Farmacogenética

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FARMACOGENÉTICA
 
 
 
Farmacogenética
						
	Estudo de diferenças na resposta a drogas decorrentes de variação alélica em genes que afetam seu metabolismo, sua eficácia e toxicidade.
	
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FARMACOGENÉTICA:
Objetivos:
Medicina genética personalizada de acordo com o genótipo do paciente (minimiza os riscos de reação adversa)
Melhorar os resultados (dosagem ajustada) e diminuir as complicações.
Nos EUA são escritas mais de um bilhão de prescrições médicas, com mais de 2.000.000 de reações adversas a drogas, resultando em morte de mais de 100.000 pessoas ao ano.
	
 
						
	
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As variações individuais de resposta estão relacionados à:
Farmacocinética: taxa em que o organismo absorve, transporta, metaboliza ou excreta as drogas e seus metabólitos;
 
						
	
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As variações individuais de resposta também estão relacionados à:
Farmacodinâmica: presença de receptores, enzimas e vias metabólicas da droga.
	Avalia o mecanismo de ação e os efeitos da droga no organismo.
 
						
	
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Variações na Resposta Farmacocinética
 
Metabolização de drogas
Fase I : ligação de um grupo mais polar a um composto 
	Ex: Hidroxilação de drogas realizada por enzimas da família Citocromo P450.
 OBs: esse tipo de reação auxilia a droga a entrar na fase II do metabolismo
Fase II : ligação de um grupo de carboidrato, acetil ou metil para 
 destoxicação ou facilitar a excreção 
	Glicuronidação, acetilação, metilação
 
						
 		
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Exemplo: Influência na Fase I da metabolização
 
Citocromo P450
Família de 56 enzimas codificadas por genes CYP
 CYP1A1 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
	Responsáveis pela Fase I de 90% das drogas utilizadas
São altamente polimórficos
CYP2D6 – 26 alelos 
 
 
						
 		
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Polimorfismo do CYP2D6
Afeta a atividade enzimática
Atividade reduzida – redução da atividade enzimática
Atividade ausente – ausência de atividade enzimática
Atividade aumentada – aumento da atividade enzimática 
 
 
 
						
 		
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Polimorfismo do CYP2D6
Determina os fenótipos
Em casos de excreção da droga:
Metabolizadores normais
Metabolizadores lentos – risco de toxicidade
Metabolizadores rápidos – risco de subtratamento
Exemplo: em casos de ação (ativação) da droga 
	Codeína - - - - - - - -> Morfina (10 x mais potente)
 CYP2d6
Metabolizadores rápidos – alta toxicidade
Metabolizadores lentos – pouco efeito
 
 
						
 		
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Influência na Fase II da metabolização
Polimorfismo da N-acetiltransferase e o tratamento da tuberculose com isoniazida
Isoniazida sofre acetilação pela N- acetiltransferase
Metabolizadores lentos: reações adversas
	Toxicidade da Isoniazida (tuberculose)- neuropatia periférica e supressão da medula óssea
 Metabolizadores rápidos:
Alta taxa de falha terapêutica- nível baixo da droga
OBS: o fenótipo de acetilação afeta também o efeito de uma grande variedade de drogas
Ex: acetiladores rápidos requerem doses maiores de hidralazina para controlar a hipertensão 
		
 
 
Influência na Fase II da metabolização
Polimorfismo da Tiopurina metiltransferase e a eficácia da 6- mercaptupurina
 
 - 6- mercaptupurina é usada no tratamento de leucemias infantis e imunossupressão e destoxificada pela ligação de um grupo metil, doado pela Tiopurina metiltransferase
 - 3 mutações são conhecidas por desestabilizarem a enzima e causarem sua rápida degradação 
 
 - Em crianças heterozigotas, a deficiência parcial torna o metabolismo mais lento e pode aumentar a eficiência da droga
		
 
 
						
		
 		
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Variações na resposta farmacodinâmica
Deficiência de Glicose – 6 – fosfato desidrogenase (G6PD) e a anemia hemolítica 
Essa enzima protege as células dos danos oxidativos, através de produtos de suas reações 
Quando G6PD está deficiente, as drogas oxidantes, como a primaquina (usada para a malária) levam ao dano oxidativo
	Anemia hemolítica causada por drogas oxidantes (sulfonamidas, primaquina)