Cap9 - Metástase e oncogênese

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Mecanismos de Metástase e Angiogênese 
INTRODUÇÃO 
O termo câncer compreende uma vasta coleção de pato­
logias com comportamentos di versos que dependem de vá­
rios fatores como sítio primário, condição clínica e imunoló­
gica do paciente e histologia do tumor, entre outros. Uma vez 
estabelec ido o diagnóstico de câncer, torna-se imperativo o 
estadiamento e a caracterização histopatológica do tumor, 
uma vez que o tratamento e o prognóstico irão depender di­
retamente desses fatores . 
Alterações no genoma de uma específica população ce­
lular resultam em defeitos nos diversos mecanismos de con­
trole da homeostase celular. Devido à complexidade dessa 
regulação, não é surpreendente que oncogenes e genes su­
pressores sejam descritos para quase todos os circuitos 
regulatórios do ciclo celular. como apoptose (ex. TP53, BCL-
2 e BAX), comunicação celular (ex. caderi nas e integrinas), 
estabilidade genética (ex. telomerase) e resposta inflamatória 
(ex. ciclo-oxigenase 2). Essas alterações genéticas resultam. 
em última instância, na formação de um microambiente tu mo­
ral e peritumoral, cujo funcionamento é dependente da cons­
tante comunicação celular parácrina e autócrina (inter e intra­
celular, respectivamente). 
Apesar dos recentes avanços nas várias áreas do conhe­
cimento que envolvem o diagnóstico e o tratamento de tumo­
res malignos. a terapia anticâncer convencional ainda baseia­
se, principalmente, na possibilidade de ressecção cirúrgica e 
na eficácia das diversas modalidades de tratamento adjuvante 
e neo-adjuvante, que variam de acordo com cada tipo de tu­
mor. O microambiente tumoral também influencia significati­
vamente a resposta das células ao tratamento, portanto de­
termina diretamente a eficácia da terapia antitumoraJI 2• 
Duas das principais características dos tumores malignos 
são a capacidade de divisão celular, que resulta num cresci-
Marco Antonio Arap 
Renata Pasqualini 
Wadih Arap 
mento do volume do tumor, e a capacidade de invasão de te­
cidos adjacentes e a distância (esta última denominada mc­
tástase). Todos os eventos que envolvem a gênese, o desen­
volvimento e crescime.nto dos tumores e a sua capacidade de 
invasão local e a distância ocorrem simultaneamente e são 
interl igados por complexos mecanismos moleculares, muitos 
ainda por serem esclarecidos. Portanto, para o desenvolvi­
mento de terapias anticâncer mais eficazes, tanto para a doen­
ça localizada quanto para a doença metastática, faz-se neces­
sário um melhor entendimento dos mecanismos mQleculares 
que regulam a biologia dos tumores. 
Aqui, descrevemos os mecanismos da angiogênese e da 
formação de metástases, dois dos eventos que mais caracte­
rizam os tumores malignos. Esses dois fenômenos estão di­
retamente relacionados e serão discutidos separadamente, 
apenas com o objetivo de facilitar o entendimento. 
