. 6. Miller KL, Clegg DO. Glucosamine and chondroitin sulfate. Rheum Dis Clin North Am. 17. Conrado MFL, Cordeiro PCC, Cordeiro PPM. 2011Feb;37(1):103-18. Gestão Farmacotécnica Magistral. ed. Balneário 7. Mullarkey T. Pharmacy compounding of high-risk Camboriu: Basse; 2008. Capítulo 1; p. 109-19. level products and patient safety. Am J Health Syst 18. Martindale, W. & K. Parfitt. The complete drug Pharm. 2009 Sep 1;66(17 Suppl 5):S4-13. reference. 32th ed. London: Pharmaceutical Press; 1999. 8. Minghetti P, Pantano D, Gennari CGM, Casiraghi A. Regulatory framework of pharmaceutical 19. Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária. compounding and actual developments of Guia de controle de qualidade de produtos legislation in Europe. Health Policy. 2014 cosméticos. Uma abordagem sobre os ensaios físicos Sep;117(3):328-33. e químicos. ed. Brasília, DF: Anvisa; 2008. p. 34-5. 408 Saúde, 2015;14(3):402-409. https://periodicos.uninove.br/saude/article/view/5290/3059 7/8
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