ANGIOGÊNESE 
H ISTÓRICO 
O desenvolvimento e a proliferação das células durante 
o crescimento normal e fisiológico dependem diretafuente do 
adequado suprimento de oxigênio e de fatores de crescimen­
to, além da retirada de resíduos tóxicos que poderiam com­
prometer a sobrevida celular. Já em 1955, Tomlison verificou 
que a difusão radial do oxigênio em tecidos sólidos ocorre 
em apenas 150 a 2ÜÜJ..lm a partir dos capilares. Sem adequa­
do suprimento vascular, além desse limite ocorre a morte ce­
lular5. Da mesma follT!a que na organogênese e em situações 
de anabolismo fisiológico, por exemplo, durante o processo 
da cicatrização, a expansão tumoral depende.da proliferação 
de vasos e capilares, conhecida como angiogênese. Desde 
meados da década de 1940, quando Coman e Sheldon 7 espe-
97 
cularam sobre a proliferação celular a pat1ir da observação de 
hiperemia ao redor de tumores implantados em camundon­
gos, a angiogênese tem sido ativamente estudada por vári­
os grupos. Um dos primeiros estudos, realizado em melano­
mas, permitiu a classificação da vascularização em dois prin­
cipais tipos de vasos: os que supriam apenas a periferia do 
· tumor, associados à freqüente necrose central observada em 
tumores de crescimento rápido, e vasos que pareciam pene­
trar a int imidade do tumor, responsáveis pela real vasculari­
zação da intimidade do tumor. Posteriormente, a análise de­
talhada da ul tra-estrutura revelou a existência de três tipos 
principais de vasos: os derivados de capilares, com paredes 
delgadas; os sinusóides, desti tuídos de endotélio e recober­
tos por células tu morais, e finalmente v:1sos maduros, de apa­
rência normaiJ7 
A part ir do início da década de 1970, quando a direta re­
lação entre angiogênese e crescimento tumoral foi propos­
ta 15·16, muitos trabalhos confirmaram a angiogênese como 
condição fundamental para o crescimento tanto do tumor pri­
mário quanto das metástases dele originadas. Em 1974, Liotta 
e coi.~J concluíram que o desprendi mento, a embolização e a 
disseminação celulares são eventos subseqüentes à vascu­
larização do tumor primá1io. Estudos mais recentes relaciona­
ram a mielossupressão decorrente de quimioterápicos como 
a doxorrubicina à supressão da angiogênese36
, suportando o 
conceito de que tumores usufruem de mecanismos homeos­
táticos para o próprio desenvolvimento. 
O conhecimento sobre a fi siopatologia e os mecanismos 
da angiogênese tem, portanto, avançado muito durante as 
últimas seis décadas. No entanto, importantes questões ain­
da permanecem sem resposta, como por exemplo estágios na 
evolução dos neovasos que poderiam ser utilizados como al­
vos em terapias anticâncer. 
MECANISMOS MOLECULARES DA ANGIOGÊNESE 
O processo da angiogênese inicia-se com a formação de 
brotos originados de células endoteliais de microvasos capi­
lares que proliferam, migram e penetram o estroma do tecido, 
em geral na direção da fonte originári a das moléculas deter­
minantes do processo. Posteriormente, os brotos capilares se 
desenvolvem e se transformam em capilares madurosL'. A in­
dução da angiogênese é mediada por inúmeros fatores pro­
venientes tanto de células tu morais quanto não tumorais, 
como, por exemplo, células endoteliaisu, linfócitos-T26, mas­
tócitosJ0, macrófagos35·H e suas citocinas21. Muitos fatores 
derivados dessas e de outras células são conhecidos, como 
o fator de necrose tumoral a (TNF-a.), a interleucina 8 (IL-8), 
endotelinas, angiotropinas e moléculas pertencentes à famí­
lia dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), dos fato­
res de crescimento epidérmico (EGF), dos fatores de crescimen­
to de endotélio vascular (VEGF) e dos fatores de crescimento 
endotelial derivadQ de plaquetas (PDGF), entre outros. 
Algumas das características mais importantes dos vaso?. 
formados na angiogênese tumoral, diferentes ·da vasculatu­
ra resultante da angiogênese fis iológica do crescimento e da 
cicatrização são: a presença de um maior número de fenestra­
ções intercelulares, a associação anormalmente frouxa entre 
98 
pericitos e o endotélio tumoraF9 e a expressão significativa ele 
marcadores que são inex istentes ou quase indetectáveis no 
endotélio de vasos sanguíneos nonnais33·J1, como av-integri­
nasJ·5 e receptores para certos fatores de crescimento". Es­
sas diferenças fazem com que: I) o interst ício tu moral seja 
mais acess ível a tnoléculas e células ci rculantes e 2) o cnclo­
télio tu moral possa ser-usado como alvo parã terapi a tumor­
específica.l·1931 . De fato, novas modalidades de tratamento 
anticâncer, dirigidas de acordo com as características mole ~ 
culares expressas nas células tumorais e em seu endotélio, 
foram avaliadas em modelos animais, a ]XIl1 ir da ut ilização ela 
tecno logia de apresentação de bacteriófagos (P//(fge 
disp/ay) . 
Bacteriófagos (ou simplesmente fagos) pertencem a um 
grupo de vírus bacterianos com fi ta única ele DNA envol ta 
dentro ele um longo capsídeo protéico cilíndrico (Fig. 9.1 ). A 
classe Ff de f:1gos é a mais estudada e os fagos pertencen­
tes a essa classe utilizam a ponta do pilo como receptor, por­
tanto infectam especificamente E. colique contém o plasmí­
deo F. Bacteriófagos não promovem a morte da bactéria hos­
pedeira, e durante a infecção ocorre a replicação ela fita de 
DNA vira!, resultando na formação de uma nova fi ta ún ica de 
DNA. 
A tecnologia de apresenwção de fagos foi descrita em 
198541 e inicialmente desenvolvida para o mapeamento de sí­
tios de ligação de anticorpos através do estudo da interação 
de bibliotecas de fagos que expressam peptídeos randomiza­
dos com imunoglobulinas i mobil izad:1s~0 . Essa tecnologia tor­
nou-se uma potente ferramenta par:1 o estudo de interações 
protéicas-19·J1 e é comumente utilizada para a seleção de pep­
tídeos, anticorpos e proteínas recombinantes capazes de li­
gação específica in vitro31
. Uma de suas grandes vantagens 
é a capacid:1de de detectar a dispon ibilidade de receptores 
nos tecidos não só baseando-se em sua expressão, como 
t:1mbém nà·acessibil id:1de a um probe circulante. A constru­
ção da bi bl ioteca de fagos consiste na fusão e expressão de 
polipeptídeos randomizaclos na proteína de superfície piii 
de bacteriófagos filamentosos M 13. Bibli otecas com enor­
me variedade ele permutações (até 109 polipeptídeos) podem 
ser expressas na superfície das partículas ele fago, permi ­
tindo o estudo de interações específicas entre esses pep­
tídeos e seus receptores em cul tura de célul:1s e tec idos in 
vitro. O estudo do painel consiste basicamente nos seguin­
tes passos: 
exposição ela bibl ioteca ele fagos-peptídeos à proteí­
na em questão; 
remoção dos fagos não ligados; 
recuperação e propagação dos fagos ligados através 
da infecção bacteri:1na; 
sucessivos rounds são normal mente re:1lizados para a 
obtenção da seleção ele peptídeos que se ligam à pro­
teína em questão. 
A uti lização in vivo dessa tecnologia foi inicialmente des­
crita em 1996.1-l, quando peptídeos com afinidade seletiva pelo 
endotélio do rim e do cérebro fora m identificados em· animais 
de experimentação. A seleção in vivo (Fig. 9.2) consiste in i­
cialmente na injeção endovenosa ela biblioteca de f:1gos -no 
animal de experimentação (usualmente o camundongo), devi-
Fig. 9.1 - Estrutura do bacteriófago. As proteinas que constituem o fago estão apontadas (setas). A proteina p/11 é o sítio mais co­
mum para a apresentação de peptídeos. 
damente anestesiado. Os fagos devem permanecer circulan­
do por cinco a 10 minutos e o camundongo é então perfun­
dido com solução salina tamponada com fosfato ou meio de 
Dulbecco modificado (DMEM) através de cateter inserido no 
ventrículo esquerdo. Deve ser realizada secção completa da 
veia cava inferior, para permitir a drenagem do líquido de per­
fu são. Após a perfusão, os órgãos de interesse são recupe­
rados, pesados e homogeneizados. Após três lavagens com 
DMEM, os fagos que apresentaram ligação específica e não 
foram retirados na lavagem são recuperados através de infec­
ção do homogeneizado com solução contendo E. co/i em 
fase de multiplicação logarítmica. Após a infecção, diluições 
seriadas da solução são pipetadas em placas de Petri , con­
tendo LB/agar e antibióticos apropriados. O resto da cultura 
bacteriana permanece em incubadora por aproximadamente 12 
horas (usualmente durante a noite). No dia seguinte, a quan­
tificação da afinidade dos fagos é realizada pela contagem 
das colônias bacterianas nas placas de Petri em relação aos 
órgãos de interesse. Os fagos são precipitados da cultura 
bacteriana que permaneceu em crescimento e utilizados para 
os sucessivos rounds da seleção in vivo. Geralmente, três 
rounds são suficientes para a seleção de fagos-órgão e tu­
mor-específicos, no entanto outros rounds podem ser real i­
zados. Após o enriquecimento desejado do conj unto de 
fagos para um certo órgão ser obtido, aproximadamente 50 
clones dos últimos dois rounds de selação são seqüencia­
dos. Essas seqüências são comparadas entre si para a iden­
tificação de peptídeos semelhantes. Uma observação comum 
é que a mesma seqüência de tripeptídeos que apresenta a afi­
nidade pelo órgão em questão aparece situada dentro de di­
ferentes fagos recuperados. A selelividade dos clones é en­
tão validada pela comparação individual da sua capacidade 
de ligação a outros órgãos e também da ligação de um fago 
que não contém peptídeo32 . 
Esse estudo foi o primeiro passo na seleção e identifica­
ção de marcadores endoteliais. Desde então, a identificação 
de pares receptores/ligantes foi descrita para vários tecidos 
murinos, como rim, pulmões, pele, pâncreas, intestinos, úte­
ro, adrenal, retina e músculos. O processo de seleção in vivo 
traz consigo desafios devido à grande quantidade de variá-
veis que nele estão envolvidas. Apesar dessas dificuldades, 
o método apresenta importames vantagens. Primeiro, peptí­
deos expressos no fago são identificados através de avalia­
ção funcional, que deve ser específica e ultrapassar os me­
canismos naturais de degradação. Segundo, peptídeos que 
reconhecem proteínas de superfície plasmáticas e/ou inespe­
cíficas são depletados do conjunto total de peptídeos. Final­
mente, a seleção in vivo de peptídeos mostrou ser capaz de 
identificar receptores endoteliais expressos seletivamente em 
tumores. Esses receptores, específicos do endotélio tumoral, 
podem servir como marcadores tumorais moleculares, alvos 
para terapias dirigidas e até para o mapeamento da vascula­
tura normal e tumoral. 
TERAPIA ANTICÂNCER D IRIGIDA E ANGIOGÊNESE 
Uma das maiores conquistas resu.ltantes da identificação 
de marcadores endoteliais tumorais é o desenvolvimento de 
terapias anticâncer órgão-dirigidas. Dados recentes obtidos 
em nosso laboratório têm mostrado vantagens na utilização 
de compostos quiméricos, formados por peptídeos órgão-di­
rigidos associados a peptídeos pró-apoptóticos ou compos­
tos quimioterápicos, no tratamento de vários tipos de tumo­
res e na ablação ou retardo do desenvolvimento tumoral em 
modelos animais. Na tentativa de desenvolver uma terapia 
menos traumática a indivíduos portadores de patologias 
prostáticas, utilizamos peptídeos que apresentavam ligação 
específi ca ao· endotélio vascular prostático no tratamento de 
camundongos transgênicos que desenvolvem tumores 
prostáticos malignos (adenocarcinomas) de forma espontâ­
nea (TRAMP). Após a seleção dos peptídeos através da tec­
nologia de apresentação de fagos, estudamos sua habilida­
de em dirigir preferencialmente à próstata um composto bio­
logicamente ativo, capaz de induzir apoptose9
. O resultado foi 
a destruição do parênquima prostático e o retardo no apare­
cimento dos tumores. no grupo de camundongos tratados 
com a quimera ativa'. 
Em outro exemplo da utilização de marcadores molecula­
res de angiogênese na terapia anticâncer dirigida, utilizamos 
uma quimera formada pela ligação da droga anticâncer doxor-
99 
Recuperação dos lagos 
Perfusão e/ou 
lavagens 
·~ 
Lígação in vivo 
dos lagos 
Vaso sanguíneo 
Aumento da afinidade dos lagos 
Fig. 9.2 - Caracterização do processo de seleção in vivo de fagos. Inicialmente, a biblioteca de fagos é injetada em veia da cauda do 
camundongo. Após tempo preestabelecido de circulação, o órgão ou tecido em questão é coletado e os fagos ligados são recupera­
dos e amplificados através de infecção com E. coli em fase logarítmica de crescimento, sendo então novamente injetados, dando-se 
início ao round seguinte da seleção. 
rub ic ina ou de peptídeo pró-apoptótico'J às seqüências 
CNGRC (cisteína-asparagina-glici.na-arginina-cisteína) e RGD-
4C (arginina-glicina-ácido aspártico envoltos num peptídeo 
duplo-cíclico). identi ficadas a partir de uma biblioteca de 
fagos, no tratamento de tumores de mama implantados no te­
cido subcutâneo de camundongos. O composto apresentou 
aumento na eficácia e redução na freqüência de efeitos cola-. 
terais;·~. 
Alguns dos fatores de crescimento quase que exclusiva­
mente expressos no endotélio vascular tumoral, como a 
aminopeptidase NJJ. as metaloproteases de matriz46 e as inte­
gri nas a.v~3 e a.v~5 17 • participam também na regulação doprocesso da angiogênese5
•
11
• A aminopeptidase N (também 
conhecida como CD 13) tem papel fundamental na angiogêne­
se. Ela mostrou-se presenre no endotélio vascular tumoral e 
indetectável em todas as outras estruturas endoteliais estu­
dadas. Seus antagonistas suprimiram o desenvolvimento de 
tumores de mama em modelos animais e suprimiram a angio­
gênese num modelo experimental de neovascularização reti­
niana induzida por hipóxia·;J_ 
Uma das maiores dificuldades na elaboração e implanta­
ção de novas terapias anticâncer é a transição entre os estu­
dos em animais e o tratamento anticâncer de humanos. To­
dos os trabalhos até aqui descritos, que identificaram recep­
tores no endotélio vascular através do uso da apresentação 
de fagos, foram realizados em modelos animais. A primeira 
vez q~e essa tecnologia foi uti lizada em humanos com o ob­
jetivo de mapear o endotélio foi por nós descrita recentemen­
te!. Através da util ização da tecnologia de fagos em indiví­
duos com morte cerebral, verificamos que peptídeos circulan­
tes contendo mais de 47 mil seqüências de oligonucleotídeos 
100 
apresentaram afi nidade pelo endotélio vascular de diferentes 
órgãos, numa distribuição não-randômica. Ainda mais, certos 
peptídeos circulantes ligaram-se especificamente a recepto­
res conhecidos do enc.lotélio vascular de órgãos dos quais os 
peptídeos foram recuperados. Um dos exemplos de peptídeo 
que apresentou afinidade seleti va pelo endotélio vascular da 
próstata mostrou-se muito semelhante à interleuc.ina-11 (IL-
11 ) e atualmente está sendo estudado como possível ferra­
menta no tratamento do adenocarcinoma de próstata. 
O mapeamento do endotélio vascu lar oferece. portanto, 
muitas aplicaç!3es clínicas em potencial, tanto para a tera­
pêut ica anticâncer quanto para doenças benignas como a 
hiperplasia prostática e a endometriose. Acredi tamos que 
em última instância poderá ser possível a real ização de um 
perfi l molecular da vasculatura dos diversos órgãos em di­
ferentes condições e. se esse objeti vo for alcançado, visua­
lizamos uma nova modalidade de terapia-dirigida de doen­
ças, baseada no perfil vascular do endotélio do órgão ou 
tecido afetado. 
METÁSTASE 
Dentre toda as características dos tumores malignos, tal­
vez a que mais influencie a evolução e o prognóstico da 
doença seja a presença de metástases. Definida como sendo 
a presença de células tumorais em outros tecidos do organis­
mo que não-o sítio primário do tumor, _usualmente a presen­
ça de metástases envolve a circulação de células tu morais por 
vasos linfáticos ou sanguíneos!4
. Para que células tumorais 
sejam capazes de desenvolver-se numa me'lástase, elas de­
vem sobreviver a uma série de interações com os mecanis-
mos homeostáticos do hospedeiro que são potencialmente 
fatais. Portanto, não é surpreendente ser relativamente rara a 
freqüência de metástases dentro do imenso uni verso de tu­
mores malignos descritos no ser humano. A aquisição das 
características fenotípicas que permitem a invasão tecidual e 
a formação de metástases resulta da ativação ele genes pro­
motores e da inativação ele genes supressores de invasão te­
ciclual. Entretanto, a cápaciclacle de in vasão não é exclusiva 
ele células neoplásicas. Ela é também observada em células 
embrionárias e leucócitos, e o mecanismo utilizado é seme­
lhante em todos os casos. 
Desde o início dos estudos sobre a evolução do câncer, 
o processo de formação das metástases foi dividido em fases 
que são essenciais e interligadas em todos os tipos de tumo­
rcs18. Inicialmente, a célula neoplásica deve se multiplicar c, 
para isso, utiliza nutrientes provenientes do microambiente do 
tecido onde está local izada. Esse processo ocorre por difu­
são c é suportado pelo conceito que tumores em desenvol­
vimento podem utilizar mecanismos homeostáticos do hospe­
deiro36. Entretanto, conforme discutido anteriormente, o oxi ­
gênio obtido por difusão alcança aproximadamente 15Üf1m e, 
portanto, é capaz de suprir um tumor de até I ou 2mm de diâ­
metro13. A partir daí, a angiogênese é necessária para a so­
brevivência das células e para o crescimento do tumor. O pas­
so seguinte na formação de metástases é o desprendimento 
das células do tumor primário. Para isso, as células tumorais 
dependem da regulação negativa de molécu las de coesão e 
adcsinas, como por exemplo as E-caderinas22·-'~ , e da capaci­
dade de motil idade celular. A motil idade celul ar é determina­
da por alterações no citoesqueleto e por resposta a fatores 
como tromboplastinas~9 e de automotilidade 10·~s . 
Após a migração tec idual , as células devem entrar na cir­
culação do hospedeiro. Uma vez que caem na circulação, a 
grande maioria padece em decorrência de vári os fatores, 
como sua deformabilidade, seu poder de agregação e molé­
culas de adesão expressas em sua superfície. Além destes, 
fatores do hospedeiro como macrófagos, plaquetas, cé lulas 
Hatural killers e a própria turbulência do sangue di ficultam 
a sobrevivência das células neoplásicas na circulação. As 
que sobrevivem devem aderir a receptores presentes nos pe­
ricitos ou nas células do endotél io e/ou a moléculas da mem­
brana basal do órgão-alvo, como as proteogl icanas e o colá­
geno tipo IVfi.s_ Em seguida, as células devem sair do vaso e 
penetrar o parênquima do órgão-alvo. Entre as enzimas envol­
vidas na in vasão tecidual estão as metaloproteinases de ma­
triz, produzidas por células neoplásicas e também por células 
do tecido conectivo6
A
3
• Após a adesão e o extravasamento 
celular, deve ocorrer a proliferação celular para o desenvol­
vimento do tumor. Para isso, as células sofrem influência 
autócrina, endócrina e parácrina de fatores de crescimento, 
além de serem capazes de burlar os mecanismos de defesa do 
órgão-alvo. Uma vez que a metástase alcança o diâmetro l-i ­
mite de difusão do oxigênio, inicia-se novamente o processo 
de angiogênese da mesma forma que no tumor primário, dessa 
forma permitindo a sobrevivência e o crescimento da n'letás­
tasc. As células da metástase podem então sofrer processo 
semelhante ao do tumor primário, dessa forma caracterizan­
do o que conhecemos por metástases de metástases. 
O padrão de envol vimento linfático de um tumor depen­
de claramente da via de drenagem do órgão primário. Células 
malignas podem invadir canais linfáticos diretamente, podem 
passar de vasos sanguíneos para linfáticos e vice-ve rsa, 
mostrando que existe uma comunicação veno-linfáLica com­
plexa nos linfonodos e ~m outros tecidos '~ . 
Um dos exemplos mais clássicos de doença metàstática é 
o câncer de próstata. Há muito foi reconhecido que o sítio 
preferencial de formação de metástases no adenocarcinoma 
de próstata são os ossos, principalmente ossos pélvicos c da 
coluna vertebral. No entanto, o fator que determina essa pre­
ferência, ou seja, o fa tor que determina o local (órgão ou te­
cido) aonde células neoplásicas circulantes vão se ader ir c 
proliferar, tanto no adenocarcinoma de prós tata quanto em 
outras neoplasias, não é conhecido. Em 1889, Pagct descre­
veu a teoria de seed ond soi/ (semente e solo), e concluiu que 
as células neoplásicas (sementes) tinham uma afinidade es­
pecial por ambientes encontrados em órgãos e tecidos espe­
cíficos (solo)'0. É fácil imaginar que as células neoplásicas 
circul antes não reconhecem moléculas e receptores no 
interstício ou nas células do órgão-alvo, mas sim em seu en­
dotélio, nos pericitos ou ainda na membrana basal de seus 
vasos sanguíneos ou linfáticos. Baseados nessa premissa, 
acreditamos que o endotélio de cada órgão ou tecido tem re­
ceptores, células e propriedades diferentes, seja ele tumoral 
ou nãot.2•3~·J7 • Ainda mais, uma vez que a angiogêncsc tu mo­
ral difere da fis iológica, o endotélio tumoral apresenta um re­
pertório de moléculas e receptores diferentes dos encontra­
dos nos vasos do órgão de origem do tumor. Uma das dife­
renças entre o endoté lio do órgão primário, do tumor c de 
suas metástases é a expressão emdiferentes níveis de molé­
culas e receptores presentes no endotélio normal. Quando h;í 
um aumento significativo da expressão de moléculas especí­
fi cas no tumor ou na metástase, existe o reconhecimento do 
sistema imune que; em últ ima análise, pode ser quanti fic;tclo 
pela concentração sérica de an ticorpos fo rmados contra essa 
determinada molécula. Em publicação recente, mostramos que 
o repertório de anticorpos circulantes de pacientes com cân­
cer de próstata pode ser caracterizad·o através da tecnologia 
de fagos~s. Esses anticorpos, puri fi cados de pacientes com 
adenocarcinoma de próstata, foram reconhecidos de forma 
específica por peptídeos expressos nos fagos. A proteína que 
desencadeou essa resposta foi reconhecida e está sendo es­
tudada como marcador de doença avançada, já que se mos­
trou inversamente relacionada à sobrevi da dos pacientes2x. 
Além di sso, poderá tornar-se alvo na utilização de terapias 
anticâncer dirigidas. 
Após o tratamento de pacientes portadores de doença 
maligna, a recorrência tumoral é a questão mais importante. 
Entretanto, em alguns casos é observada recorrência muitos 
anos após o tratamento do tumor primúrio. Acredita-se que 
células tumorais podem permanecer quiescentes e viáveis, 
no entanto os mecanismos que determinam essa fase do ci­
clo celular não são conhecidos. Uma das possíveis explica­
çõe-s para a ocorrência de metástases longo tempo apos o 
tratamento do tumor primário é o envolvimento das células em 
tecido conectivo, mantendo-as relati vamente pouco vascula­
rizadas, permitindo a proteção contra os mecanismos ele de-
101 
fesa e contra os agentes qu imioterápicos~7 • Outra possível 
razão para o aparecimento de metástases longo tempo após 
o tratamento do tumor primário é o equilíbrio entre a divisão 
celular e a apoptose27, o que manteria o tumor num volume 
constante e suficientemente pequeno para não ser detecta­
do pelos métodos diagnóst icos existentes atualmente. Num 
determinado momento, o número de célul as em divisão celu­
lar passaria a ser maior que o de células em apoptose, permi­
tindo novamente o crescimento do tumor. 
FUTURO 
O estudo da angiogênese e a caracterização do mecanis­
mo de formação das metástases ainda têm mu ito a ser explo­
rados; no entanto, o emprego de novas técni cas e a otimiza­
ção de métodos antes uti lizados para outras fi nalidades per­
mitirão os avanços necessários para a compreensão desses 
fenômenos e para a melhora da terapia anticâncer. 
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